Caspase家族與干眼癥的研究進(jìn)展

吳星鏑 徐雯

干眼癥是一種常見(jiàn)的眼科疾病，影響著中國(guó)21%～30%的人口[1]。根據(jù)國(guó)際淚膜和眼表協(xié)會(huì)工作組發(fā)布的第2 版干眼系列共識(shí)，將干眼定義為一種多因素的眼表疾病，以淚膜內(nèi)環(huán)境不穩(wěn)定為特征，并伴有眼部不適、視覺(jué)障礙等癥狀。其主要的病理生理機(jī)制為淚膜不穩(wěn)定、淚液滲透壓升高，眼表炎癥和損傷以及神經(jīng)感覺(jué)異常[2]。造成干眼的原因有很多，核心機(jī)制是由淚液高滲透壓和淚膜不穩(wěn)定性所驅(qū)動(dòng)。淚膜的不穩(wěn)定會(huì)導(dǎo)致淚膜局部或彌漫性高滲，從而導(dǎo)致角膜或結(jié)膜的淺表上皮細(xì)胞的局部或彌散性高滲，刺激上皮細(xì)胞和常駐的炎癥細(xì)胞，通過(guò)細(xì)胞凋亡等途徑造成角膜和結(jié)膜中的細(xì)胞損傷，進(jìn)而刺激淚腺和神經(jīng)性炎癥，并伴有炎癥性細(xì)胞因子釋放，基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMP）活化和結(jié)膜上皮的炎癥性反應(yīng)。杯狀細(xì)胞丟失與細(xì)胞高滲和慢性損傷后的慢性炎癥和表面細(xì)胞凋亡直接相關(guān)，進(jìn)一步導(dǎo)致淚膜的失衡[3，4]。細(xì)胞凋亡又稱為細(xì)胞程序性死亡，是細(xì)胞維持生命活動(dòng)的重要過(guò)程，天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶（Caspase）是一種促使細(xì)胞凋亡的蛋白酶，在細(xì)胞凋亡機(jī)制中處于核心地位[5]。有研究表明炎性Caspases促進(jìn)細(xì)胞焦亡的機(jī)制，這是另一種與炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素1β（Interleukin 1β，IL-1β）和白細(xì)胞介素18（Interleukin 18，IL-18）分泌有關(guān)的主要溶解性細(xì)胞死亡模式[6]。近年來(lái)關(guān)于Caspase家族的生化特征及其在干眼癥的發(fā)病機(jī)制中的作用等研究有較大進(jìn)展。筆者就Caspase家族分子結(jié)構(gòu)和特征及其在干眼癥的作用作一概述。

1 Caspase的分子結(jié)構(gòu)及特性

1.1 Caspase的分子結(jié)構(gòu)

Caspases是一類進(jìn)化保守的半胱氨酸依賴的內(nèi)蛋白酶，具有底物特異性即特異的作用于天冬氨酸殘基。迄今為止，至少14種哺乳動(dòng)物的Caspase已被鑒定，依次命名為Caspase-1～Caspase-14。它是由1個(gè)可變大小的氨基末端區(qū)域和1個(gè)大亞基（約20 kDa）以及1個(gè)小亞基（約10 kDa）組成。根據(jù)功能可以分為凋亡組（Caspase-2、3、6、7、8、9、10）和炎癥組（Caspase-1、4、5、11、12）。前者主要參與凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，后者主要調(diào)控部分炎癥因子的釋放。此外，Caspase還可分為起始者和執(zhí)行者。在起始Caspase的氨基末端原域包含1個(gè)Caspase募集域（Caspase recruitment domain，CARD）（包括Caspases-1、2、4、5、9、11）和死亡效應(yīng)域（Death effector domain，DED）（包括Caspases-8、10），這2個(gè)子域通過(guò)在Caspase和銜接蛋白之間介導(dǎo)蛋白-蛋白的相互作用，誘導(dǎo)Caspase的水解和自活化[7]。然而執(zhí)行Caspase缺少相應(yīng)的原域，需要起始Caspases的裂解才能激活?；罨钠鹗糃aspase對(duì)執(zhí)行Caspase進(jìn)行切割并使之激活，被激活的執(zhí)行Caspase通過(guò)水解靶蛋白，引發(fā)炎癥或凋亡[5]。

