基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討大黃牡丹湯治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用機(jī)制

朱茜　龍?jiān)倬?/p>

摘要 目的：分析大黃牡丹湯的有效化學(xué)成分及作用靶點(diǎn)，研究其治療潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC）的作用機(jī)制。方法：運(yùn)用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（TCMSP）檢索大黃牡丹湯的活性成分及靶點(diǎn)蛋白;應(yīng)用基因組注釋數(shù)據(jù)庫(kù)平臺(tái)（Genecards）預(yù)測(cè)疾病的作用靶點(diǎn)，再將藥物-靶點(diǎn)-疾病關(guān)系制作成網(wǎng)絡(luò)圖形式。通過(guò)String數(shù)據(jù)庫(kù)平臺(tái)構(gòu)建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)，尋找PPI核心基因，再進(jìn)行基因本體（GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書(shū)（KEGG）富集分析，找出所涉及的信號(hào)通路，構(gòu)建靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)圖。結(jié)果：通過(guò)篩選，搜索出大黃牡丹湯治療UC的關(guān)鍵化學(xué)成分18個(gè)，共同靶點(diǎn)28個(gè)，得到15個(gè)PPI核心基因，分別為MYC、JUN、CASP3、ESR1、PTGS2、HSP90AA1、CASP8、CASP9、IL1B、CCNB1、CDKN1A、CHEK1、PPARG、BAX、KDR。GO富集分析發(fā)現(xiàn)紫外線應(yīng)答、膜筏、半胱氨酸型內(nèi)肽酶活性參與凋亡過(guò)程等;KEGG富集通路分析發(fā)現(xiàn)P53信號(hào)通路、小細(xì)胞肺癌信號(hào)通路、乙型肝炎信號(hào)通路、大腸癌信號(hào)通路等。結(jié)論：大黃牡丹湯可通過(guò)調(diào)節(jié)PTGS2、PTGS1、HSP90AA1、BAX、CASP3、ESR1、ESR2、FASN、JUN、NOS2等靶點(diǎn)，調(diào)控P53信號(hào)通路等來(lái)抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫功能對(duì)UC起到治療作用。

關(guān)鍵詞 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);大黃牡丹湯;潰瘍性結(jié)腸炎;作用機(jī)制;生物信息技術(shù);中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái);炎癥反應(yīng);免疫功能

Mechanism of Dahuang Mudan Decoction in the Treatment of Ulcerative Colitis Based on Internet Pharmacology

ZHU Qian，LONG Zaiju

（Department of Large Intestine，the Third Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，Shenyang 110005，China）

Abstract Objective：To analyze the effective chemical components and action targets of Dahuang Mudan Decoction，and to study the mechanism of its treatment for ulcerative colitis（UC）.Methods：Chinese Medicine System Pharmacology Technology Platform（TCMSP） database was used to search for the active ingredients and target proteins of Dahuang Mudan Decoction; the genomic annotation database platform（Genecards）was used to predict the target of the disease，and then make the drug-target-disease relationship into a network Graphic form; the PPI network was constructed using the String database platform，and we searched for PPI core genes，and then performed GO enrichment analysis and KEGG enrichment analysis to find out the signal pathways involved and constructed a target-path network graph.Results：After screening，a total of 18 key chemical components of Dahuang Mudan Decoction for UC were obtained，and 28 common targets were obtained，and 15 PPI core genes were obtained，namely MYC，JUN，CASP3，ESR1，PTGS2，HSP90AA1，CASP8，CASP9 IL1B，CCNB1，CDKN1A，CHEK1，PPARG，BAX，KDR; GO enrichment analysis results included ultraviolet stress，membrane raft，cysteine-type endopeptidase activity involved in the apoptosis process，etc; KEGG enrichment pathways included P53 signaling pathway，small cell lung cancer signaling pathway，hepatitis B signaling pathway，and colorectal cancer signaling pathway.Conclusion：Dahuang Mudan Decoction can inhibit inflammation and regulate immune function by regulating the targets of PTGS2，PTGS1，HSP90AA1，BAX，CASP3，ESR1，ESR2，F(xiàn)ASN，JUN，NOS2，etc.to suppress inflammation and regulate immune function.

