從類癌相關激素探討疏肝健脾法論治類癌綜合征

余芙歡　蘇雯婷　袁冰　祁志榮　譚煌英

摘要 類癌綜合征（CS）是功能性神經(jīng)內分泌腫瘤的并發(fā)癥，腫瘤分泌類癌相關激素如5-羥色胺、緩激肽、組胺等是并發(fā)CS的主要原因，在調節(jié)類癌相關激素基礎上緩解腹瀉、腹痛、皮膚潮紅、支氣管痙攣、心臟瓣膜病變等癥狀是治療CS的關鍵。以類癌相關激素為切入點，回顧近年的研究，結合臨床觀察發(fā)現(xiàn)，疏肝健脾法有調節(jié)類癌相關激素、改善CS類似癥狀的作用。運用疏肝健脾法治療CS有整體性、多靶點的治療特色與優(yōu)勢，今后深入開展有關疏肝健脾法有效緩解CS作用的臨床及基礎研究，對于CS臨床療效的提高具有重要的意義。

關鍵詞 類癌綜合征;功能性神經(jīng)內分泌腫瘤;類癌相關激素;5-羥色胺;疏肝健脾

Discussion on Soothing Liver and Strengthening Spleen Method in the Treatment of Carcinoid Syndrome Based on Carcinoid Related Hormones

YU Fuhuan1，2，SU Wenting1，2，YUAN Bing1，2，QI Zhirong2，TAN Huangying2

（1 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China; 2 Department of Integrative Oncology，China-Japan Friendship Hospital，Beijing 100029，China）

Abstract Carcinoid syndrome（CS） is a complication of functional neuroendocrine tumors.Tumors secreting carcinoid-related hormones such as serotonin，bradykinin，histamine，etc.are the main causes of complications of CS.On the basis of regulating carcinoid-related hormones，it can relieve symptoms such as diarrhea，abdominal pain，skin flushing，bronchospasm，heart valve disease，etc.And it is the key to treating CS.This paper takes carcinoid-related hormones as the starting point，reviews recent studies，combined with clinical observations，and found that the method of soothing the liver and strengthening the spleen has the effect of regulating carcinoid-related hormones and improving CS-like symptoms.The use of the method of soothing the liver and strengthening the spleen to treat CS has holistic，multi-targeted therapeutic characteristics and advantages.In the future，clinical and basic research on the method of soothing the liver and strengthening the spleen to play its overall and effective alleviation of CS should be carried out in order to improve the clinical efficacy of CS.It is of great significance to improve the clinical efficacy of CS

Keywords Carcinoid syndrome; Functional neuroendocrine tumor; Carcinoid-related hormones; 5-hydroxytryptamine; Soothing liver and strengthening spleen

中圖分類號：R242;R73文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.12.025

神經(jīng)內分泌腫瘤（Neuroendocrine Tumor，NET）是一組較其他惡性腫瘤發(fā)病率低[1]、惡性度低、生存期長的罕見腫瘤，發(fā)生在全身任何存在神經(jīng)內分泌細胞的部位，可依據(jù)有無激素相關癥狀分為功能性腫瘤和無功能性腫瘤二類，類癌綜合征（Carcinoid Syndrome，CS）是功能性NET的主要并發(fā)癥，腫瘤分泌類癌相關激素如5-羥色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT）、緩激肽、組胺等是引起CS的主要原因。CS患者除腫瘤負擔外，還伴有腹瀉、腹痛、皮膚潮紅、支氣管痙攣、心臟瓣膜病變等復雜綜合征，嚴重影響患者的生命質量，加重患者家庭和社會的負擔[2-3]。目前已有各類抑制類癌相關激素分泌的藥物如生長抑素類似物（Somatostatin Analogs，SSAs）、特羅司他乙酯，但存在作用靶點局限，對晚期患者療效差，長期使用療效降低及臨床總體療效待提高等問題[4]。疏肝健脾法為中醫(yī)臨床常用治法，實驗及臨床研究觀察到肝郁脾虛證模型血清和小腸組織中的5-HT表達改變顯著，疏肝健脾方藥有調節(jié)類癌相關激素、改善CS類似癥狀的作用，有整體性、多靶點的治療特色與優(yōu)勢[5-9]。我們擬從類癌相關激素為切入點，探討從疏肝健脾法論治CS的應用基礎及臨床意義，以期為今后疏肝健脾法在CS患者治療中的創(chuàng)新性運用及提高CS臨床療效提供參考。

