卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤保留生育功能治療后的內(nèi)分泌及生育功能變化的meta 分析

胡明淼 陳夢(mèng)捷 梁月娟 王 鶴

1.廣西醫(yī)科大學(xué)附屬武鳴醫(yī)院婦科，廣西南寧 530199；2.廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，廣西南寧 530021

卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤占卵巢惡性腫瘤的5%～7%[1]，是一種罕見(jiàn)的卵巢惡性腫瘤，主要發(fā)生在青少年時(shí)期[2]。根治性手術(shù)治療使年輕患者喪失了生殖系統(tǒng)的發(fā)育和功能，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[3]。1978 年Forney等[4]首次報(bào)道了1例18 歲內(nèi)胚竇瘤患者行保留生育功能治療后獲得妊娠。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的臨床嘗試及驗(yàn)證，目前卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤保留生育功能的治療已達(dá)成共識(shí)[5]，保留生育功能手術(shù)治療是卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，無(wú)論分期早晚，均可行保留生育功能手術(shù)治療[6]。雖然卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤保留生育功能的治療已趨于成熟，生存率也越來(lái)越高，但在提高生存率的同時(shí)，臨床醫(yī)生更加需要關(guān)注患者的卵巢生殖內(nèi)分泌功能，本研究以妊娠率及月經(jīng)正常率為效應(yīng)量，進(jìn)行單臂研究的meta 分析。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

系統(tǒng)搜索PubMed、EMbase 等英文數(shù)據(jù)庫(kù)及知網(wǎng)、萬(wàn)方等中文數(shù)據(jù)庫(kù)的所有涉及卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤保留生育功能治療后的月經(jīng)情況及生育變化的相關(guān)文獻(xiàn)，搜索時(shí)間為建庫(kù)至2021 年1 月。中文檢索詞為：卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤、保留生育功能手術(shù)、化療、化學(xué)治療、內(nèi)分泌、月經(jīng)、生育、妊娠、生殖功能、內(nèi)分泌功能；英文檢索詞為：malignant ovarian germ cell tumors、fertility preserving surgery、chemotherapy、chemical treatment、endocrine、menstruation、fertility、pregnancy、reproductive function、endocrine function。采用主題詞、關(guān)鍵詞相結(jié)合的方法進(jìn)行檢索。設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)臋z索策略，仔細(xì)瀏覽和評(píng)價(jià)檢索結(jié)果，下載全文并閱讀，若參考文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)有價(jià)值的文獻(xiàn)可再次進(jìn)行檢索下載。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①關(guān)于卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤治療的病例系列研究；②治療方案為行保留生育功能手術(shù)且術(shù)后化療的文獻(xiàn)；③報(bào)道治療后的月經(jīng)情況及生育變化的文獻(xiàn)；④文獻(xiàn)匯總結(jié)果可以用相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)表述。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述類(lèi)文獻(xiàn)；②相同作者相似內(nèi)容的重復(fù)報(bào)告；③原始數(shù)據(jù)不完整，無(wú)法利用的文獻(xiàn)；④報(bào)道總病例＜10例的文獻(xiàn)（由于單個(gè)病例結(jié)果對(duì)率的影響過(guò)大，因此予以排除）。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

從文獻(xiàn)中提取的數(shù)據(jù)主要包括：第一作者，發(fā)表年限，總樣本數(shù)，生存例數(shù)、計(jì)劃妊娠例數(shù)、妊娠成功例數(shù)、復(fù)發(fā)例數(shù)、觀察月經(jīng)例數(shù)、月經(jīng)正常例數(shù)、流產(chǎn)例數(shù)、停經(jīng)例數(shù)、閉經(jīng)例數(shù)、卵巢早衰例數(shù)等。計(jì)劃妊娠例數(shù)指有生育要求的患者，觀察月經(jīng)例數(shù)指治療前已有月經(jīng)的患者。停經(jīng)指原有月經(jīng)周期停止6 個(gè)月內(nèi)；閉經(jīng)指停經(jīng)6 個(gè)月以上。卵巢早衰指卵泡刺激素（FSH）＞40 mIU/mL，抗繆勒管激素（AMH）＜0.01 ng/mL；輔助生殖技術(shù)指體外受精聯(lián)合胚胎移植技術(shù)（IVF）。使用NOS 量表[7]對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，≥7 分認(rèn)為可靠，＜7 分認(rèn)為不可靠。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R3.6.1 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，依據(jù)效應(yīng)質(zhì)變?yōu)槁实膯伪垩芯縨eta 分析方法[8-9]，采用單個(gè)率的meta分析進(jìn)行合并，不符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)，需要校正（本研究均為校正后的率）；采用I2評(píng)價(jià)納入研究間的異質(zhì)性，I2>50%提示納入研究存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量，否則采用固定效應(yīng)模型。以研究效應(yīng)量為橫軸，效應(yīng)量的標(biāo)準(zhǔn)誤為縱軸，繪制漏斗散點(diǎn)圖，判斷是否存在發(fā)表偏倚。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究最終選取13 篇文獻(xiàn)[10-22]，727例患者?；拘畔⒁?jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