Keywords Network pharmacology; Dahuang Mudan Decoction; Ulcerative colitis; Mechanism of action; Bioinformatics; Technology platform for traditional Chinese medicine system pharmacology; Inflammatory response; Immune function

中圖分類(lèi)號(hào)：R289.5;R574文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.12.001

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC）屬慢性非特異性炎癥性腸病，目前病因尚未明了，疾病進(jìn)展難以評(píng)價(jià)。UC病位局限于結(jié)腸黏膜與黏膜下層，其臨床表現(xiàn)主要為腹痛、腹瀉、黏液膿血便，易反復(fù)發(fā)作[1-3]。近年來(lái)發(fā)病率在全球呈明顯上升趨勢(shì)，但其病因至今尚未確立，多認(rèn)為與遺傳、感染、環(huán)境、免疫等因素相互作用有關(guān)，其他因素如壓力增大、過(guò)度勞累、飲食不節(jié)均會(huì)導(dǎo)致UC的發(fā)生與惡化[4-5]。目前在世界范圍內(nèi)尚無(wú)治療UC的指南或共識(shí)，柳氮磺胺吡啶水楊酸制劑、類(lèi)固醇類(lèi)藥物是主要的治療藥物，重癥UC常應(yīng)用手術(shù)治療，此外還有替代補(bǔ)充療法如糞便移植、益生菌移植等[6-9]。本病治愈難度大，復(fù)發(fā)率高，且具有較高的癌變率;西藥治療多有不良反應(yīng)[10-11]。

中醫(yī)治療UC能顯著提高治療效果，且可降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，能大大改善患者的生命質(zhì)量和預(yù)后[12-13]。潰瘍性結(jié)腸炎在中醫(yī)屬“久痢”“休息痢”等范疇，《素問(wèn)·太陰陽(yáng)明論》云：“大腸屬腑，瀉而不藏，多實(shí)多熱?！薄稏|垣十書(shū)》中闡述：“夫腸澼者，為水谷與血另作一派……時(shí)值長(zhǎng)夏，濕熱大盛……而主氣弱，故腸澼之病甚。”大黃牡丹湯出自《金匱要略·瘡癰腸癰浸淫病脈證并治第十八》，該方具有活血祛瘀兼以清熱的功效，臨床治療氣滯血瘀、熱毒蘊(yùn)結(jié)之UC，療效頗佳[14-15]。本研究應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法對(duì)大黃牡丹湯的有效化學(xué)成分進(jìn)行篩選，探索其治療UC的靶點(diǎn)基因及信號(hào)通路，進(jìn)而探討大黃牡丹湯治療UC的分子作用機(jī)制，為進(jìn)一步研究其中醫(yī)藥作用機(jī)制提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 篩選大黃牡丹湯的中藥化學(xué)成分 通過(guò)中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）對(duì)大黃牡丹湯中5味中藥的有效成分進(jìn)行檢索，并對(duì)每味中藥化合物的藥物動(dòng)力學(xué)進(jìn)行篩選（篩選標(biāo)準(zhǔn)：口服生物利用度（OB）≥30%，藥物相似性（DL）≥0.18），其中，OB包括生物利用程度和生物利用速度，是指藥物被吸收進(jìn)入機(jī)體血液循環(huán)的相對(duì)量;DL為類(lèi)藥性，反映化合物與已知藥物的相似性。

1.2 篩選大黃牡丹湯與UC的共同作用靶點(diǎn) 登錄TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索大黃牡丹湯每味中藥的關(guān)鍵化學(xué)成分及靶點(diǎn)信息，并應(yīng)用uniprot數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.uniprot.org/）將靶點(diǎn)轉(zhuǎn)換為與之相對(duì)應(yīng)的人類(lèi)基因名稱(chēng);通過(guò)Genecards數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.genecards.org/）檢索出UC對(duì)應(yīng)人體的靶點(diǎn)基因，與藥物靶點(diǎn)信息一一對(duì)照，得到藥物-疾病靶點(diǎn)基因及與之對(duì)應(yīng)的關(guān)鍵化學(xué)成分。

1.3 關(guān)鍵化學(xué)成分-靶點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)可視化 將藥物關(guān)鍵化學(xué)成分與疾病的共同靶點(diǎn)基因整理成為基因列表、化合物列表、網(wǎng)絡(luò)關(guān)系等文件，將上述文件導(dǎo)入Cytoscape3.7.2軟件進(jìn)行構(gòu)建基因-化合物網(wǎng)絡(luò)圖。在這個(gè)網(wǎng)絡(luò)圖中，節(jié)點(diǎn)代表關(guān)鍵化合物和靶點(diǎn)，邊表示節(jié)點(diǎn)之間相互作用的關(guān)系。

