定坤丹對(duì)DOR患者血清AMH水平及妊娠結(jié)局的改善探討

楊秀芬

DOR 是指卵巢內(nèi)存留的卵泡數(shù)量減少和(或)卵母細(xì)胞質(zhì)量下降,此生理現(xiàn)象一般見于>45 歲的女性患者,而在40 歲前出現(xiàn)則屬于病理性DOR［1］。病理性DOR 會(huì)導(dǎo)致患者生育能力下降或絕經(jīng)提前,部分患者在40 歲前出現(xiàn)月經(jīng)量減少、稀發(fā)或閉經(jīng)、子宮異常出血、排卵障礙、不孕和圍絕經(jīng)期等系列不良反應(yīng)。若不及時(shí)干預(yù),可在6 年內(nèi)發(fā)展為卵巢功能衰竭。近年來(lái),受到自然環(huán)境、女性社會(huì)角色及生活方式的轉(zhuǎn)變、工作節(jié)奏的加快、精神因素等方面影響,DOR 發(fā)病率呈不斷增加趨勢(shì)［2］。因此,早干預(yù)、扭轉(zhuǎn)卵巢功能下降對(duì)于DOR患者來(lái)說(shuō)至關(guān)重要?，F(xiàn)階段,西醫(yī)治療DOR 主要采用激素替代治療(HRT)、促排卵及人工輔助生殖技術(shù)等治療手段。HRT 可快速改善低性激素誘發(fā)的不同癥狀,但治療時(shí)禁忌較多,停藥后仍會(huì)恢復(fù)到原本的低性激素狀態(tài),且長(zhǎng)期使用極易增加患者發(fā)生子宮內(nèi)膜病變、乳腺癌等疾病的風(fēng)險(xiǎn)。中醫(yī)治療DOR 具有一定優(yōu)勢(shì),其作用機(jī)制是通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸、增強(qiáng)患者免疫功能,療效顯著。AMH是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β 超家族的二聚體糖蛋白,與細(xì)胞發(fā)育分化相關(guān)。目前AMH 已被臨床用于對(duì)體外受精中卵巢的反應(yīng)性、醫(yī)源性損傷后的卵巢儲(chǔ)備情況等的評(píng)估［3］。鑒于此,本文遴選2017 年1 月～2018 年12 月的80 例DOR患者作為研究對(duì)象,并對(duì)施行定坤丹治療的有效性及對(duì)其血清AMH水平、妊娠結(jié)局的改善作用進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從本院2017 年1 月～2018 年12 月就診的DOR患者中遴選80 例作為研究對(duì)象,隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組,每組40 例。觀察組患者年齡20～39 歲,平均年齡(31.98±4.00)歲；病程1.0～6.0 年,平均病程(2.68±1.11)年。對(duì)照組患者年齡22～38 歲,平均年齡(31.86±3.29)歲；病程1.0～5.8 年,平均病程(2.65±1.05)年。兩組患者的年齡、病程等一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。本研究已獲得院內(nèi)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①月經(jīng)第3 天基礎(chǔ)血清FSH水平介于10～40 mIU/ml 或FSH/LH>3.6；②AMH水平≤2 ng/ml；③早期陰道B 超檢查顯示,自然周期卵泡中雙側(cè)卵巢竇卵泡數(shù)量≤6 個(gè)。如滿足上述3 項(xiàng)中的任意2 項(xiàng),則診斷為DOR。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①與西醫(yī)診斷中《婦產(chǎn)科學(xué)》、《實(shí)用婦科內(nèi)分泌學(xué)》以及中醫(yī)診斷中的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的DOR 診斷依據(jù)相符；②近3 個(gè)月內(nèi)未接受雌激素、孕激素或糖皮質(zhì)激素治療者；③肝、腎等器官功能無(wú)異常；④均簽訂知情同意書。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并嚴(yán)重性心肝腎功能不全者；合并生殖器官器質(zhì)性病變者；②存在高血壓、心臟病、血栓性疾病者；③對(duì)治療藥物存在禁忌證或過(guò)敏者；④治療依從性不佳者。

