運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘探討老年性癡呆的中藥用藥規(guī)律

周劍杰　譚子虎

摘要 目的：研究近25年中醫(yī)藥治療老年性癡呆的用藥規(guī)律。方法：通過(guò)國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（CCD）等檢索有關(guān)中醫(yī)藥方劑治療老年性癡呆的文獻(xiàn)，建立方劑數(shù)據(jù)庫(kù)，依次對(duì)有效數(shù)據(jù)進(jìn)行頻數(shù)分析、聚類(lèi)分析、關(guān)聯(lián)分析，并總結(jié)其用藥規(guī)律。結(jié)果：高頻藥物排前三位的為石菖蒲、遠(yuǎn)志、茯苓、熟地黃，并對(duì)其符合要求的中藥進(jìn)行聚類(lèi)，得出4類(lèi)組方。根據(jù)關(guān)聯(lián)結(jié)果，藥物配伍大致以石菖蒲、遠(yuǎn)志為核心進(jìn)行加減。結(jié)論：老年性癡呆防治的核心藥物為石菖蒲、茯苓、遠(yuǎn)志、肉蓯蓉、枸杞子、何首烏。補(bǔ)腎益髓是中醫(yī)藥治療老年性癡呆的主要原則，豁痰開(kāi)竅、益智安神是臨床防治老年性癡呆的常用方法，其經(jīng)典藥對(duì)為石菖蒲-遠(yuǎn)志。

關(guān)鍵詞 老年性癡呆;用藥規(guī)律;中醫(yī)治療;中醫(yī)治則;中藥配伍;頻數(shù)分析;聚類(lèi)分析;關(guān)聯(lián)分析

Discussion on the Rules of Traditional Chinese Medicine for Senile Dementia by Using Data Mining

ZHOU Jianjie1，TAN Zihu1，2

（1 Hubei University of Chinese Medicine，Wuhan 430065，China; 2 Hubei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine，Wuhan 430061，China）

Abstract Objective：To study the medication rules of traditional Chinese medicine（TCM）for the treatment of Alzheimer′s disease in the past 25 years.Methods：The Chinese Knowledge Base（CNKI），Weipu database，Wanfang database and other platforms were used to search the literature on TCM prescriptions for treating Alzheimer′s disease，and a prescription database was established.Frequency analysis，cluster analysis，and association analysis were performed on the effective data，from which medication laws was summarized.Results：According to the results of frequency analysis，the top 3 high-frequency drugs were Rhizoma Acori Tatarinowii，Radix Polygalae，Poria and Radix Rehmanniae Preparata.Through cluster analysis on the Chinese medicines that met the requirements，a total of 4 types of prescriptions were obtained.According to the results of association analysis，the core of drug compatibility was roughly Rhizoma Acori Tatarinowii and Radix Polygalae.Conclusion：The core drugs for the prevention and treatment of Alzheimer′s disease are Rhizoma Acori Tatarinowii，Poria，Radix Polygalae，Herba Cistanches，F(xiàn)ructus Lycii and Radix Polygoni Multiflori.Tonifying kidney and nourishing marrow is the main principle of TCM for treating Alzheimer′s disease.Dissipating phlegm for resuscitation and nootropics and tranquillization are common methods for clinical prevention and treatment of s Alzheimer′s disease，whose classical drug pair for the disease is Rhizoma Acori Tatarinowii-Radix Polygalae.

Keywords Alzheimer′s disease; Medication regularity; Traditional Chinese medicine treatment; Therapeutic principles of traditional Chinese medicine; Compatibility of traditional Chinese medicine; Frequency analysis; Cluster analysis; Association analysis

中圖分類(lèi)號(hào)：R242;R749文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.12.016

老年性癡呆又稱(chēng)阿爾茨海默?。ˋlzheime Disease，AD），是發(fā)生于老年和老年前期，以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變[1]。中醫(yī)學(xué)常因髓海失養(yǎng)、痰瘀互結(jié)將其歸屬于“癡呆”“健忘”“郁證”等范疇。臨床上，辨證論治是貫穿疾病診療的核心，中醫(yī)通過(guò)辨證分型，以“實(shí)則瀉之，虛則補(bǔ)之”的治療原則，進(jìn)行攻補(bǔ)兼施，相比于多奈哌齊、美金剛等藥物，臨床療效更突出，優(yōu)勢(shì)更顯著。而AD多以美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病語(yǔ)言障礙卒中研究所和阿爾茨海默病及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)（NINCDS-ADRDA）制定與美國(guó)精神病學(xué)會(huì)《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版（DSM-Ⅳ）[2]作為老年性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合此標(biāo)準(zhǔn)，運(yùn)用SPSS Statistics 21、SPSS Modeler 14.1軟件對(duì)近25年中醫(yī)藥治療AD的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，探索出用藥規(guī)律，闡明其用藥機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