1.4 蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)是指蛋白間相互作用關(guān)系網(wǎng)絡(luò)。打開(kāi)String數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//string-db.org/Version 10.5），輸入大黃牡丹湯與UC的共同靶點(diǎn)基因，設(shè)置蛋白關(guān)系評(píng)分為0.4，得到PPI網(wǎng)絡(luò)。其中不同顏色代表不同證據(jù)關(guān)系，下載PPI關(guān)系圖和關(guān)系數(shù)據(jù)，篩選出前15個(gè)PPI網(wǎng)絡(luò)核心基因。

1.5 GO富集分析和KEGG富集分析 通過(guò)Bioconductor數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//bioconductor.org/bioc Lite.R）將藥物-疾病共同靶點(diǎn)基因轉(zhuǎn)化為基因ID。設(shè)置pvalue=0.05，qvalue=0.05進(jìn)行基因本體（Gene Ontology，GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書(shū)（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析，輸出結(jié)果并繪制柱狀圖，再運(yùn)用Cytoscape繪圖軟件構(gòu)建靶點(diǎn)-信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)圖。

2 結(jié)果

2.1 大黃牡丹湯化學(xué)成分的篩選 應(yīng)用TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)大黃牡丹湯的4味中藥中所含的化學(xué)成分進(jìn)行檢索（未檢索到芒硝的相關(guān)信息），并通過(guò)OB≥30%，DL≥0.18標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，共得到52個(gè)化學(xué)成分，其中大黃16個(gè)，冬瓜子2個(gè)，牡丹皮11個(gè)，桃仁23個(gè)。見(jiàn)表1。

2.2 藥物-疾病靶點(diǎn)預(yù)測(cè) 通過(guò)TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)查詢(xún)點(diǎn)信息，通過(guò)Uniprot進(jìn)行基因ID的注釋。通過(guò)Genecards和OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)搜索UC的靶點(diǎn)基因，輸入“ulcerative colitis”，獲取評(píng)分≥5的相關(guān)疾病靶點(diǎn)基因共970個(gè)，將其與大黃牡丹湯有效化合物的靶進(jìn)行映射，得到大黃牡丹湯和UC的關(guān)鍵化學(xué)成分共18個(gè)，并得到藥物-疾病共同靶點(diǎn)基因共28個(gè)，分別為NOS2、PTGS2、ESR2、DPP4、HSP90AA1、PRSS1、KDR、PTGS1、JUN、ESR1、CHEK1、SLC6A4、BCL2、BAX、CASP9、CASP3、CASP8、PON1、CDKN1A、TNFSF15、FASN、PCNA、MYC、IL1B、PRKCD、CCNB1、PPARG、PLAU。

2.3 藥物關(guān)鍵化學(xué)成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 通過(guò)Cytoscape3.7.2軟件將藥物-關(guān)鍵化合物-疾病-靶點(diǎn)基因網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行可視化處理。圖中矩陣代表靶點(diǎn)，圓圈代表化合物，其中不同顏色代表化合物來(lái)源于不同的藥物。其中藥物活性成分以“degree”來(lái)表示，排名前五的關(guān)鍵化合物為蘆薈大黃素（aloe-emodin，MOL000471，degree=13）、β-谷固醇（beta-sitosterol，MOL000358，degree=11）、決明內(nèi)酯（Toralactone，MOL002281，degree=7）、澤蘭黃醇（EUPATIN，MOL002235，degree=7）、（-）-兒茶素（-）-catechin，MOL000096，degree=6）。排名前10的靶點(diǎn)有PTGS2、PTGS1、HSP90AA1、BAX、CASP3、ESR1、ESR2、FASN、JUN、NOS2。見(jiàn)圖1。

2.4 PPI網(wǎng)絡(luò)分析 該網(wǎng)絡(luò)包括28個(gè)節(jié)點(diǎn)，125條邊，其中評(píng)分≥0.99的PPI蛋白為CASP8-CASP3、CDKN1A-PCNA、MYC-CDKN1A、BCL2-CASP8、CASP8-CASP9、CDKN1A-CCNB1、MYC-JUN。得到前15個(gè)PPI核心基因分別為MYC、JUN、CASP3、ESR1、PTGS2、HSP90AA1、CASP8、CASP9、IL1B、CCNB1、CDKN1A、CHEK1、PPARG、BAX、KDR，這些即為大黃牡丹湯治療UC的核心基因。見(jiàn)圖2～3。

