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    雙陰性T淋巴細(xì)胞在兒童腺病毒肺炎患兒中的變化及意義探討①

    2021-08-23 03:06:50李權(quán)恒董偉然李金英高文杰徐麗娟張中馥張麗君
    中國(guó)免疫學(xué)雜志 2021年12期
    關(guān)鍵詞:輕癥腺病毒亞群

    李權(quán)恒 董偉然 李金英 高文杰 徐麗娟 張中馥 張麗君

    (河北省兒童醫(yī)院急診科,石家莊050031)

    腺病毒是兒童肺炎常見(jiàn)病原,近1/3 可發(fā)展為重癥腺病毒肺炎,甚至引起呼吸窘迫綜合征而導(dǎo)致死亡,并可遺留不同程度的后遺癥,嚴(yán)重影響兒童的生活[1]。重癥腺病毒發(fā)生除與病毒表型和載量有關(guān)外,病毒感染后免疫功能紊亂和機(jī)體免疫功能低下也可導(dǎo)致其發(fā)生、發(fā)展[2]。雙陰性T 淋巴細(xì)胞(double negative T cell,DNT)是一特殊類(lèi)型T 淋巴細(xì)胞,具有一定的抑制性免疫調(diào)節(jié)作用,參與自身免疫性疾病、腫瘤性疾病以及移植排斥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展過(guò)程[3-6]。為探討DNT 在腺病毒肺炎中的變化以及與患兒病情嚴(yán)重程度的關(guān)系,本文對(duì)癥腺病毒肺炎患兒外周血淋巴細(xì)胞亞群的水平進(jìn)行分析,現(xiàn)報(bào)道如下:

    1 資料與方法

    1.1 資料 選擇 2016 年 1 月至 2019 年 12 月在河北省兒童醫(yī)院呼吸一科住院診斷為腺病毒肺炎患兒為研究對(duì)象,病例納入標(biāo)準(zhǔn):①腺病毒肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)臨床表現(xiàn)及胸部影像學(xué)診斷為肺炎的患兒,并鼻咽部分泌物或痰腺病毒DNA 陽(yáng)性。根據(jù)病情嚴(yán)重程度分為輕癥腺病毒肺炎、重癥腺病毒肺炎兩組,病情嚴(yán)重程度參照2019 年國(guó)家衛(wèi)生健康委制定的《兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范》[7];②年齡1 月~6 歲,性別不限;③近兩周之內(nèi)無(wú)嚴(yán)重感染性疾病、未使用過(guò)糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物;④無(wú)免疫缺陷病史、自身免疫性疾病、先天性心臟病、血液系統(tǒng)疾病及其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者;⑤臨床資料完善。共入組312 例,其中輕癥腺病毒肺炎患兒197 例,重癥腺病毒肺炎患兒115例。并選同期在保健科進(jìn)行健康體檢的60 例兒童作為健康對(duì)照組,其中男41 例,女19 例。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),家屬知情同意。

    1.2 方法 所有患兒及正常對(duì)照組兒童均由護(hù)士取得血樣后送檢,送檢后8 h 內(nèi)由我院兒研所專(zhuān)門(mén)醫(yī)師應(yīng)用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司FC500型流式細(xì)胞儀嚴(yán)格按操作手冊(cè)及試劑盒說(shuō)明書(shū)對(duì)患兒外周血淋巴細(xì)胞亞群百分比,CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD3+CD4?CD8?、CD3+CD4+CD8+、CD19+、CD56+進(jìn)行檢測(cè),并記錄。正常參考范圍:CD3+∶60%~82%;CD4+∶35%~58%;CD8+∶20%~35%;CD4+/CD8+∶0.7%~2.5%;CD3+CD4?CD8?(DNT)∶<6.7%;CD3+CD4+CD8+∶<2.0%;CD19+∶5%~18%;CD56+∶4%~18%。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示,組間采用重復(fù)測(cè)量方差分析,非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25,P75)表示,組間比較采用Mann-Whitney 秩和檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用n表示,組間比較采用卡方檢驗(yàn),以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 一般情況比較 共入組腺病毒肺炎患兒312例,男 202 例,女 110 例,平均年齡 16.5(11,35)月齡,輕癥腺病毒肺炎患兒共197 例,其中男125 例,女72例,平均年齡17(11,39)月齡,重癥腺病毒肺炎共115例,其中男77例,女38例,平均年齡16(11.5,36)月齡,正常對(duì)照組兒童60 例,其中男41 例,女19例,平均年齡21.5(15,36)月齡。三組的年齡、性別比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)腺病毒肺炎患兒進(jìn)行年齡分層,輕癥腺病毒肺炎組和重癥腺病毒肺炎組各年齡段性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