1.2 凋亡Caspase的激活機(jī)制

根據(jù)Caspase的功能可以分為起始者（Caspase 8、9、10）和執(zhí)行者（Caspase 3、6、7）。Caspase與多數(shù)蛋白酶一樣在細(xì)胞內(nèi)以無(wú)活性酶原（Procaspase）形式存在。起始Caspase是細(xì)胞死亡信號(hào)轉(zhuǎn)化為蛋白水解活性的關(guān)鍵點(diǎn)，而Caspase二聚化是起始者Caspase激活的關(guān)鍵步驟。起始Caspases在凋亡信號(hào)發(fā)出后，通過(guò)蛋白-蛋白相互作用，形成寡聚復(fù)合體，酶原相互接近，局部酶原濃度升高，驅(qū)動(dòng)鄰近誘導(dǎo)的二聚化，從而激活Caspase[8]。在外源性凋亡途徑中，死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物（Death-inducing signaling complex，DISC）的形成是激活Caspase-8、10的關(guān)鍵步驟。外源性凋亡又稱死亡受體通路，它是由胞外腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF）超家族的死亡配體引發(fā)的。這些配體和相關(guān)的細(xì)胞表面死亡受體結(jié)合，使受體三聚化并激活，死亡受體通過(guò)死亡結(jié)構(gòu)域募集銜接蛋白（如FADD或TRADD）。銜接蛋白通過(guò)DED與Procaspase-8、10形成復(fù)合體即DISC[9]。Procaspse-8在DISC中局部濃度升高，可發(fā)生自我剪接并活化。活化的Caspase-8釋放到胞質(zhì)中激活下游執(zhí)行Caspase，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。激活的Caspase-8能使胞質(zhì)中的Bid斷裂行成tBid，tBid轉(zhuǎn)移到線粒體上，誘導(dǎo)細(xì)胞色素C從線粒體釋放進(jìn)入胞質(zhì)，從而把外源性凋亡途徑和內(nèi)源性凋亡途徑聯(lián)系起來(lái)，有效地?cái)U(kuò)大了凋亡信號(hào)[10]。Caspase-8在大多數(shù)嚙齒動(dòng)物和人類細(xì)胞中廣泛表達(dá)。一些嚙齒動(dòng)物（小鼠和大鼠）只表達(dá)1種外源性途徑的起始Caspase-8，但有些嚙齒動(dòng)物（豚鼠和松鼠）和靈長(zhǎng)類動(dòng)物同時(shí)擁有Caspase-8和Caspase-10的基因。關(guān)于Caspase-10的功能一直存在爭(zhēng)論。有研究表明，它能調(diào)節(jié)自噬和凋亡反應(yīng)，從而促進(jìn)NF-κB活化和細(xì)胞存活[11，12]，也有研究者提出Caspase-10具有促凋亡的功能[5]。起始Caspase-9參與的是內(nèi)源性凋亡途徑，又稱線粒體途徑。當(dāng)發(fā)生細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，線粒體膜會(huì)出現(xiàn)腫脹、通透性增高，線粒體的通透性轉(zhuǎn)換膜開(kāi)放，致使位于線粒體內(nèi)的細(xì)胞色素C等物質(zhì)釋放至細(xì)胞質(zhì)中[13，14]。細(xì)胞色素C在去氧腺苷三磷酸（Deoxyadenosine triphosphate，dATP）存在的條件下與凋亡蛋白酶活化因子-1（Apoptotic protease activating factor-1，Apaf-1）結(jié)合形成1個(gè)單體，7～8個(gè)單體聚集形成凋亡體，凋亡體通過(guò)CARD募集Procaspase-9，經(jīng)過(guò)自我剪切大小亞基之間的鏈接后被活化[15，16]。執(zhí)行者Caspase-3和Caspase-7具有高度同源性，它們以無(wú)活性的酶原形式存在。上游的Caspase通過(guò)剪切它們大小亞基之間的鏈接，使其活化?；罨膱?zhí)行Caspase可直接水解與細(xì)胞凋亡相關(guān)的底物蛋白，引起細(xì)胞形態(tài)和生物化學(xué)改變，包括胞膜起泡、細(xì)胞皺縮、凋亡小體形成和染色體DNA斷裂[17]。見(jiàn)圖1。

