桃紅四物湯對心肌梗死后心室重構(gòu)及血管緊張素受體1表達的影響

李杏　譚章斌　劉彬　張競之　周迎春

摘要 目的：觀察桃紅四物湯對心肌梗死后心室重構(gòu)的作用以及對血管緊張素受體1（AT1）表達的影響。方法：通過結(jié)扎大鼠冠狀動脈構(gòu)建心肌梗死后心室重構(gòu)模型。將大鼠隨機分為假手術(shù)組、模型組、卡托普利組、桃紅四物湯低、中、高濃度組，每組12只，每組大鼠連續(xù)給藥12周。治療結(jié)束后采用多普勒超聲心動圖評價大鼠心功能，計算心臟質(zhì)量/體質(zhì)量比率，采用蘇木精-伊紅和Masson染色觀察心肌組織的形態(tài)變化和膠原沉積水平，并通過免疫組織化學(xué)法觀察膠原蛋白I和膠原蛋白Ⅲ的表達，Western Blotting檢測心肌組織中AT1的表達水平。結(jié)果：冠脈結(jié)扎后大鼠出現(xiàn)明顯的心臟結(jié)構(gòu)改變和功能障礙。與假手術(shù)組比較，模型組大鼠出現(xiàn)心肌組織損傷，間質(zhì)纖維化，而左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）顯著升高（P<0.01），而射血分數(shù)（EF）、短軸收縮率（FS）顯著降低（P<0.01），心臟質(zhì)量指數(shù)顯著升高（P<0.01），同時膠原水平升高（P<0.01），膠原蛋白Ⅰ/Ⅲ表達比值顯著增加（P<0.01），心肌組織中AT1表達水平顯著上調(diào)（P<0.01）。與模型組比較，桃紅四物湯各濃度組與卡托普利組均可顯著改善心肌組織的病理變化，提高EF和FS，降低LVEDD和LVESD，降低心臟質(zhì)量指數(shù)，抑制心肌組織中過度膠原形成和膠原蛋白Ⅰ/Ⅲ表達比值，同時顯著降低心肌組織中AT1表達水平（P<0.05或P<0.01）。結(jié)論：桃紅四物湯可以顯著降低心肌梗死后心肌纖維化，改善心室重構(gòu)，其機制可能與其對AT1的抑制作用有關(guān)。

關(guān)鍵詞 桃紅四物湯;心肌梗死后心室重構(gòu);膠原;纖維化;血管緊張素受體1

Effect of Taohong Siwu Decoction on Ventricular Remodeling and Angiotensin Type I Receptor in Rats with Myocardial Infarction

LI Xing1， TAN Zhangbin2， LIU Bin2， ZHANG Jingzhi2， ZHOU Yingchun3

（1 The Third Affiliated Hospital，Southern Medical University，Guangzhou 510630，China; 2 The Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University，Guangzhou 510260，China; 3 School of Traditional Chinese Medicine，Southern Medical University，Guangzhou 510515， China）

Abstract Objective：To observe the therapeutic effects of Taohong Siwu Decoction on ventricular remodeling and angiotensin type I receptor（AT1） in rats with myocardial infarction.Methods：Model of ventricular remodeling after myocardial infarction was established by ligating the anterior descending coronary artery in wistar rats.After the operation， the rats were randomly divided into a sham operation group， a model group， a Taohong Siwu Decoction low， medium， and high dose treatment group， and a captopril treatment group， with 12 rats in each group.Rats in each group were given continuous administration for 12 weeks.At the end of the treatment， doppler echocardiography was used to evaluate the heart function of the rats， the heart mass/body mass ratio was calculated， and the morphological changes and collagen deposition levels of myocardial tissue were observed by HE and Masson staining.Immunohistochemistry was used to observe the expression of collagen I and collagen Ⅲ.The expression level of AT1 in myocardial tissue were detected by Western Blotting.Results：After coronary artery ligation， rats showed obvious changes in cardiac structure and dysfunction.Compared with the sham operation group， rats in the model group had myocardial tissue damage and interstitial fibrosis.In addition， the left ventricular end systolic diameter（LVESD） and left ventricular end diastolic diameter（LVEDD） in model group were significantly increased（P<0.01）， while the ejection fraction（EF） and short-axis contraction rate（FS） was significantly reduced（P<0.01）.Heart mass index increased significantly（P<0.01）， while collagen content increased（P<0.01）.Collagen Ⅰ/Ⅲ expression ratio increased significantly（P<0.01）， and AT1 expression level in myocardial tissue was significantly increased（P<0.01）.Compared with the model group， each concentration group of Taohong Siwu Decoction and the captopril group can significantly improve the pathological changes of myocardial tissue， increase EF and FS， reduce LVEDD and LVESD， reduce heart weight index， and inhibit excessive collagen in myocardial tissue formation and collagen Ⅰ/Ⅲ expression ratio， while significantly reducing the expression level of AT1 in myocardial tissue（P<0.05 or P<0.01）.Conclusion：Taohong Siwu Decoction can significantly reduce myocardial fibrosis after myocardial infarction and improve ventricular remodeling.The mechanism may be related to the inhibitory effect on AT1.