    表1 兩組腺病毒肺炎患兒年齡分層比較[M(P25,P75)]Tab.1 Comparison of age stratification between two groups of children with adenovirus pneumonia[M(P25,P75)]

    2.2 不同組間外周血T 淋巴細(xì)胞亞群水平比較 見(jiàn)表2,三組比較CD3+、CD4+、DNT、CD3+CD4+CD8+、CD19+百分比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),其余指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);與正常對(duì)照組相比輕癥腺病毒肺炎組和重癥腺病毒肺炎組CD3+、CD4+、DNT 百分比下降,重癥腺病毒肺炎組下降更顯著(P<0.05);CD19+百分比在正常對(duì)照組與重癥腺病毒肺炎組及輕癥與重癥腺病毒肺炎組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而正常對(duì)照組組與輕癥腺病毒肺炎組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    表2 不同組間外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平比較[,M(P25,P75)%]Tab.2 Comparison of T lymphocyte subsets in peripheral blood between different groups[,M(P25,P75)%]

    表2 不同組間外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平比較[,M(P25,P75)%]Tab.2 Comparison of T lymphocyte subsets in peripheral blood between different groups[,M(P25,P75)%]

    Note:Compared with normal control group,1)P<0.05;Compared with severe adenovirus group,2)P<0.05.

    CD3+68.73±6.0438.53±6.48 Normal control(n=60)Mild adenovirus pneumonia(n=197)Severe adenovirus pneumonia(n=115)Z/ F P 22.73±5.24 22.52±6.50 64.20(56.40,69.30)1)2)34.90±9.301)2)21.40(17.40,26.00)1.60(1.40,2.20)1.60(1.20,2.10)7.10(4.80,8.40)4.30(2.90,6.00)1)2)0.10(0.00,0.10)0.10(0.10,0.20)1)24.60(17.90,31.00)5.80(3.40,8.30)6.20(3.60,9.80)6.50(3.70,9.50)1.017 0.601 58.74±12.301)31.81±10.281)27.91±11.71)34.283 0.000 19.043 0.000 20.70(16.50,25.40)2.111 0.348 1.60(1.00,2.00)4.633 0.099 3.50(2.40,5.00)1)53.877 0.000 0.10(0.00,0.20)1)18.253 0.000 9.938 0.007 CD4+Groups CD8+CD19+CD4+/ CD8+CD3+CD4?CD8?CD3+CD4+CD8+CD56+

    2.3 腺病毒肺炎患兒外周血T 淋巴細(xì)胞亞群按年齡分層比較 0~1 歲和3~6 歲輕癥、重癥腺病毒肺炎患兒外周血總淋巴細(xì)胞亞群各指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),在1~3 歲年齡段重癥腺病毒肺炎患兒CD3+、CD4+、DNT 水平低于輕癥腺病毒肺炎組,CD19+高于輕癥腺病毒肺炎組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其余指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表3。

    表3 腺病毒肺炎患兒外周血T淋巴細(xì)胞亞群年齡分層結(jié)果比較[,M(P25,P75)%]Tab.3 Comparison of age stratification results of T lymphocyte subsets in peripheral blood of adenovirus pneumonia chil?dren[,M(P25,P75)%]

    表3 腺病毒肺炎患兒外周血T淋巴細(xì)胞亞群年齡分層結(jié)果比較[,M(P25,P75)%]Tab.3 Comparison of age stratification results of T lymphocyte subsets in peripheral blood of adenovirus pneumonia chil?dren[,M(P25,P75)%]