1 類癌相關激素與CS

類癌相關激素包括5-HT、組胺、激肽、前列腺素等，其中5-HT被認為是導致CS的最主要激素，也是目前同CS關系研究最為深入的類癌相關激素。5-HT又名血清素、腸胺，約95%的5-HT產(chǎn)生于腸嗜鉻細胞，依靠色氨酸羥化酶1、芳香氨基酸脫羧酶催化生成。肺支氣管由于缺乏將5-羥色氨酸（5-Hydroxytryptophan，5-HTP）催化成5-HT的芳香氨基酸脫羧酶，故該部位以5-HTP為主，5-HT與5-HTP都有調控腸道平滑肌、支氣管及血管舒縮等作用。5-HT的滅活主要依靠肝、肺部的單胺氧化酶，降解成5-羥吲哚乙酸從尿中排出體外。當分泌過量以5-HT為代表的類癌相關激素超過肝臟代謝能力尤其是當腫瘤肝轉移導致肝代謝功能下降時，可不經(jīng)肝臟滅活直接或通過門脈旁路、淋巴系統(tǒng)進入體循環(huán)，導致并發(fā)CS[10]。因此CS常見于中腸（空腸、回腸、闌尾）來源尤其是肝轉移或腹膜后轉移的NET患者，也可見于肺支氣管來源的NET患者[11]。除5-HT外，激肽、組胺等類癌相關激素在CS肝轉移患者肝靜脈血中大量存在，能與5-HT協(xié)同作用導致CS的發(fā)生[12]。

1.1 腹瀉、腹痛 5-HT是引起CS腹瀉腹痛的主要激素，能激活位于腸黏膜下層和肌層神經(jīng)叢中迷走神經(jīng)傳入纖維末梢的5-HT3R，使傳入中樞的化學信號異常，從而調節(jié)胃腸道動力和感覺，同時增強腸道平滑肌收縮，加快胃腸道蠕動，減少水和電解質的吸收，進一步激活多種神經(jīng)活性物質，引起腹瀉、腹痛的不適癥狀。Gustafsson等[13]連續(xù)3個月向大鼠皮下注射5-HT成功引發(fā)腹瀉癥狀。Kiesewetter等[14]應用5-HT3R拮抗劑治療13例出現(xiàn)難治性腹瀉的CS患者，其中9例癥狀明顯緩解，均證實了5-HT在CS腹瀉發(fā)病機制中的重要作用。

1.2 皮膚潮紅 CS患者的皮膚潮紅好發(fā)于面、頸部和上軀干，為自發(fā)、間歇性皮膚紅斑，可見皮膚溫度升高伴汗出的濕性潮紅和皮膚溫度不升高不伴汗出的干性潮紅。過量5-HT使控制汗腺分泌的自主神經(jīng)紊亂被認為是濕性潮紅產(chǎn)生的主要原因。Hosoda等[12]分析多個給NET小鼠24 h持續(xù)泵入5-HT 20 mg/kg引起小鼠黏膜潮紅的實驗后，認為SSA能緩解皮膚潮紅癥狀的原因與阻斷5-HT2R、增加5-HIAA排泄量有關。緩激肽則被認為與干性潮紅的產(chǎn)生有關[15]。前列腺素、P物質和部分速激肽或神經(jīng)肽也被認為在CS相關皮膚潮紅癥狀的產(chǎn)生中起到重要作用。

1.3 心臟瓣膜病變 CS患者血液中高濃度的5-HT能激活心臟瓣膜上的5-HT2B等受體，誘導成纖維、平滑肌細胞的有絲分裂，觸發(fā)炎癥介質釋放，上調轉化生長因子-β1（TGF-β1），導致心臟瓣膜（主要位于右心）出現(xiàn)斑塊樣纖維沉積[16]。有實驗證明了大鼠心臟瓣膜表達5-HT1A、5-HT2A、5-HT2B受體和5-HT轉運體的mRNA，且通過向大鼠皮下注射5-HT能引起心臟瓣膜病變[13]，證實5-HT能對大鼠的心臟瓣膜和心內膜下細胞產(chǎn)生直接影響。速激肽、緩激肽等可能也發(fā)揮著一定作用。