2.5 GO功能富集分析 GO主要包括生物過(guò)程（Biological Process）、細(xì)胞組分（Cellular Component）、

分子功能（Molecular Function）三部分。主要富集的生物過(guò)程（BP）包括紫外線應(yīng)答（Response to UV）、氧氣水平應(yīng)答（Response to Oxygen Levels）、細(xì)胞對(duì)非生物刺激的反應(yīng)（Cellular Response to Abiotic Stimulus）、細(xì)胞對(duì)環(huán)境刺激的反應(yīng)（Cellular Response to Environmental Stimulus）等。見(jiàn)圖4。富集的細(xì)胞組成（CC）包括膜筏（Membrane Raft）、膜微區(qū)（Membrane Microdomain）、膜區(qū)（Membrane Region）等，如圖5所示。富集的分子功能（MF）包括半胱氨酸型內(nèi)肽酶活性參與凋亡過(guò)程（Cysteine-type Endopeptidase Activity Involved in Apoptotic Process）、泛素樣蛋白連接酶結(jié)合（Ubiquitin-like Protein Ligase Binding）、雌激素受體結(jié)合（Estrogen Receptor Binding）、內(nèi)肽酶活性（Endopeptidase Activity）等。見(jiàn)圖6。

2.6 KEGG通路富集分析 KEGG通路富集分析結(jié)果顯示，大黃牡丹湯治療UC的關(guān)鍵靶點(diǎn)蛋白主要富集的通路包括P53信號(hào)通路（P53 Signaling Pathway）、小細(xì)胞肺癌（Small Cell Lung Cancer）、乙型肝炎（Hepatitis B）、大腸癌（Colorectal Cancer）等。見(jiàn)圖7。

2.7 靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 應(yīng)用Cytoscape軟件將得到的通路和靶點(diǎn)信息繪制成網(wǎng)絡(luò)圖，根據(jù)連接節(jié)點(diǎn)數(shù)目設(shè)定degree，形狀越大表示富集越顯著，網(wǎng)絡(luò)中的核心靶點(diǎn)為BAX、CASP3、BCL2、JUN、CASP8、CASP9、CDKN1A、MYC等。見(jiàn)圖8。

3 討論

UC患者在發(fā)病過(guò)程中，腸道微環(huán)境的改變起到了重要作用，腸道菌群的抗原對(duì)腸道內(nèi)的免疫細(xì)胞具有一定的刺激作用，刺激產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，包括炎癥介質(zhì)和抗炎因子，二者之間的動(dòng)態(tài)平衡維持著腸道及整個(gè)機(jī)體的穩(wěn)態(tài)，當(dāng)上述細(xì)胞因子之間的平衡被打破，腸道微生態(tài)發(fā)生混亂，則造成了UC的發(fā)生發(fā)展[16-17]。大黃牡丹湯由大黃、牡丹皮、桃仁、冬瓜仁、芒硝五味中藥組成，大黃味苦性寒，具有清熱解毒、活血祛瘀的功效;牡丹皮味苦、辛，性微寒，具有清熱涼血，活血化瘀的功效;桃仁味苦、性平，具有活血祛瘀、潤(rùn)腸作用;冬瓜仁味甘、性平，具有化痰排膿的功效;芒硝性寒、味咸、苦，具有潤(rùn)燥軟堅(jiān)、清火消腫的功效。

本研究中，大黃牡丹湯所含的蘆薈大黃素、β-谷固醇、決明內(nèi)酯、澤蘭黃醇、（-）-兒茶素等在對(duì)靶點(diǎn)基因的匹配中，具有較高的自由度。蘆薈大黃素的抗菌活性較強(qiáng)，對(duì)金黃色葡萄球菌及臨床常見(jiàn)厭氧菌都有較強(qiáng)的抑制作用，在1.5～25 mg/mL的蘆薈大黃素對(duì)葡萄球菌、鏈球菌、炭疽、痢疾桿菌、副傷寒桿菌等具有抑制作用，且具有免疫抑制作用，能抑制生物體的抗體產(chǎn)生，降低白細(xì)胞數(shù)和巨噬細(xì)胞功能。此外，蘆薈大黃素還具有抗腫瘤活性，對(duì)肝癌、肺鱗癌、胃癌等腫瘤均具有活性[18-20]。β-谷固醇是一種植物甾醇，其分子結(jié)構(gòu)與膽固醇類(lèi)似，具有降膽固醇作用，同時(shí)具有解熱抗炎、抗氧化、腫瘤等作用，對(duì)免疫系統(tǒng)具有增強(qiáng)作用[21-22]。決明內(nèi)酯能抑制細(xì)菌中核酸的生物合成，對(duì)孢子菌、地絲菌等真菌有較強(qiáng)的抑制作用，同時(shí)能夠降血壓、調(diào)血脂[23]。兒茶素又名兒茶酸，廣泛存在于茶葉中，其直接抗菌作用較強(qiáng)，且廣譜和高效，其能夠增強(qiáng)細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性，造成細(xì)菌死亡，且可影響細(xì)菌的基因表達(dá)，有研究發(fā)現(xiàn)兒茶素可產(chǎn)生過(guò)氧化氫，誘導(dǎo)katB、sodM等基因上調(diào)，增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激和DNA損傷的抵抗作用[24-26]。