圖1.凋亡機(jī)制及其標(biāo)志物TNF-α，腫瘤壞死因子；FADD，F(xiàn)as相關(guān)死亡功能域蛋白；TRADD，腫瘤壞死因子受體1相關(guān)死亡功能域蛋白；Apaf，凋亡蛋白酶活化因子Figure 1.Mechanism and markers of apoptosis.TNF-α,tumor necrosis factors;FADD,fas associated death domain protein;TRADD,tumor necrosis factor receptor 1 associated death domain protein;Apaf,apoptotic protease activator.

1.3 炎癥性Caspase與焦亡

細(xì)胞焦亡又稱為細(xì)胞炎性壞死，主要通過(guò)炎癥性Caspase的激活，導(dǎo)致細(xì)胞裂解死亡。焦亡“Pyroptosis”一詞與細(xì)胞凋亡類似，但第一部分用“Pyro”代替，譯為火燒或發(fā)燒。最初被用來(lái)描述促炎細(xì)胞死亡，區(qū)別于細(xì)胞凋亡。凋亡通常被認(rèn)為是一種非溶解性的，不產(chǎn)生炎癥反應(yīng)的死亡。而焦亡是一種溶解性的死亡，其特征是細(xì)胞腫脹、溶解和釋放促炎細(xì)胞因子和細(xì)胞內(nèi)容物[18，19]。Caspase-1及IL-1β轉(zhuǎn)化酶（IL-1β converting enzyme，ICE），主要負(fù)責(zé)在人單核細(xì)胞中IL-1β的活化。Schneider等[20]在Caspase-1缺陷小鼠中證實(shí)了Caspase-1在IL-β分泌中的重要作用，并證明Caspase-1在細(xì)胞凋亡中基本不存在。另外，Caspase-1還能促進(jìn)IL-18的成熟和分泌[17，21]。最近有研究表明，Caspase-1介導(dǎo)的Gasdermin D（GSDMD）的裂解促進(jìn)了GSDMD膜孔的形成和細(xì)胞裂解，從而引起細(xì)胞焦亡。這種Caspase-1調(diào)控的焦亡常常與IL-1β和IL-18的分泌以及損傷相關(guān)分子模式（Damage associated molecular patterns，DAMPs）的釋放同時(shí)發(fā)生[6]。除了Caspase-1，人類的炎癥性Caspase家族包括Caspase-4、5，以及小鼠的Caspase-11。雖然這些炎癥性Caspase不能將IL-1β和IL-18前體裂解活化，但是他們都被證實(shí)能裂解GSDMD并誘導(dǎo)發(fā)生焦亡[22]。