2.1 卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤保留生育功能治療后患者的妊娠率及后代情況

13 篇文獻(xiàn)[10-22]共284例卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤患者有生育要求，I2=33%、P=0.12，采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果顯示卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤保留生育功能治療后患者的合并妊娠率為88%（95%CI：84%～92%），見(jiàn)圖1。共記錄了238例患者生育了348個(gè)后代，均未發(fā)現(xiàn)有致畸、致殘及對(duì)智力的負(fù)面影響記錄。

圖1 卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤保留生育功能治療后患者妊娠率的森林圖

2.2 卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤保留生育功能治療后患者的月經(jīng)正常率

13 篇文獻(xiàn)[10-22]共592例患者在卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤保留生育功能治療前已有月經(jīng)，I2=78%、P ＜0.01，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果顯示卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤保留生育功能治療后患者的合并月經(jīng)正常率為90%（95%CI：85%～95%）。見(jiàn)圖2。

圖2 卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤保留生育功能治療后患者月經(jīng)正常率的森林圖

2.3 發(fā)表偏倚

以卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤保留生育功能治療后患者的妊娠率為例進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，漏斗圖顯示左右大致對(duì)稱(chēng)，該研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖3。

圖3 卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤保留生育功能治療后患者妊娠率的漏斗圖

2.4 卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤保留生育功能治療后患者內(nèi)分泌及生育變化情況

12 篇[10-19，21-22]文獻(xiàn)介紹了卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤保留生育功能治療后患者停經(jīng)、閉經(jīng)、卵巢早衰、確診不孕、輔助生殖情況。見(jiàn)表2。

表2 卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤保留生育功能治療后患者內(nèi)分泌及生育變化情況（例）

3 討論

3.1 卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤保留生育功能治療后的妊娠情況

除了ⅠA 期患者，手術(shù)后化療是卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤患者不可缺少的一部分[7]。影響患者生育功能的主要問(wèn)題有：①手術(shù)對(duì)輸卵管功能的機(jī)械影響；②化療對(duì)卵巢功能的藥理作用[23]。Brewer 等[24]報(bào)道了16例經(jīng)保守性手術(shù)和化療的卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤患者，5例妊娠患者中有1例兩次足月妊娠，在后代中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)出生缺陷或其他畸形。Zanetta 等[25]對(duì)128例接受卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤保留生育功能治療的患者進(jìn)行生育統(tǒng)計(jì)，73例接受輔助化療的患者中有20例曾嘗試受孕，55例未接受輔助化療的患者中有12例曾嘗試受孕。在接受化療的患者中，有16例患者成功懷孕41 次，其中26例正常胎兒，2例胎兒畸形，9例流產(chǎn)（其中有1例患者先天染色體嵌合異常流產(chǎn)3 次），4例終止妊娠[3例人工流產(chǎn)、1例食糜癥患者（46 XY/46 XX）]；在未接受化療的患者中，有9例患者成功懷孕14 次，其中12例妊娠胎兒正常，2例終止妊娠（1例畸形）?？傮w上，卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤患者觀察到4例（7.27%）畸形，其中未接受過(guò)化療患者妊娠中有1例（7.14%），接受化療患者妊娠中有3例（7.31%）。如果排除先天染色體嵌合異常患者，流產(chǎn)率為11.5%，在正常人群的流產(chǎn)率范圍內(nèi)（10%～15%）；但畸形率為7.27%略高于正常人群的3%，而接受化療和未接受化療的患者畸形率相近[25]。Gadducci 等[26]研究顯示，保留生育功能的卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤患者生育后代的畸形率略高于一般人群，與Zanetta 等[25]的報(bào)道相似，但均無(wú)證據(jù)表明其與化療有直接關(guān)系，不能排除一些潛在的遺傳疾病或發(fā)育有關(guān)誘發(fā)后代的畸形發(fā)生。本研究納入的13 篇文獻(xiàn)共284例卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤患者有生育要求，成功妊娠例數(shù)238例，合并率妊娠率為88%，與其他大部分研究相似[5,24]。238例妊娠患者中自然流產(chǎn)37 次，流產(chǎn)率為10.6%，與Zanetta 等[25]的報(bào)道相當(dāng)，而且均未發(fā)現(xiàn)流產(chǎn)與保留生育功能治療有直接的關(guān)聯(lián)。