將運(yùn)用中藥方劑口服治療AD的臨床相關(guān)文獻(xiàn)作為檢索目標(biāo)，時(shí)間從1994年1月至2019年11月，依次對(duì)國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（CCD）等平臺(tái)的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。并將其獲取的文獻(xiàn)錄入E-study進(jìn)行采集題錄與查重分析，在刪除重復(fù)文獻(xiàn)后，針對(duì)文章標(biāo)題及摘要排除不符合類(lèi)型要求的文獻(xiàn)。最后閱讀全文，按照納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，建立有效的數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1）文獻(xiàn)中研究對(duì)象應(yīng)符合美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病語(yǔ)言障礙卒中研究所和阿爾茨海默病及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)（NINCDS-ADRDA）制定與美國(guó)精神病學(xué)會(huì)《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版（DSM-Ⅳ）中老年性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn);2）治療方法以口服中藥湯劑為主;3）方劑中有明確的劑量以及藥物成分;4）為中醫(yī)藥治療老年性癡呆臨床研究;5）文獻(xiàn)中臨床患者≥40例;6）文獻(xiàn)臨床試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)表明此方藥治療AD療效顯著。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）文獻(xiàn)類(lèi)型為綜述類(lèi)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類(lèi)以及細(xì)胞研究類(lèi);2）治療方法中包含有聯(lián)合針灸、推拿、西藥等各種輔助療法;3）文獻(xiàn)方藥劑量組成不明確;4）雷同的中藥方進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)研究或內(nèi)容類(lèi)似的文獻(xiàn)。

1.4 建立數(shù)據(jù)庫(kù)

將符合要求的文獻(xiàn)進(jìn)行整理，采用Excel 2010軟件，縱軸記錄每篇文獻(xiàn)標(biāo)題、方劑名稱(chēng)，橫軸列舉各方劑中單味中藥的名稱(chēng)。中藥名稱(chēng)以“十一五”國(guó)家級(jí)規(guī)范教材《中藥學(xué)》[3]與《中華人民共和國(guó)藥典》（2015版）[4]為標(biāo)準(zhǔn)，錄入數(shù)據(jù)并進(jìn)行核對(duì)。

1.5 數(shù)據(jù)分析

將Excel中的數(shù)據(jù)上傳至SPSS Statistics 21中，通過(guò)統(tǒng)計(jì)軟件依次對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行頻數(shù)分析、聚類(lèi)分析、關(guān)聯(lián)分析。頻數(shù)分析與聚類(lèi)分析在SPSS Statistics 21軟件中完成，關(guān)聯(lián)分析在SPSS Modeler 14.1軟件中完成。

2 結(jié)果

2.1 中藥頻數(shù)分析

本研究通過(guò)篩選以及納入標(biāo)準(zhǔn)排除后共納入22篇符合要求的文獻(xiàn)，包含藥物64種，共計(jì)使用217頻次。其中使用≥5頻次的藥物共有18種，排名前3位分別是石菖蒲、遠(yuǎn)志、茯苓、熟地黃。見(jiàn)表1。

2.2 中藥聚類(lèi)分析

通過(guò)頻數(shù)分析后，將使用頻次≥5次的中藥進(jìn)行聚類(lèi)分析。按臨床經(jīng)驗(yàn)可對(duì)其分為4類(lèi)，聚一類(lèi)：石菖蒲、遠(yuǎn)志;聚二類(lèi)：肉蓯蓉、巴戟天、炙甘草、茯苓;聚三類(lèi)：黃芪、丹參、益智仁;聚四類(lèi)：何首烏、淫羊藿、川芎、熟地黃、山茱萸、黨參、枸杞子、當(dāng)歸、白術(shù)。見(jiàn)圖1。