1.4 支氣管病變 支氣管病變常見于肺支氣管NET患者中，目前機制不明?；蚺c過量5-HT同氣道5-HT2R、5-HT3R結合對肺迷走神經(jīng)C纖維末梢產(chǎn)生強烈刺激，加速緩激肽、速激肽、組胺、P物質、NO、轉化生長因子-β1等多種免疫炎癥相關因子釋放，從而放大炎癥效應，使支氣管處于收縮和高分泌狀態(tài)有關。同時轉化生長因子-β1會介導氣道纖維化改變，引起咳嗽、哮喘、呼吸困難等癥狀[17]。

2 從疏肝健脾法論治CS

2.1 從疏肝健脾法論治CS的中醫(yī)理論依據(jù) 中醫(yī)典籍中沒有CS相關論述，但可依據(jù)CS是NET并發(fā)癥的本質及其癥狀從“積聚”“傳舍”“泄瀉”等辨治，達到同病異治、異病同治的目的。對于腫瘤的產(chǎn)生，張元素《活法機要》言：“壯人無積，虛人則有之，脾胃虛弱，氣血兩衰，四時有感，皆能成積?！北砻髂[瘤是一種的本虛標實的病證。肝脾二臟共同運攝氣血，若脾虛失運，痰濕內停，阻礙氣機，脾不營木，就會導致肝失疏泄，氣滯血凝，濕氣凝結不散，久之形成積聚，再依據(jù)患者體質的不同還可表現(xiàn)出濕、痰、瘀、毒等虛實夾雜的病理狀態(tài)，促進積聚繼續(xù)發(fā)展出現(xiàn)傳舍，如中腸NET發(fā)生肝轉移。且肝氣不疏，郁伏于脾土之中，中土虛寒，則氣機逆亂、陰陽反作，清濁升降不分。清氣在下，生飧泄，濁氣在上，生瞋脹，氣壅而滯，則發(fā)為腹痛、腹脹。明·吳琨《醫(yī)方考·卷二》[18]有言：“瀉責之脾，痛責之肝，肝責之實，脾責之虛，脾虛肝實，故今痛瀉?！备斡羝⑻撚趦?，氣機不暢，痰濕內生，上貯于肺，肺主皮毛司呼吸，肺失宣肅而為病，表現(xiàn)出潮紅、喘息等癥狀。因此以疏肝健脾為基本大法，依據(jù)病情的不同給予不同加減，或在臨床CS的治療上大有可為之處。

2.2 從肝郁脾虛論治CS的中醫(yī)現(xiàn)代研究支持 機制方面，岳廣欣等[19]從現(xiàn)代信息控制系統(tǒng)理論的角度，提出肝主疏泄的生理學基礎，即動機和情緒中樞大腦邊緣系統(tǒng)為肝主疏泄的調控中樞，下丘腦-腦干-自主神經(jīng)通路和交感-腎上腺髓質通路是其信息通路，平滑肌系統(tǒng)是肝主疏泄功能得以實現(xiàn)的效應器。現(xiàn)代醫(yī)學研究認為5-HT分泌過多能造成血管平滑肌收縮失常、自主神經(jīng)紊亂，因此CS患者可見面部潮紅、喘息、低血壓等癥狀，部分患者還會出現(xiàn)認知改變，如情緒抑郁、認知功能減退等[20]。李家邦和王勇華[21]、孫凱濱等[22]也在不同研究中都對肝郁證患者自主神經(jīng)功能障礙現(xiàn)象進行了描述，進一步為從肝郁論治CS提供依據(jù)。而對于以腹痛、腹瀉等脾虛癥狀為主要表現(xiàn)的CS患者，沈克平等[23]認為，脾虛在消化道惡性腫瘤患者中普遍存在，提出“有瘤體必虛，有虛首健脾”的觀點。脾虛是腫瘤微環(huán)境形成的關鍵機制?；羟迤糩24]從腦腸軸論述了肝郁脾虛證的病理機制，并應用至同樣與5-HT相關的腹瀉型腸易激綜合征的治療中。