細(xì)胞焦亡可以分為經(jīng)典焦亡途徑和非經(jīng)典焦亡途徑，細(xì)胞受到的刺激不同，所誘發(fā)的途徑不同，具體如下：①經(jīng)典焦亡途徑：在DAMPs和病原相關(guān)分子模式（Pathogenassociated molecular patterns，PAMPs）的刺激下，細(xì)胞內(nèi)各模式識(shí)別受體作為感受器[Nod樣受體蛋白1b（Nod-likereceptor-protein 1b，NLRP1b）、Nod樣受體蛋白3（Nod-likereceptor-protein 3，NLRP3）、含半胱天冬酶募集結(jié)構(gòu)域Nod樣受體蛋白4（NOD-like receptors family CARD domaincontaining protein 4，NLRC4）、黑色素瘤缺乏因子2（Absent in melanoma 2，AIM2）和熱蛋白（Pyrin）]識(shí)別這些信號(hào)，通過(guò)凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（Apoptosis-associated speck-like protein，ASC）與Caspase-1的前體結(jié)合，形成多蛋白復(fù)合物，使Caspase-1活化?；罨腃aspase-1可以對(duì)Gasdermin D進(jìn)行切割，形成含有Gasdermin D（GSDMD）氮端活性域的肽段，誘導(dǎo)細(xì)胞膜穿孔，細(xì)胞破裂，釋放炎性因子和內(nèi)容物，誘發(fā)細(xì)胞焦亡；此外，活化的Caspase-1還能對(duì)IL-1β和IL-18的前體進(jìn)行活化，并釋放到細(xì)胞外，募集炎癥細(xì)胞聚集，增強(qiáng)局部炎癥反應(yīng)，誘發(fā)細(xì)胞焦亡[23，24]。②非經(jīng)典焦亡途徑：小鼠的Caspase-11 和人類的同源Caspase-4、5 是非典型焦亡途徑的重要組成部分。該途徑不需要ASC和炎性小體的參與。革蘭性陰性菌的脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS）以胞外受體的方式與Caspase的CARD相互作用，激活人的Caspase4、5 或小鼠的Caspase-11。活化的Caspase直接剪切GSDMD，誘發(fā)細(xì)胞焦亡。另一方面，Caspase-11能誘導(dǎo)NLRP3和ASC的結(jié)合體活化，激活Caspase-1，將前體IL-1β轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓腎L-1β釋放到細(xì)胞外[22，25]。小鼠Caspase-11的激活機(jī)制與凋亡執(zhí)行Caspase相似，而Caspase-1介導(dǎo)的經(jīng)典途徑與起始Caspase更為相似[17]。

2 Caspase與干眼癥

2.1 干眼癥

干眼癥是最常見(jiàn)的眼科疾病之一，它被定義為淚液和眼表的多因素疾病，導(dǎo)致眼部不適、視力障礙和淚膜不穩(wěn)定的癥狀，并對(duì)眼表造成潛在損害[2]?！把装Y的惡性循環(huán)”作為干眼癥的核心驅(qū)動(dòng)因素，打破惡性循環(huán)是治療干眼癥的重要步驟[4]。干眼炎癥的惡性循環(huán)包括淚膜不穩(wěn)定、淚液高滲、角膜/結(jié)膜細(xì)胞凋亡和眼表炎癥。內(nèi)源性和外源性因素對(duì)眼表的影響可以加重炎癥的惡性循環(huán)，最終加劇干眼癥[26]。