2.3 中藥關(guān)聯(lián)分析

采用SPSS Modeler 14.1軟件對(duì)64種中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析的構(gòu)建，運(yùn)用Apriori算法，最小置信度設(shè)置為80%，最小支持度設(shè)置為20%。結(jié)果顯示，二藥關(guān)聯(lián)表分析中，最大支持度為59.091%，最大置信度為100%，其中石菖蒲-遠(yuǎn)志、石菖蒲-熟地黃、石菖蒲-何首烏為關(guān)聯(lián)較好的藥對(duì)，并且從各藥物關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖可看出石菖蒲為核心藥物。見(jiàn)表2、圖2。同時(shí)由圖3可見(jiàn)，各種藥還組成了諸多關(guān)聯(lián)環(huán)，如石菖蒲-茯苓-遠(yuǎn)志-熟地黃、石菖蒲-遠(yuǎn)志-黨參-川芎等。在三藥關(guān)聯(lián)分析表中，可看出各中藥大多以遠(yuǎn)志、石菖蒲為核心進(jìn)行藥物配對(duì)。見(jiàn)表3。在四藥關(guān)聯(lián)分析表中，各項(xiàng)的置信度及支持度無(wú)明顯差別，藥物出現(xiàn)的概率大致相同，形成了常用組方藥物，分別為石菖蒲、茯苓、遠(yuǎn)志、肉蓯蓉、枸杞子、何首烏。見(jiàn)表4。

3 討論

3.1 中藥頻數(shù)分析

中醫(yī)認(rèn)為癡呆乃本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛為陰精、氣血不足，髓海失充，腦失所養(yǎng)，標(biāo)實(shí)為氣、火、痰、瘀內(nèi)阻于腦，上擾清竅。從研究結(jié)果中可看出，使用≥5頻次的中藥中，絕大部分為補(bǔ)益藥（12/18），其次為祛痰開(kāi)竅藥和行氣活血藥。而排名前4位依次是石菖蒲、遠(yuǎn)志、茯苓、熟地黃，其中石菖蒲、遠(yuǎn)志、茯苓均為豁痰開(kāi)竅之品，且石菖蒲入心、胃二經(jīng)，開(kāi)心竅，益心智，擅于治療痰濕穢濁蒙蔽清竅之證;遠(yuǎn)志入心、腎二經(jīng)，性善宣泄通達(dá)，利心竅，逐痰涎，且通腎氣，為益智強(qiáng)識(shí)之品;茯苓擅利水滲濕，與石菖蒲、遠(yuǎn)志二藥同用，加大祛濕化痰之力;熟地黃為填精益髓之物，歸于肝、腎二經(jīng)，補(bǔ)血養(yǎng)陰，治療肝腎陰虛諸癥。由此可見(jiàn)，治療AD當(dāng)以扶正祛邪同時(shí)運(yùn)用，解瘀化痰治其標(biāo)，補(bǔ)益肝腎治其本。

在用藥分析中，石菖蒲為使用頻次最多的中藥，《神農(nóng)本草經(jīng)》中曾記載“石菖蒲，補(bǔ)五臟，通九竅，明耳目，出音聲。久服輕身，不忘，不迷惑，延年?！笨煽闯銎涔πЪ瓤赏ǜ[祛痰，又可益智提神。有藥理研究表明[5-8]，石菖蒲含有大量的揮發(fā)油，其揮發(fā)油中的β-細(xì)辛醚、α-細(xì)辛醚等物質(zhì)可通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)起到益智與護(hù)腦的功效。遠(yuǎn)志作為排第2位的藥物，常與石菖蒲君臣搭配，合君藥用以健脾祛痰，合臣藥用以補(bǔ)腎益智開(kāi)竅，為治療癡呆的常用中藥，符合AD虛實(shí)夾雜的病理性質(zhì)。有研究證明石菖蒲與遠(yuǎn)志同用可抑制氧自由基產(chǎn)生[9]，進(jìn)而加快清除過(guò)氧化脂質(zhì)，有效的防止腦組織損傷，最終達(dá)到抗氧化衰老及益智作用。茯苓與遠(yuǎn)志并列第2位，性味甘、淡、平，甘能補(bǔ)，淡能滲，為利水滲濕之要藥。在《世補(bǔ)齋醫(yī)書(shū)》中，其曰：“茯苓一味，為治痰主藥，痰之本，水也，茯苓可以行水。痰之動(dòng)，濕也，茯苓又可行濕。”痰瘀是導(dǎo)致癡呆形成的重要原因之一，與茯苓滲濕祛痰的功效不謀而合[10]。此外，茯苓中的β茯苓聚糖等提取物有抗氧化及延緩衰老等作用[11-13]，并且茯苓在維持神經(jīng)細(xì)胞線粒體的功能起到了重要作用，也應(yīng)用于治療某些神經(jīng)退行性病變[14-16]。熟地黃首次出現(xiàn)于《醫(yī)學(xué)啟源·卷之下》中云：“熟地黃，氣寒味苦……假酒力則微溫……補(bǔ)血虛不足。”具有補(bǔ)養(yǎng)肝腎，益髓生精之效，為癡呆的虛證及基本病機(jī)的主要治療藥物[17]。