1.4 治療方法 對(duì)照組患者口服克齡蒙(Schering S.A.,國(guó)藥準(zhǔn)字J20030112)治療,用藥劑量：1 片/d,1 次/d,于自然月經(jīng)第5 天起開始用藥,持續(xù)用藥21 d 為1 個(gè)療程。觀察組患者口服定坤丹(山西廣譽(yù)遠(yuǎn)國(guó)藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字Z20026662)治療,于自然月經(jīng)第5 天起開始用藥,用藥劑量：2 次/d,1 丸/次,以3 個(gè)月經(jīng)周期為1 個(gè)療程。兩組均治療3 個(gè)月經(jīng)周期。

1.5 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組臨床療效、卵巢功能指標(biāo)水平、血清激素水平、妊娠結(jié)局。①臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn):參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》對(duì)兩組臨床療效進(jìn)行評(píng)估,痊愈：癥狀完全消除,不孕患者妊娠或經(jīng)期、經(jīng)量均得以恢復(fù)正常,理化檢查示正常；顯效:癥狀消退,3 個(gè)月經(jīng)周期中>2次正常月經(jīng),理化檢查示正常；有效：癥狀部分消退,3 個(gè)月經(jīng)周期中正常月經(jīng)僅有1 次,理化檢查示有所改善；無(wú)效:癥狀無(wú)改善,月經(jīng)未復(fù)潮,理化檢查示無(wú)變化。總有效率=痊愈率+顯效率+有效率。②卵巢功能指標(biāo)：分別于治療前后卵泡早期實(shí)施陰道超聲檢查,竇卵泡數(shù)量計(jì)算以雙側(cè)卵巢測(cè)定值為準(zhǔn)；卵巢直徑計(jì)算以雙側(cè)卵巢測(cè)定值為準(zhǔn)。單側(cè)卵巢體積＝長(zhǎng)×寬×高×π/6。③血清激素水平：分別于兩組治療前后月經(jīng)第3 天,于空腹?fàn)顟B(tài)下采集外周靜脈血3 ml,經(jīng)離心處理后,取上清液,使用電化學(xué)發(fā)光法對(duì)兩組患者AMH、FSH、LH、E2水平進(jìn)行測(cè)定。卵泡早期參考標(biāo)準(zhǔn)：FSH 正常值為5～10IU/L,LH 正常值為4～10 IU/L,E2正常值為20～90 pg/ml。④妊娠結(jié)局:治療后隨訪2年,觀察兩組患者妊娠結(jié)局。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率95.00%明顯高于對(duì)照組的75.00%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［n(%),%］

2.2 兩組卵巢功能指標(biāo)水平比較 治療前,兩組患者的卵巢體積、竇卵泡數(shù)量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,觀察組患者的卵巢體積(5.62±0.78)cm3以及竇卵泡數(shù)量(5.34±0.65)個(gè)均大于對(duì)照組的(5.27±0.75)cm3、(4.03±0.48)個(gè),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組卵巢功能指標(biāo)水平比較()

表2 兩組卵巢功能指標(biāo)水平比較()

注：與對(duì)照組比較,aP＜0.05

2.3 兩組血清激素水平比較 治療前,兩組患者的AMH、FSH、E2、LH水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,觀察組患者的AMH(1.56±0.51)ng/ml、E2(83.42±4.11)pg/ml 均高于對(duì)照組的(1.32±0.45)ng/ml、(69.26±4.23)pg/ml,FSH(6.42±0.83)IU/L、LH(6.51±0.82)IU/L均低于對(duì)照組的(9.38±0.95)、(8.63±0.85)IU/L,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組血清激素水平比較()

表3 兩組血清激素水平比較()

注：與對(duì)照組比較,aP＜0.05

2.4 兩組妊娠結(jié)局比較 觀察組患者的自然妊娠率明顯高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組輔助妊娠率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表4。