Keywords Taohong Siwu Decoction; Ventricular remodeling after myocardial infarction; Collagen; Fibrosis; AT1

中圖分類號：R256.2;R285.5文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.12.009

心血管疾病是目前導(dǎo)致世界人口死亡的重要原因，其中急性心肌梗死（Acute Myocardial Infarction，AMI）是導(dǎo)致心力衰竭和心源性死亡的主要原因。心肌梗死后缺血性心肌細胞壞死并收縮，釋放炎癥介質(zhì)和纖維化因子，刺激心肌成纖維細胞增殖與膠原沉積替代壞死的心肌細胞，形成瘢痕心肌，影響心臟的收縮、舒張和電功能，從而導(dǎo)致左心室擴張，最終引起心臟功能障礙并促進心室重構(gòu)（Ventricular Remodeling，VR）[1]。心肌梗死后心室重構(gòu)是心力衰竭的重要病理基礎(chǔ)，并且貫穿于整個過程，是遠期發(fā)生心源性死亡的重要危險因素之一[2-3]。因此，延遲或預(yù)防心室重構(gòu)是抵御心力衰竭的關(guān)鍵因素。

桃紅四物湯是活血養(yǎng)血的代表方，記載于清代吳謙的《醫(yī)宗金鑒》，由桃仁、紅花加四物湯（熟地黃、當(dāng)歸、白芍、川芎）組成?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明桃紅四物湯具有止痛、抗炎、改善微循環(huán)、抗動脈粥樣硬化及調(diào)節(jié)免疫的作用[4-5]，然而其對心肌梗死后心室重構(gòu)的影響及作用機制仍未明確。本研究采用左冠狀動脈前降支（LAD）結(jié)扎法制備大鼠心肌梗死模型，通過觀察大鼠心功能、心臟質(zhì)量/體質(zhì)量比率、膠原沉積等指標(biāo)，評估桃紅四物湯改善心肌梗死后心室重構(gòu)的作用，并探討腎素-血管緊張素系統(tǒng)下游信號因子血管緊張素受體1（AT1）在桃紅四物湯抗心肌梗死后心室重構(gòu)過程中的作用，進一步探索桃紅四物湯抗大鼠心肌梗死后心室重構(gòu)發(fā)揮心臟保護作用的分子機制，為桃紅四物湯抗心肌梗死后心室重構(gòu)臨床應(yīng)用提供研究基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 動物 從南方醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心（動物許可證號：SCXK粵2006-0015）購買本研究所需雄性SPF級Wistar大鼠（體質(zhì)量150～200 g）72只，在標(biāo)準(zhǔn)條件下（溫度22～24 ℃;濕度（50±5）%;12 h光照）常規(guī)飼養(yǎng)。本研究經(jīng)南方醫(yī)科大學(xué)動物倫理委員會審查批準(zhǔn)（倫理審批號：L2018017）。

1.1.2 藥物 桃仁、紅花、熟地黃、當(dāng)歸、川芎、白芍購買自南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院中藥房，經(jīng)鑒定符合中華人民共和國藥典標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3 試劑與儀器 Ⅰ、Ⅲ型膠原單克隆抗體（北京博奧森生物技術(shù)有限公司，批號：bsm-52478R，bs-0549R）;AT1、β-actin單克隆抗體（武漢博士德生物工程有限公司，批號：PB0492，BM0627）;免疫組織化學(xué)染色試劑盒（廣州杰特偉生物科技有限公司，批號：KGSP01）;彩色多普勒超聲診斷儀（飛利浦電子集團，荷蘭，型號：iu22）;光學(xué)顯微鏡（Olympus公司，日本，型號：BX51）;高速低溫離心機（Sigma公司，美國，型號：33K30）。