3.2 卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤保留生育功能治療后的內(nèi)分泌（月經(jīng)）情況

化療對(duì)卵巢功能可能有不同程度的損傷，目前化療對(duì)卵巢功能影響的機(jī)制尚未完全闡明，可能有兩個(gè)方面影響卵巢功能：①抑制顆粒細(xì)胞；②直接作用于卵母細(xì)胞，從而破壞卵巢內(nèi)部的微血管網(wǎng)，降低卵巢血供影響卵巢功能[27]?；熎陂g，有95%以上的患者會(huì)出現(xiàn)閉經(jīng)，治療結(jié)束后恢復(fù)正常月經(jīng)，這種損傷是一過(guò)性的，停藥后2～3 個(gè)月內(nèi)大多數(shù)患者月經(jīng)可以恢復(fù)正常，最久19 個(gè)月[28]。本研究結(jié)果顯示，卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤保留生育功能治療后患者的合并月經(jīng)正常率為90%。592例治療前已有月經(jīng)的患者中有515例患者在化療中可有不同程度的月經(jīng)改變，但大多在化療停止后3～6 個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常，閉經(jīng)患者均在15 個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常。Turkmen 等[5]研究報(bào)道的69例卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤保生育治療的患者有9例出現(xiàn)卵巢早衰現(xiàn)象，但沒(méi)有證據(jù)表明與手術(shù)及化療有直接關(guān)系。Brewer 等[24]研究顯示，在接受保留生育能力手術(shù)和化療的16例卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤患者中，除1例因妊娠失隨訪、1例仍處于月經(jīng)前期，其余14例患者中，10例（71%）在化療期間及化療后月經(jīng)功能正常，3例化療期間月經(jīng)不規(guī)律或無(wú)月經(jīng)，但在治療結(jié)束后6 個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常月經(jīng)功能，未出現(xiàn)卵巢早衰患者。本研究的月經(jīng)正常率高于該文獻(xiàn)，可能是文獻(xiàn)選擇的原因。盡管如此，還是可以認(rèn)為，保留生育功能的手術(shù)治療及標(biāo)準(zhǔn)化療對(duì)大部分卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤患者的卵巢功能影響為暫時(shí)性的，這種影響是有限的，未發(fā)現(xiàn)對(duì)月經(jīng)及生育功能持續(xù)性的影響。

本研究存在一定缺陷，納入研究均為單臂研究，部分文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的缺失可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果偏倚；某些因素的研究樣本量較少可能存在發(fā)表偏倚；缺乏更多的原始數(shù)據(jù)無(wú)法進(jìn)一步做亞組分析。本研究結(jié)果顯示卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤保留生育功能治療后患者的妊娠情況較好，且對(duì)月經(jīng)的影響相對(duì)較小。受限于研究的原始數(shù)據(jù)，文獻(xiàn)的異質(zhì)性較高，有待更全面、更有說(shuō)服力的文獻(xiàn)及數(shù)據(jù)，可以根據(jù)不同的條件進(jìn)行亞組分析，得出更有說(shuō)服力的結(jié)論。