2.2 凋亡Caspase與干眼癥

干眼癥與淚膜高滲和眼表炎癥密切相關(guān)。免疫炎癥反應(yīng)的證據(jù)包括炎性細(xì)胞密度增加、炎性細(xì)胞因子水平升高和促凋亡因子水平升高。眼表炎癥與細(xì)胞凋亡的關(guān)系也一直是研究的熱點(diǎn)。Yeh等[27]發(fā)現(xiàn)在干眼小鼠模型中TUNEL實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性細(xì)胞顯著增多，且Caspase-3和多聚ADP核糖聚合酶（Poly ADP ribose polymerase，PARP）的表達(dá)顯著增加。透射電鏡下可見(jiàn)結(jié)膜上皮細(xì)胞發(fā)生與凋亡一致的超微結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)改變。這些結(jié)果表明細(xì)胞凋亡可能在干眼癥的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，但凋亡在干眼癥中發(fā)生的確切途徑尚未闡明。Zhang等[28，29]發(fā)現(xiàn)干燥環(huán)境誘導(dǎo)的小鼠結(jié)膜上皮細(xì)胞發(fā)生凋亡，Caspase-3、8 的表達(dá)增加，而Caspase-9 的表達(dá)并不增加。外源性注射IFN-γ使它們進(jìn)一步增加包括Caspase-9。干眼主要通過(guò)Caspase-8 介導(dǎo)的外源性途徑誘導(dǎo)結(jié)膜細(xì)胞凋亡，Th-1細(xì)胞因子IFN-γ可以通過(guò)2條凋亡途徑加重結(jié)膜細(xì)胞的凋亡[28，29]。Brignole等[30-32]發(fā)現(xiàn)在干眼癥患者的結(jié)膜上皮促凋亡標(biāo)志物（Fas、Fas配體、APO2.7、CD40、CD40 配體）表達(dá)明顯高于正常眼，且與免疫激活標(biāo)志物HLA-DR類抗原表達(dá)呈正相關(guān)。且這些標(biāo)志物中，HLA-DR、Fas和CD40在干燥綜合征干眼患者中表達(dá)更高。慢性釋放于眼表的促炎介質(zhì)，通過(guò)刺激凋亡的發(fā)生，導(dǎo)致上皮細(xì)胞發(fā)生退化，破壞眼表穩(wěn)態(tài)。過(guò)度表達(dá)炎癥和凋亡相關(guān)抗原證實(shí)，炎癥和細(xì)胞凋亡在干眼眼表細(xì)胞中有很強(qiáng)的相關(guān)性。環(huán)孢素A作為一種有免疫抑制劑，能夠減少炎癥浸潤(rùn)，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和凋亡途徑，甚至增加淚液分泌[33]。Brignole等[32]通過(guò)用環(huán)孢素A治療干眼患者6個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞促凋亡標(biāo)記物和炎癥反應(yīng)明顯減少。該研究的證據(jù)表明，細(xì)胞因子Th-1和IFN-γ在干眼結(jié)膜中的病理性細(xì)胞凋亡中起重要作用，其特征是眼表的Th-1和Th-17 CD4+T細(xì)胞浸潤(rùn)增加。眼表炎癥和細(xì)胞凋亡與干眼癥密切相關(guān)，眼表炎癥與細(xì)胞凋亡的關(guān)系一直都是研究的重點(diǎn)。Chi等[34]發(fā)現(xiàn)在自身免疫性疾病干眼中，眼表上皮在干燥環(huán)境刺激下，氧化線粒體DNA通過(guò)刺激Caspase-8 和去泛素化酶家族成員BRCC36誘發(fā)NLRP3/NLRP6炎癥小體的不平衡激活。與NLRP3無(wú)關(guān)的Caspase-8可以通過(guò)NLRP3/NLRP6介導(dǎo)的炎性小體相互調(diào)控激活Caspase-1，引起炎癥反應(yīng)。Strong等[35]研究發(fā)現(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)干眼小鼠中，環(huán)孢素A滴眼液可顯著減少結(jié)膜上皮細(xì)胞的凋亡和Caspase-3的表達(dá)，防止杯狀細(xì)胞的丟失。抑制細(xì)胞凋亡可能是環(huán)孢素A治療干眼癥的關(guān)鍵機(jī)制之一。

一般情況下，細(xì)胞可以通過(guò)累積有機(jī)滲透調(diào)節(jié)物來(lái)適應(yīng)高滲環(huán)境[36]。眼表高滲是干眼癥的重要發(fā)病機(jī)制之一。Chen等[37]通過(guò)干眼小鼠模型，眼表局部應(yīng)用滲透調(diào)節(jié)物左旋肉堿（L-carnitine）、甜菜堿（Betaine）或赤蘚糖醇（erythritol），可以導(dǎo)致眼表Caspase-3和炎癥因子的表達(dá)顯著下降，有效地抑制細(xì)胞凋亡和眼表局部炎癥反應(yīng)。該研究證明局部應(yīng)用滲透調(diào)劑物系統(tǒng)地限制環(huán)境誘導(dǎo)的干眼癥的進(jìn)展。Wu等[38]發(fā)現(xiàn)眼表局部應(yīng)用MAP激酶活化蛋白激酶2（Mitogen activated protein kinase activated protein kinase 2，MAPKAPK2）抑制劑，能有效減少Caspase-3、Caspase-8以及MMP9 等炎癥因子的表達(dá)，增加杯狀細(xì)胞的數(shù)量，減輕干眼的癥狀。雖然這些藥物在干眼中的抗炎、抗凋亡作用的具體機(jī)制尚未完全了解，但是為干眼的發(fā)病機(jī)制提供新的見(jiàn)解，以及為治療干眼提供潛在靶點(diǎn)。