1.2 方法

1.2.1 分組與模型制備 將72只大鼠隨機分為假手術(shù)組、模型組、卡托普利觀察組、桃紅四物湯低濃度組、桃紅四物湯中劑量組、桃紅四物湯高濃度組，每組12只。假手術(shù)組進行除了冠狀動脈前降支結(jié)扎以外模型制備的全部手術(shù)操作，其余大鼠均參照先前的研究構(gòu)建心肌梗死模型[6]，水合氯醛（280 mg/kg）麻醉大鼠，將大鼠仰臥固定在手術(shù)臺上，通過小型動物呼吸機進行氣管插管，在胸骨上方約1 cm處向左稍微切一個切口，然后將肌肉層鈍性分離。在第三和第四肋間間隙打開胸腔，以暴露心臟并結(jié)扎冠狀動脈前降支，肉眼觀察結(jié)扎區(qū)變白后進行縫合。術(shù)后檢測心電圖，以ST段抬高作為心肌梗死模型成功建立的標(biāo)志。

1.2.2 干預(yù)方法 卡托普利觀察組以25 mg/（kg·d）卡托普利灌胃，桃紅四物湯低濃度組、中濃度組、高濃度組分別以2.43 g/（kg·d）、4.86 g/（kg·d）、9.72 g/（kg·d）中藥水煎液灌胃，均連續(xù)給藥12周。假手術(shù)組、模型組均正常飲水12周。

1.2.3 檢測指標(biāo)與方法

1.2.3.1 多普勒超聲心動圖指標(biāo) 通過多普勒超聲心動圖評估大鼠心臟收縮功能。術(shù)后12周，采用1.5%異氟烷麻醉大鼠，使用超聲儀進行二維M型超聲心動圖，在乳頭肌水平短軸觀察心臟。采用12 MHz探頭檢測來自5個連續(xù)心動周期的左心室形態(tài)，記錄左心室收縮末期直徑（LVED）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD），根據(jù)LVED和LVEDD測量縮短分數(shù)（FS）和LV射血分數(shù)（EF）。操作者并不知曉動物分組及處理情況。

1.2.3.2 心臟質(zhì)量/體質(zhì)量比率 術(shù)后12周進行超聲心動后，處死各組大鼠。在處死大鼠前測量體質(zhì)量，通過尾靜脈注入10%氯化鉀注射液促使心臟停止搏動于舒張末期。打開胸腔充分暴露心臟，去除多余的筋膜后，迅速用鑷子取出心臟，使用冰凍生理鹽水清洗以去除淤血。隨后測量心臟大小與重量，并計算心臟質(zhì)量指數(shù)（心臟質(zhì)量/體質(zhì)量）。

1.2.3.3 大鼠心肌組織病理學(xué)觀察 心臟組織經(jīng)固定、包埋、切片后，采用蘇木精-伊紅（HE）染色法和Masson三色染色法對大鼠心肌組織進行組織病理學(xué)觀察;同時采用醫(yī)學(xué)病理圖像系統(tǒng)計算心肌細胞橫切面積。心肌組織中Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原蛋白的表達水平則通過免疫組織化學(xué)進行測定。

1.2.3.4 大鼠非梗死區(qū)心肌AT1水平測定 采用Western Blotting法檢測心肌梗死大鼠非梗死區(qū)心肌AT1水平，比較各組心肌梗死后大鼠非梗死區(qū)心肌AT1蛋白表達水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件對研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，所有差異均為正態(tài)分布變量，并通過單向方差分析進行比較，方差齊時，2組比較采用最小顯著性差異法（Least Significant Difference，LSD），當(dāng)方差不齊時，采用Dunnett′s T3方法兩兩比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組大鼠體質(zhì)量、心臟質(zhì)量、心臟質(zhì)量指數(shù)比較 各組間體質(zhì)量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)扎術(shù)后4周，與假手術(shù)組比較，模型組心臟質(zhì)量指數(shù)（HW/BW）明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），提示模型組大鼠心肌梗死后出現(xiàn)心室肥厚;而桃紅四物湯低、中、高劑量組與卡托普利治療能夠降低心臟質(zhì)量、心臟質(zhì)量指數(shù);與模型組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），同時桃紅四物湯各劑量組間心臟質(zhì)量、心臟質(zhì)量指數(shù)與卡托普利組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）。提示桃紅四物湯與卡托普利治療均能顯著減輕心室肥厚且療效相近。見圖1A、E。

2.2 各組大鼠心肌組織HE染色結(jié)果 采用HE染色觀察心肌組織病理改變情況，假手術(shù)組心肌排列整齊規(guī)律、細胞核完整、染色均勻，而模型組心肌纖維增粗、排列紊亂、細胞間隙增大、部分細胞核深染或破裂，并可見炎癥細胞浸潤在肌纖維附近;桃紅四物湯低、中、高劑量組和卡托普利觀察組與模型組比較，心肌纖維增粗不明顯，細胞排列較規(guī)整、心肌細胞結(jié)構(gòu)更完整、炎癥浸潤明顯減輕，其中桃紅四物湯高劑量組效果最明顯。見圖1B-C。