表4 兩組妊娠結(jié)局比較［n(%)］

3 討論

DOR 是指女性40 歲前卵巢產(chǎn)生成熟卵子的功能明顯減弱,卵母細(xì)胞質(zhì)量下降,是造成女性生育能力降低的主要危險(xiǎn)因素。本病早期發(fā)病時(shí)無(wú)特異性臨床表現(xiàn),以月經(jīng)紊亂、不孕等癥狀為主。同時(shí)伴有FSH、E2、LH 等性激素水平異常,因此易被患者忽視。待癥狀嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)卵巢功能衰竭情況,對(duì)女性的生殖能力、身心健康造成極大的影響,導(dǎo)致其生活質(zhì)量大大降低［4］。臨床認(rèn)為,DOR 的發(fā)生與遺傳、年齡、環(huán)境、免疫功能、放化療、輸卵管疾病以及盆腔手術(shù)等密切相關(guān)。具體發(fā)病機(jī)制是由于長(zhǎng)期外界刺激作用下對(duì)卵巢顆粒細(xì)胞內(nèi)線粒體的正常功能造成影響,極有可能造成卵泡凋亡或發(fā)育異常情況的發(fā)生,或者會(huì)引發(fā)先天性卵巢發(fā)育不良,致使卵泡數(shù)量明顯減少或先天性卵泡閉鎖速度較快,均可有DOR 的表現(xiàn)［5］。隨著患者卵巢功能的逐漸降低,機(jī)體血清E2水平呈現(xiàn)逐漸下降趨勢(shì),而FSH、LH水平呈現(xiàn)逐漸升高趨勢(shì),其中,FSH是臨床上對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能進(jìn)行評(píng)價(jià)的敏感性指標(biāo)。在卵泡生長(zhǎng)初始階段,其水平對(duì)卵巢的分泌功能狀況可進(jìn)行準(zhǔn)確反映。若基礎(chǔ)FSH水平持續(xù)性>12 IU/L,則意味著卵巢儲(chǔ)備能力下降。LH水平升高時(shí)患者表現(xiàn)為卵巢功能早衰及更年期綜合征等。E2水平降低在垂體前葉功能減退、更年期綜合征以及先天性卵巢發(fā)育不全等疾病中比較常見?，F(xiàn)階段西醫(yī)治療DOR 以HRT為主,雖可在一定程度上緩解其臨床癥狀,同時(shí)可促排卵治療,對(duì)于有生育要求的患者較為實(shí)用。激素療法可促進(jìn)患者圍絕經(jīng)期癥狀的有效改善,且對(duì)生殖器官萎縮具有一定的延緩作用。但長(zhǎng)期服用易造成較大的毒副作用［6］。