3.2 中藥聚類(lèi)分析

聚類(lèi)分析是一種探索性分類(lèi)方法，通過(guò)其相似性或相似程度將藥物歸聚分類(lèi)。將符合要求的藥物進(jìn)行聚類(lèi)，共分4類(lèi)。第一類(lèi)石菖蒲、遠(yuǎn)志為治療老年性癡呆的主要藥物，都有豁痰開(kāi)竅與寧神益智的功效。由此可見(jiàn)，痰、瘀是中醫(yī)藥防治老年性癡呆的關(guān)鍵切入點(diǎn)。第二類(lèi)屬補(bǔ)益類(lèi)，肉蓯蓉、巴戟天、炙甘草、茯苓依次歸腎、脾二經(jīng)。炙甘草偏補(bǔ)脾陽(yáng)之氣，與生甘草的清瀉作用相比，炙甘草更善于補(bǔ)脾和中，使脾氣健運(yùn)，痰源得消[18]。茯苓性味甘淡能補(bǔ)能滲，可健脾補(bǔ)虛，亦能滲濕祛痰，肉蓯蓉、巴戟天偏補(bǔ)腎陽(yáng)，《藥性論》曾對(duì)肉蓯蓉記載到“益髓，悅顏色”，在此強(qiáng)調(diào)了補(bǔ)腎健脾是治療AD的基礎(chǔ)。第三類(lèi)黃芪、丹參、益智仁為健脾活血的藥物。黃芪為健脾補(bǔ)氣升陽(yáng)的要藥，且可消腫利尿，丹參主血分證，《本草便讀》曰“丹參，功同四物，能祛瘀以生新，善療風(fēng)而散結(jié)，性平和而走血，……味甘苦以調(diào)經(jīng)，不過(guò)專(zhuān)通營(yíng)分。”可看出丹參在活血調(diào)經(jīng)的同時(shí)也可化生新血[19]。益智仁歸脾、腎二經(jīng)，具有溫脾暖腎的功效，《本草拾遺》稱(chēng)其“益氣安神，補(bǔ)不足，利三焦調(diào)諸氣?！弊C明在補(bǔ)虛益氣的同時(shí)須添加活血調(diào)經(jīng)的藥物，防止滋膩太過(guò)，化生痰濕，損傷脾胃[20]。第四類(lèi)藥物為何首烏、淫羊藿、川芎、熟地黃、山茱萸、黨參、枸杞子、當(dāng)歸、白術(shù)，其中包含滋陰、補(bǔ)陽(yáng)、補(bǔ)氣、活血、健脾的藥物，可將其作為核心藥物的佐助藥，也可根據(jù)聚類(lèi)分析將其分為2種不同特性的藥物分類(lèi)，如何首烏、淫羊藿、川芎;熟地黃、山茱萸、黨參、枸杞子、當(dāng)歸、白術(shù)。在臨床中醫(yī)藥防治AD過(guò)程時(shí)，這類(lèi)藥物可能根據(jù)疾病的證型在核心藥物的基礎(chǔ)上進(jìn)行增減配伍。

從聚類(lèi)結(jié)果來(lái)看，這4類(lèi)藥物中第一類(lèi)為核心藥物，主要有祛痰解瘀益智的作用，可見(jiàn)痰濁瘀阻是AD的主要起因。第二類(lèi)以補(bǔ)腎健脾為主，闡明了補(bǔ)腎與健脾是緩解AD病情的根本路徑，而腎精虧耗，氣血不足，髓海失養(yǎng)是AD的基本病機(jī)。第三類(lèi)在健脾補(bǔ)腎益氣的基礎(chǔ)上增加了活血之品，使其補(bǔ)而不滯，滋而不膩，間接反映出氣滯、痰濁、血瘀等致病因素。第四類(lèi)則是常見(jiàn)對(duì)應(yīng)證型配伍藥物，可供臨床參考。