2.3 各組大鼠干預(yù)后心功能變化比較 結(jié)扎術(shù)后12周，超聲心動圖結(jié)果顯示模型組大鼠與假手術(shù)組比較，冠脈結(jié)扎后LVEDD、LVESD顯著升高（P<0.01），而LVEF、FS顯著降低（P<0.01）;接受卡托普利及桃紅四物湯治療的各組，LVEDD、LVESD均有不同程度的降低，LVEF、FS均有升高（均P<0.01），其中桃紅四物湯各劑量組療效與卡托普利組對心功能的改善指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見圖1D、G-J。

2.4 各組大鼠心肌細胞橫切面積測定 與假手術(shù)組比較，模型組和桃紅四物湯低、中、高劑量觀察組、卡托普利觀察組心肌細胞橫切面積顯著增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）;桃紅四物湯各劑量觀察組與卡托普利觀察組心肌細胞橫切面積較模型組降低（P<0.01）。見圖1F-I。

2.5 各組大鼠心臟組織膠原沉積情況 采用Masson染色觀察心肌組織膠原變化，藍色區(qū)域為膠原纖維組織，紅色為心肌細胞、纖維細胞和紅細胞。與假手術(shù)組比較，模型組大鼠心肌組織梗死區(qū)及非梗死區(qū)均可見大片藍染區(qū)域，呈網(wǎng)狀纖維結(jié)締組織增生，提示模型組大鼠已發(fā)生心室重構(gòu)，心臟組織出現(xiàn)明顯纖維化。而桃紅四物湯各劑量觀察組及卡托普利觀察組心肌組織中藍染區(qū)域顯著減少（P<0.05），提示桃紅四物湯與卡托普利治療均能有效減輕冠脈結(jié)扎引起的心肌纖維化。見圖2A。

2.6 各組大鼠心肌組織中Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原蛋白表達變化 為了量化桃紅四物湯對心肌纖維化的影響，通過免疫組織化學(xué)法測量心肌非梗死區(qū)的Ⅰ型和Ⅲ型膠原表達水平。與假手術(shù)組比較，模型組Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的沉積顯著增加，Ⅰ/Ⅲ型膠原蛋白的比值升高，提示Ⅰ型膠原合成較Ⅲ型膠原更為明顯，而桃紅四物湯各劑量組與卡托普利組均顯著減少了Ⅰ型（P<0.05）和Ⅲ型膠原的水平（P<0.05），并降低了Ⅰ/Ⅲ型膠原蛋白的比值。見圖2B-E。

2.7 各組大鼠非梗死區(qū)心肌AT1表達變化 采用Western Blotting檢測非梗死區(qū)心肌AT1的表達，與假手術(shù)組比較，模型組大鼠非梗死區(qū)心肌組織AT1蛋白水平顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）;治療4周后，桃紅四物湯低、中、高劑量觀察組與卡托普利觀察組均能降低冠脈結(jié)扎后非梗死區(qū)心肌組織AT1蛋白表達水平（P<0.01）;其中，桃紅四物湯高劑量觀察組AT1蛋白下降最為明顯，與卡托普利觀察組間心肌組織AT1蛋白表達水平相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.838）。見圖3。

3 討論

中醫(yī)古籍并無心肌梗死后心室重構(gòu)病名，后世醫(yī)家根據(jù)其臨床表現(xiàn)將之歸納為“胸痹”范疇。桃紅四物湯作為補血活血代表方，常用于治療心腦血管疾病和血液循環(huán)障礙。臨床研究發(fā)現(xiàn)桃紅四物湯能夠顯著改善心血瘀阻型穩(wěn)定型冠心病患者臨床癥狀，提高生命質(zhì)量[7]。一項納入959例心絞痛患者的薈萃分析表明，桃紅四物湯與常規(guī)治療相結(jié)合能夠有效緩解心絞痛且無明顯不良事件[8]。此外，一項網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究顯示，桃紅四物湯可能對包括心力衰竭、局部缺血-再灌注損傷、局部缺血性心臟病、心肌梗死和中風(fēng)等疾病具有治療作用[9]。實驗研究發(fā)現(xiàn)桃紅四物湯和低劑量組織型纖溶酶原激活劑的組合可減少梗死性中風(fēng)后腦缺血區(qū)域的梗死體積，增加腦血流量并減少細胞凋亡[10]。本研究中的心肌梗死大鼠模型在冠脈結(jié)扎12周后表現(xiàn)出心功能減弱、心臟壓力增加、心室體積擴大，以及心臟間質(zhì)膠原過度沉積，表明心肌缺血對大鼠的心臟功能和心室結(jié)構(gòu)產(chǎn)生了病理影響。而桃紅四物湯治療12周后，通過改善心肌梗死大鼠心肌收縮和舒張功能，減少心室體積和纖維化面積，從而減輕心肌梗死后心室重構(gòu)，表明桃紅四物湯能夠有效改善心肌梗死后大鼠的心功能，發(fā)揮保護心臟作用。