    Age(Years)Groups CD3+CD4+CD8+CD4+/ CD8+CD3+CD4?CD8?CD3+CD4+CD8+CD19+CD56+33.32±11.26 59.88±11.7918.90(15.80,23.50)1.90(1.30,2.70)2.70(1.95,3.45)0.10(0.00,0.20)23.70±10.736.30(3.10,10.70)0~159.44±13.3133.23±11.6920.70(16.40,24.50)1.60(1.30,2.00)3.00(2.20,4.40)0.10(0.00,0.20)27.69±12.636.70(4.50,10.50)1.476 0.143 0.157 0.875?1.484 0.138?1.500 0.134 Mild adenovirus pneumonia(n=69)Severe adenovirus pneumonia(n=44)Z/ F P Mild adenovirus pneumonia(n=98)Severe adenovirus pneumonia(n=54)Z/ F P Mild adenovirus pneumonia(n=30)Severe adenovirus pneumonia(n=17)Z/ F P?1.440 0.15?0.853 0.394?0.064 0.949?0.380 0.704 62.50(55.50,67.80)34.50±8.2221.61±5.771.60(1.20,2.00)5.20(3.60,6.20)0.10(0.10,0.20)25.70(19.50,30.92)6.25(3.77,9.85)1~354.20±10.1329.40±8.7919.60(16.10,25.70)1.60(0.90,2.10)4.95(3.62,6.20)0.10(0.00,0.20)31.34±10.825.40(2.30,8.00)?4.304 0.000 3.578 0.000?0.755 0.45?1.488 0.137?5.497 0.000?1.443 0.149?3.665 0.000?1.675 0.094 67.60(63.10,73.30)34.04±8.4325.10(20.52,28.60)1.40(1.00,1.70)5.65(4.32,7.50)0.10(0.00,0.20)20.10(15.47,25.67)5.35(3.47,9.70)3~667.03±10.3134.47±9.9322.40(17.67,36.90)1.50(1.12,1.90)6.18±3.530.10(0.07,0.30)21.11±8.837.30(3.77,9.37)?0.188 0.851?0.210 0.838?0.856 0.392?0.632 0.527?0.370 0.714?0.166 0.869?0.188 0.851?0.470 0.638

    3 討論

    腺病毒是兒童呼吸道感染常見(jiàn)病原,其導(dǎo)致的兒童重癥肺炎占兒童重癥肺炎20%以上,在進(jìn)行機(jī)械通氣的兒童重癥肺炎患兒中,腺病毒亦是檢出最多的病毒病原,其易造成2 歲以下嬰幼兒及存在免疫功能障礙患者的死亡,腺病毒感染后可引起T、B細(xì)胞數(shù)量及功能的降低,造成Th1/Th2比例失衡,引起機(jī)體免疫功能紊亂[8-11]。T 淋巴細(xì)胞是參與細(xì)胞免疫的主要細(xì)胞,按T細(xì)胞抗原受體表達(dá)不同,分為CD4+淋巴細(xì)胞和CD8+淋巴細(xì)胞兩個(gè)亞群,CD3+是T細(xì)胞激活的標(biāo)志物,CD4+是T 細(xì)胞應(yīng)答功能的標(biāo)志物,CD8+是對(duì)非己抗原誘發(fā)免疫應(yīng)答抑制作用的標(biāo)志物,正常情況下這兩種淋巴細(xì)胞亞群之間相互協(xié)調(diào)、相互平衡,使機(jī)體處于免疫穩(wěn)定狀態(tài),當(dāng)機(jī)體免疫系統(tǒng)受抗原刺激后,CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+降低說(shuō)明T 細(xì)胞對(duì)外來(lái)入侵的抑制功能降低[12-14]。B 淋巴細(xì)胞是體液免疫效應(yīng)細(xì)胞,CDl9+細(xì)胞為活化B 細(xì)胞,可分泌多種免疫球蛋白和抗體,介導(dǎo)機(jī)體的免疫應(yīng)答,外周血中CD19+分子的表達(dá)高低可代表B淋巴細(xì)胞水平。

    研究表明呼吸道感染患兒CD3+、CD4+水平下降,CD19+水平升高,且隨病情加重,CD3+、CD4+水平下降以及CD19+水平偏移越明顯[15-16]。呼吸道病毒感染T淋巴細(xì)胞改變程度大于細(xì)菌感染[17]。腺病毒感染時(shí)CD3+、CD4+、CD19+改變程度大于呼吸道合胞病毒,且與病情嚴(yán)重程度有關(guān)[18-20]。本研究也發(fā)現(xiàn)腺病毒肺炎患兒CD3+、CD4+低于正常對(duì)照兒童,且重癥腺病毒肺炎患兒CD3+、CD4+降低程度大于輕癥腺病毒肺炎患兒,提示腺病毒感染可導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞免疫功能受損,病情越重?fù)p傷程度越明顯,且CD19+兩組患兒均高于正常值,重癥腺病毒肺炎升高更明顯,分析考慮與重癥腺病毒肺炎細(xì)胞免疫功能受損、B 淋巴細(xì)胞依賴(lài)的T細(xì)胞功能受損、B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體功能不足有關(guān),造成機(jī)體免疫失衡,所以對(duì)于重癥腺病毒肺炎患兒適當(dāng)給予免疫調(diào)節(jié)劑,有助于患兒免疫狀態(tài)的改善,從而提高治療效果。