3.3 中藥關(guān)聯(lián)分析

根據(jù)關(guān)聯(lián)結(jié)果，可以看出二藥關(guān)聯(lián)中石菖蒲-遠(yuǎn)志是支持度與置信度最高的藥對(duì)，在聚類(lèi)分析圖譜中，也是聚一類(lèi)的核心藥物，二藥共奏祛痰開(kāi)竅，寧神益智之功，且石菖蒲還與熟地黃、何首烏相配對(duì)，形成了開(kāi)竅藥+補(bǔ)腎陰、開(kāi)竅藥+補(bǔ)腎陽(yáng)的組合藥對(duì)，側(cè)面證實(shí)了AD為虛實(shí)夾雜的證候特征，當(dāng)以扶正祛瘀同時(shí)進(jìn)行。另外，通過(guò)二藥關(guān)聯(lián)分析，可探討藥物之間潛在的相互關(guān)系，挖掘出更多的藥對(duì)，熟地黃-山茱萸為六味地黃丸中“三補(bǔ)”的成分，純補(bǔ)無(wú)瀉，滋陰填精，此藥對(duì)為腎陰虧虛，髓海失養(yǎng)證候的主要遣藥方法。石菖蒲-黃芪與石菖蒲-丹參，一個(gè)為開(kāi)竅健脾益氣藥對(duì)，一個(gè)為開(kāi)竅活血調(diào)經(jīng)藥對(duì)，在一定程度上二藥對(duì)具有一定的相似性，一者健脾益氣以防氣不足脾不運(yùn)而致瘀，一者活血調(diào)血以防血不行而致瘀，可見(jiàn)健脾益氣，活血化瘀是治療AD的重要手段。

三藥關(guān)聯(lián)大多以石菖蒲、遠(yuǎn)志為核心進(jìn)行擴(kuò)散，排前3位的藥對(duì)中，石菖蒲、遠(yuǎn)志、茯苓同時(shí)出現(xiàn)2次，充分體現(xiàn)了滲濕祛痰，寧神益智的主導(dǎo)策略。且比較二藥關(guān)聯(lián)，三藥關(guān)聯(lián)用藥范圍更小，在治法上，藥物的配伍更加具體，大多合用益氣活血、補(bǔ)腎益髓、開(kāi)竅醒神等方法，如石菖蒲-遠(yuǎn)志-丹參、石菖蒲-肉蓯蓉-遠(yuǎn)志、石菖蒲-遠(yuǎn)志-益智仁等。

四藥關(guān)聯(lián)被收錄的藥物有石菖蒲、遠(yuǎn)志、茯苓、肉蓯蓉、枸杞子、何首烏。根據(jù)關(guān)聯(lián)分析結(jié)果，各項(xiàng)支持度一致，出現(xiàn)的概率大致相同，因此以上藥物應(yīng)為防治AD的核心代表藥物。石菖蒲、遠(yuǎn)志、茯苓共為祛痰開(kāi)竅益智要藥，肉蓯蓉、何首烏、枸杞子是培補(bǔ)先天，養(yǎng)血益精的代表藥物，其中肉蓯蓉、何首烏偏于溫陽(yáng)，枸杞子偏于養(yǎng)陰，一陰一陽(yáng)，共濟(jì)互生，諸藥配伍，填精是其共通之處，又有陽(yáng)生陰長(zhǎng)，陰陽(yáng)互濟(jì)共生之妙，以達(dá)陰平陽(yáng)秘之期，充分體現(xiàn)了“陰陽(yáng)互濟(jì)”的思想。

綜上所述，老年性癡呆可因年邁體虛、情志因素，久病損耗等不同因素導(dǎo)致不同病證，臨床上，病證常常多變，或氣、火、痰、瘀諸邪內(nèi)阻，或精、氣、血虧損不足，又或者由實(shí)轉(zhuǎn)虛，由虛變實(shí)，虛實(shí)夾雜，因此須根據(jù)病證的標(biāo)本緩急的不同來(lái)采取相對(duì)應(yīng)的理法方藥。本研究以老年性癡呆病擬定納入標(biāo)準(zhǔn)，收錄各種不同證型方藥，利用統(tǒng)計(jì)分析對(duì)藥物進(jìn)行系統(tǒng)歸納，總結(jié)出補(bǔ)腎益髓是中醫(yī)藥治療老年性癡呆的基本治則，豁痰開(kāi)竅、益智安神是臨床防治老年性癡呆的常用方法，其對(duì)老年性癡呆中藥用藥規(guī)律分析的相關(guān)數(shù)據(jù)與結(jié)論，可供臨床診療參考[21]。

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（2020-05-09收稿 責(zé)任編輯：楊覺(jué)雄）

基金項(xiàng)目：湖北省自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（2015CFA089）

作者簡(jiǎn)介：周劍杰（1991.12—），男，博士研究生在讀，研究方向：中醫(yī)藥防治腦病的基礎(chǔ)研究，E-mail：545629160@qq.com

通信作者：譚子虎（1964.01—），男，博士，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：中醫(yī)藥防治心腦血管疾病的臨床與基礎(chǔ)研究，E-mail：tanzihu2008@163.com