中醫(yī)學(xué)依據(jù)其臨床表征將其歸于“不孕癥”、“月經(jīng)后期”、“經(jīng)斷前后諸癥”等疾病范疇內(nèi),中醫(yī)認(rèn)為腎氣作為生殖之氣,腎主生殖,DOR患者臨床表現(xiàn)為月經(jīng)后期、量少、閉經(jīng)、不孕及全身癥狀等,上述癥狀均屬“腎虛”表現(xiàn)［7］。腎藏精氣,腎中精氣充足則可為卵泡生長(zhǎng)提供良好的環(huán)境,卵泡發(fā)育的物質(zhì)基礎(chǔ)與中醫(yī)之“精”關(guān)聯(lián)密切,DOR患者受到腎精匱乏影響而導(dǎo)致卵泡發(fā)育不良、生長(zhǎng)緩慢、卵泡閉鎖等現(xiàn)象發(fā)生［8］。DOR患者的血清AMH水平較健康人群更低,分析原因與腎虛生殖之精不足致竇卵泡數(shù)量減少,血清AMH水平下降所致。血清FSH 是一種促性腺激素,源于腦垂體分泌,對(duì)腎上腺與性腺形成雌、雄性激素具有積極促進(jìn)作用。LH 為糖蛋白類促性腺激素,主要是由腺垂體細(xì)胞形成,可經(jīng)腺細(xì)胞內(nèi)膽固醇向性激素進(jìn)行轉(zhuǎn)化,LH、FSH 對(duì)機(jī)體卵泡細(xì)胞成熟、排卵具有促進(jìn)作用,同時(shí)可加快雌激素分泌,有利于生成黃體,同時(shí)可保持含量。血清E2是機(jī)體內(nèi)重要雌激素,以卵巢中卵泡顆粒細(xì)胞分泌為主要途徑,對(duì)女性生殖器的生長(zhǎng)發(fā)育具有積極促進(jìn)作用,在女性第二性征與性功能保持中具有關(guān)鍵作用,同時(shí)對(duì)孕激素可起到協(xié)同作用,恢復(fù)月經(jīng)周期［9,10］。定坤丹是傳統(tǒng)經(jīng)典方藥,藥物構(gòu)成總計(jì)30 味,根據(jù)功效可劃分為四類：如鹿茸、白術(shù)、鹿角霜、枸杞、杜仲均歸屬為補(bǔ)腎健脾藥；如當(dāng)歸、紅參、熟地、阿膠均屬于益氣養(yǎng)血藥；如延胡索、紅花、雞血藤、五靈脂、三七均屬于活血祛瘀藥；如白芍、柴胡、烏藥、香附均屬于疏肝理氣藥。共奏可起到補(bǔ)腎健脾,益氣養(yǎng)血,調(diào)經(jīng)舒郁的治療作用。調(diào)補(bǔ)臟腑功能,疏通經(jīng)絡(luò),調(diào)理氣血運(yùn)行,動(dòng)靜結(jié)合,滋補(bǔ)補(bǔ)血,補(bǔ)血不瘀,活血不傷血。全方兼有攻補(bǔ)、補(bǔ)而不滯、滋補(bǔ)而不膩、散而不散,共奏補(bǔ)益肝腎、益氣補(bǔ)血、調(diào)經(jīng)舒郁之功效。在氣血兩虛、氣滯血瘀所致的月經(jīng)不調(diào)、行經(jīng)腹痛等疾病治療中具有一定優(yōu)勢(shì)。脾胃是氣血生化之源。脾之健運(yùn),則化生精微。在卵泡的發(fā)育中,始基卵泡需經(jīng)后天脾胃運(yùn)化精微物質(zhì)、補(bǔ)充培育才能進(jìn)一步發(fā)育成熟為竇卵泡、排卵前卵泡。香附、元胡索活血止痛行氣且能疏肝解郁,加之,益母草、雞血藤可起到活血祛瘀的作用,上述四藥合用可起到全方補(bǔ)而不滯,促進(jìn)精微物質(zhì)疏通的治療功效。以上諸藥可滋陰增液,促使卵泡液增加,補(bǔ)腎益陰,助卵填精,達(dá)到卵巢、卵泡、內(nèi)膜共同治療,滋補(bǔ)精血的效果［11］。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療總有效率高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療前,兩組患者的卵巢體積、竇卵泡數(shù)量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,觀察組患者的卵巢體積以及竇卵泡數(shù)量均大于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療前,兩組患者的AMH、FSH、E2、LH水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,觀察組患者的AMH、E2均高于對(duì)照組,FSH、LH 均低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。觀察組患者的自然妊娠率明顯高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組輔助妊娠率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。此結(jié)論與張宇靖等［12］研究結(jié)果一致。提示,定坤丹用于治療DOR患者的療效顯著,可快速恢復(fù)其卵巢功能,提升血清AMH、E2水平,降低FSH、LH水平,改善妊娠結(jié)局。

綜上所述,定坤丹可促使DOR患者癥狀得以有效緩解,對(duì)其月經(jīng)周期具有良好調(diào)節(jié)作用,同時(shí)可改善其性激素水平及卵巢儲(chǔ)備功能,提升其自然妊娠率。