    DNT 是T 淋巴細(xì)胞的一個(gè)獨(dú)特亞群,既不表達(dá)CD4+也不表達(dá)CD8+,其在體內(nèi)調(diào)節(jié)免疫的作用機(jī)制十分復(fù)雜,研究發(fā)現(xiàn)DNT 可以抑制免疫細(xì)胞及炎癥因子,對(duì)具有相同T 細(xì)胞受體的特異性CD8+和CD4+產(chǎn)生抑制作用,發(fā)揮免疫抑制功能[21];DNT 還可通過(guò)抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cells,APC)途徑轉(zhuǎn)變成既表達(dá)特異性抗原又表達(dá)凋亡相關(guān)因子配體 (factor association suicide ligand,FASL )的“殺傷”細(xì)胞,并通過(guò)其FasL 將凋亡信號(hào)傳遞給CD8+細(xì)胞[22]。而 CD4+、CD8+及 DNT 可從 APC 上獲得主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility com?plex,MHC)短肽復(fù)合物并將此抗原遞呈于其鄰近的T 淋巴細(xì)胞,從而誘導(dǎo)免疫耐受[23]。在兒童不同病毒感染性疾病中DNT 表達(dá)有所不同,EB 病毒引起傳染性單核細(xì)胞增多癥患者中,DNT 處于高表達(dá)[24]。而在兒童手足口病的研究中DNT 處于低表達(dá)狀態(tài)[25]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)無(wú)論輕癥腺病毒肺炎還是重癥腺病毒肺炎患兒中都存在一定水平的DNT 細(xì)胞,但水平顯著低于正常對(duì)照兒童,且重癥腺病毒肺炎患兒DNT 水平明顯低于輕癥腺病毒肺炎患兒,提示DNT 可能參與重癥腺病毒肺炎發(fā)生發(fā)展的過(guò)程,考慮機(jī)制可能為DNT 減少導(dǎo)致其免疫抑制功能降低,從而引起腺病毒肺炎氣道炎癥調(diào)節(jié)紊亂的持續(xù)存在,但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

    有研究表明兒童CD3+、CD8+和CD56+百分比隨年齡增長(zhǎng)均呈逐漸升高趨勢(shì),CD4+、CD19+百分比及CD4+/CD8+比值隨年齡增長(zhǎng)均呈逐漸降低趨勢(shì),男女淋巴細(xì)胞升高、降低的程度略有不同[26]。另有研究表明,學(xué)齡前兒童隨年齡增長(zhǎng)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD19+呈下降趨勢(shì),而 CD56+、CD8+呈上升趨勢(shì)[27]。還有研究表明CD3+在嬰兒期后保持相對(duì)穩(wěn)定[28]。本研究對(duì)入組患兒進(jìn)行年齡分層研究發(fā)現(xiàn)輕癥腺病毒肺炎患兒 CD3+、CD4+、CD8+、DNT 隨年齡增長(zhǎng)呈上升趨勢(shì),CD4+/CD8+、CD56+隨年齡增長(zhǎng)呈下降趨勢(shì),而重癥腺病毒肺炎患兒僅DNT 隨年齡增長(zhǎng)呈上升趨勢(shì),其余指標(biāo)均與年齡無(wú)顯著性差異,且只有 1~3 歲年齡組患兒 CD3+、CD4+、DNT、CD19+輕、重癥腺病毒肺炎比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示腺病毒感染1~3歲兒童可引起更加嚴(yán)重的免疫功能的紊亂,考慮與1 歲以?xún)?nèi)的患兒帶有一定的母體免疫,3 歲以上兒童免疫功能逐漸完善,1~3 歲患兒免疫功能發(fā)育不完善有關(guān)。

    綜上所述,腺病毒感染人體后引起臨床癥狀輕重與機(jī)體免疫功能紊亂有關(guān),病情越重細(xì)胞免疫抑制程度越明顯,尤其是對(duì)于1~3 歲兒童,CD4+、CD8+T 細(xì)胞是介導(dǎo)腺病毒感染的免疫應(yīng)答主要細(xì)胞,DNT 減少導(dǎo)致其免疫抑制功能降低,從而進(jìn)一步加重免疫功能紊亂狀態(tài),促進(jìn)病情的進(jìn)一步加重,所以對(duì)腺病毒肺炎患兒進(jìn)行外周血淋巴細(xì)胞亞群測(cè)定可為預(yù)測(cè)病情的發(fā)展提供一定依據(jù)。

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