心肌纖維化是纖維細胞異常增生和膠原蛋白過度累積所致[11]。心肌中的膠原穩(wěn)態(tài)對于維持正常的心臟功能至關(guān)重要。然而，缺血性損傷后非梗死心肌的生物力學(xué)和生化變化引起的進行性反應(yīng)性纖維化在心力衰竭的發(fā)展中起重要的作用[12]。研究表明多種補血活血類中藥或中藥復(fù)方能夠通過減輕心肌纖維化改善心肌梗死后心室重構(gòu)[13-14]。本研究采用Masson三色染色法對心肌膠原進行檢測，發(fā)現(xiàn)模型組大鼠梗死區(qū)及非梗死區(qū)均可見大量膠原纖維沉積，桃紅四物湯各劑量觀察組大鼠心肌間質(zhì)纖維化較模型組明顯減少，能顯著降低膠原水平（P<0.01）。膠原為心肌間質(zhì)的主要成分，其中以Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原為主[15]。在壓力超負荷相關(guān)的心力衰竭患者中發(fā)現(xiàn)心肌組織中Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原的異常沉積，以及Ⅰ/Ⅲ膠原蛋白比例上調(diào)[16]。本實驗進一步采用免疫組織化學(xué)法檢測心肌組織中Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原的蛋白表達，結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型組左室非梗死區(qū)Ⅰ/Ⅲ膠原蛋白的比值明顯增加，而經(jīng)桃紅四物湯治療12周后膠原蛋白表達顯著減少，并降低了Ⅰ/Ⅲ膠原蛋白的比值，提示桃紅四物湯能有效抑制心肌梗死后的膠原沉積、減緩心肌纖維化。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的異常激活是急性心肌梗死過程中心室重構(gòu)發(fā)生、發(fā)展的主要原因[17]。血管緊張素Ⅱ通過血管緊張素受體1（AT1）刺激誘導(dǎo)產(chǎn)生超氧物和過氧化氫等細胞毒性產(chǎn)物，介導(dǎo)心間質(zhì)成纖維細胞的增殖，促進膠原沉積，誘導(dǎo)心肌肥大[18]。大量實驗研究表明抑制AT1能夠減少心室肥大，恢復(fù)冠狀動脈阻力并減少心肌纖維化，減緩心室重構(gòu)[19-20]。本實驗研究發(fā)現(xiàn)，桃紅四物湯對心肌梗死后心室重構(gòu)大鼠心功能和心室肥大的治療作用與卡托普利相當(dāng)。對大鼠非梗死區(qū)心肌組織AT1蛋白表達水平進一步觀察，發(fā)現(xiàn)AT1蛋白在心肌梗死后顯著升高，而桃紅四物湯治療能夠劑量依賴性地抑制心肌組織AT1蛋白的表達，提示桃紅四物湯可能是通過抑制心肌AT1蛋白的異常表達發(fā)揮抗心肌梗死后心室重構(gòu)作用。

綜上所述，桃紅四物湯能夠有效減緩心肌梗死后心室重構(gòu)，該心臟保護作用主要通過改善心肌梗死后心功能、維持心肌細胞組織正常形態(tài)、抑制膠原沉積與心肌纖維化、抑制心肌肥厚實現(xiàn)。抑制大鼠非梗死區(qū)心肌AT1蛋白表達可能是桃紅四物湯改善心肌梗死后心室重構(gòu)的作用機制之一。

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（2020-08-24收稿 責(zé)任編輯：吳珊，徐穎）

基金項目：國家自然科學(xué)基金項目（81973645，81673805）;廣東省科技計劃項目（2015A020211040）;廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金項目（2019B1515120026）

作者簡介：李杏（1986.11—），女，博士，主治醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治心血管疾病，E-mail：252509450@qq.com

通信作者：周迎春（1963.12—），女，博士，主任醫(yī)師，教授，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治心血管疾病，E-mail：zhychun@126.com