臨床方面，譚煌英教授對NET相關疾病的中西醫(yī)結合治療有豐富的經(jīng)驗，經(jīng)辨證后組方疏木六君子湯在臨床的應用取得一定療效[25]。但由于CS患者較少，直接應用于CS患者的病例數(shù)尚不足，但可為從疏肝健脾法論治CS由理論向臨床轉變提供直接臨床支持。黃增銀和鄭淦方[26]證實疏肝健脾方藥可改善肝功能，延長肝癌患者生存時間，而CS癥狀的產(chǎn)生與肝轉移瘤、肝功能的下降密切相關。陳國楨[27]發(fā)現(xiàn)應用疏肝健脾法治療的患者自主神經(jīng)功能、小腸吸收功能與免疫功能得到明顯改善。以上研究均為從疏肝健脾法論治CS提供支持。

2.3 疏肝健脾方藥對類癌相關激素的調節(jié)作用 疏肝健脾方藥在調控類癌相關激素和改善類似CS的相關癥狀中發(fā)揮重要作用。譚慧珍等[6]發(fā)現(xiàn)肝郁脾虛證患者血漿5-HT轉運體基因的啟動子區(qū)L/S基因頻率明顯升高，這可能會降低5-HT轉運體功能，使5-HT在突觸間隙積聚，促進腸動力和分泌，導致腹瀉，從證型與類癌相關激素、相似癥狀關系上為中醫(yī)從疏肝健脾法提供支持。陳建林等[7]臨床試驗發(fā)現(xiàn)痛瀉要方能降低腸黏膜5-HT含量及5-HT3、5-HT4受體mRNA的表達，顯著改善肝郁脾虛腹瀉型腸易激綜合征患者的臨床癥狀，證實了疏肝健脾方藥具有調節(jié)5-HT，改善腹瀉的作用。趙克明[8]通過大鼠實驗發(fā)現(xiàn)加味柴胡湯可以抑制內皮素1減少NO、組胺等氣道炎癥介質的表達，改善喘息、咳嗽等癥狀。陳燕華[9]在大鼠模型上證實柴胡滲濕湯能通過抑制白細胞介素、干擾素的分泌降低肺支氣管纖維化。吳皓萌[28]發(fā)現(xiàn)疏肝健脾法或可介導MAPK-ERK信號傳導通路變化，下調c-fos表達從而調節(jié)異常水平5-HT、P物質和神經(jīng)肽Y以改善腹瀉、抑郁等癥狀，為中醫(yī)對CS深入分子層面的研究提供參考。

3 小結與討論

CS是功能性NET并發(fā)癥，發(fā)病率逐年增加，據(jù)美國SEER數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，至2015年底，約24.53% NET患者并發(fā)CS，國內尚未有相關數(shù)據(jù)報道，可依據(jù)國內小腸NET少見的現(xiàn)狀預估發(fā)病率較國外偏低[29]。由于CS的罕見性和發(fā)病機制的復雜性，目前臨床治療手段局限，療效有待提高，中醫(yī)藥整體性、多靶點的治療特色與優(yōu)勢在協(xié)同基礎治療藥物緩解CS癥狀上有廣闊的發(fā)揮空間。肝郁脾虛證候從中醫(yī)理論、臨床或中醫(yī)現(xiàn)代實驗研究的角度解讀，均與CS患者好發(fā)于肝轉移性中腸NET、常伴見焦慮、抑郁的精神改變等流行病學特征相符，與CS患者面部潮紅、腹瀉、腹痛等主要癥狀相合，回顧近年研究結合臨床發(fā)現(xiàn)疏肝健脾方藥有調節(jié)類癌相關激素、改善CS類似癥狀的作用[30]。因此從疏肝健脾法論治CS具備理論、實驗、臨床的支持，可進行動物實驗驗證，期冀能為中醫(yī)臨床診治CS帶來新的思路和方法。

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（2020-08-21收稿 責任編輯：楊覺雄）

基金項目：國家自然科學基金項目（81673763）

作者簡介：余芙歡（1997.08—），女，碩士研究生在讀，研究方向：神經(jīng)內分泌腫瘤，E-mail：1033626748@qq.com

通信作者：譚煌英（1965.07—），女，博士，主任醫(yī)師，博士研究生導師，研究方向：神經(jīng)內分泌腫瘤，E-mail：tanhuangying@263.net