本研究的關(guān)鍵靶點(diǎn)蛋白有PTGS2、PTGS1、HSP90AA1、BAX、CASP3、ESR1、ESR2、FASN、JUN、NOS2等。前列腺素G/H合成酶（PTGS）可將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素H2（PGH2），在細(xì)胞保護(hù)中起著重要作用，在血小板中，參與著血栓烷A2（TXA2）的產(chǎn)生，能促進(jìn)血小板活化和聚集，血管收縮和血管平滑肌細(xì)胞的增殖[27]。HSP90AA1是熱激蛋白HSP 90-alpha，能夠促進(jìn)特定靶蛋白的合成，參與著細(xì)胞周期控制和信號(hào)傳導(dǎo)[28]。BAX是細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)蛋白，能夠通過(guò)結(jié)合細(xì)胞凋亡抑制因子而加速程序性細(xì)胞死亡，且在炎癥中起著關(guān)鍵介質(zhì)的作用[29]。CASP3參與負(fù)責(zé)凋亡的胱天蛋白酶的激活級(jí)聯(lián)反應(yīng);ESR為雌激素受體，能夠參與真核基因表達(dá)的調(diào)節(jié)，影響靶組織中的細(xì)胞增殖和分化。脂肪酸合酶（FASN）催化乙酰輔酶A，丙二酰輔酶A和NADPH形成長(zhǎng)鏈脂肪酸，且作為脂質(zhì)合成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，由淋巴和炎癥組織中的巨噬細(xì)胞表達(dá)，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。JUN參與大腸癌細(xì)胞中USP28的激活的KRAS介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活;一氧化氮合酶2（NOS2）是一種在全身具有多種功能的信號(hào)分子，在巨噬細(xì)胞中介導(dǎo)著抗菌和抑制腫瘤的作用。

GO富集分析結(jié)果顯示，富集的生物過(guò)程主要包括紫外線應(yīng)答、氧氣水平應(yīng)答和細(xì)胞對(duì)非生物刺激的反應(yīng)等。KEGG富集分析所涉及的通路包括P53基因、小細(xì)胞肺癌、乙型肝炎、大腸癌等信號(hào)通路。P53基因是人體的抑癌基因，能夠促進(jìn)血細(xì)胞凋亡，組織細(xì)胞周期，其誘導(dǎo)的磷酸酶對(duì)機(jī)體炎癥具有調(diào)節(jié)作用[30-31]。

綜上所述，本研究通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法，探索了大黃牡丹湯治療UC的關(guān)鍵化學(xué)成分、作用靶點(diǎn)及信號(hào)通路，探討大黃牡丹湯治療UC多成分、多靶點(diǎn)、多通路的復(fù)雜作用機(jī)制，證明大黃牡丹湯可以通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫功能的途徑治療UC，為未來(lái)實(shí)驗(yàn)及更廣泛的臨床應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)[32]。

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（2020-06-15收稿 責(zé)任編輯：楊覺(jué)雄）

基金項(xiàng)目：第六批全國(guó)老中醫(yī)藥專(zhuān)家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承人項(xiàng)目（國(guó)中醫(yī)藥人教發(fā)2017-29號(hào)）

作者簡(jiǎn)介：朱茜（1990.04—），女，碩士，主治中醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)治療肛腸相關(guān)疾病，E-mail：zhuqianqian0101@yeah.net

通信作者：龍?jiān)倬眨?975.05—），女，學(xué)士，主任醫(yī)師，研究方向：炎癥性腸病的診治，E-mail：491054619@qq.com