2.3 炎性Caspase與干眼癥

Bulosan 等[39]在對(duì)干燥綜合征小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，Caspase-11主要在巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞中表達(dá)，并在發(fā)病前在頜下腺中上調(diào)，與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子的轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)明顯相關(guān)?；罨疌aspase-1導(dǎo)致局部組織分泌促炎細(xì)胞因子，如唾液中IL-18水平升高，誘導(dǎo)上皮細(xì)胞死亡增加。巨噬細(xì)胞/樹(shù)突狀細(xì)胞中的Caspase-1 和唾液腺微環(huán)境中的IFN-γ在上皮細(xì)胞死亡中起關(guān)鍵作用。結(jié)果表明活化的Caspase-11激活Caspase-1，使下游的IL-1β、IL-18增加，表明炎癥性Caspases在干燥綜合征發(fā)病前促進(jìn)炎癥微環(huán)境和影響靶組織上皮細(xì)胞死亡增加中起重要作用。NLRP3炎癥小體在調(diào)節(jié)先天或適應(yīng)性免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。許多研究表明，它在許多炎癥相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展中具有重要意義[40-42]。Baldini等[43]發(fā)現(xiàn)P2X7受體、NLRP3炎癥小體、Caspase-1和IL-18的表達(dá)在干燥綜合征患者的唾液腺中顯著性增多。結(jié)果表明NLRP3-caspase-1-IL18通路參與了原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)生。Niu等[44]通過(guò)對(duì)干燥綜合征干眼和非干燥綜合征干眼患者的淚液以及結(jié)膜細(xì)胞進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)NLRP3 炎性小體的mRNA和蛋白表達(dá)在干眼時(shí)上調(diào)，同時(shí)下游炎癥相關(guān)因子Caspase-1、IL-1β和IL-18的表達(dá)也顯著升高，且在干燥綜合征干眼患者中尤為明顯。而且這些相關(guān)因子的水平與干眼的嚴(yán)重程度相關(guān)。這些結(jié)果提示NLRP3炎性小體參與干眼炎癥的發(fā)生和發(fā)展。了解與干眼病理相關(guān)的NLRP3-caspase-1-IL-1β，IL-18通路有助于闡明參與疾病進(jìn)展的因素，并促進(jìn)靶向治療。淚膜高滲和氧化應(yīng)激是引起慢性眼表炎癥的重要因素。Zheng等[45，46]發(fā)現(xiàn)在環(huán)境誘導(dǎo)的干眼小鼠中角膜結(jié)膜組織中產(chǎn)生大量的活性氧（Reactive oxygen species，ROS），使得NLRP3的表達(dá)增加及下游Caspase-1、IL-1β和IL-18水平的顯著升高。上述現(xiàn)象在高滲應(yīng)激誘導(dǎo)的干眼細(xì)胞模型和環(huán)境引發(fā)的干眼患者中同樣可見(jiàn)。Zheng等[45，46]認(rèn)為局部的高滲會(huì)讓角膜組織產(chǎn)生大量的ROS，從而激活NLRP3炎癥體和下游Caspase-1，通過(guò)ROS-NLRP3-IL-1β途徑引起角膜上皮細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)，從而引起干眼。然而這項(xiàng)研究?jī)H納入了水液缺乏型干眼及干燥綜合征型干眼，ROS-NLRP3-caspase-1-IL-1β軸信號(hào)通路是否在其他類型的干眼癥中發(fā)揮類似的作用值得更深入的研究。維生素D3的活性代謝物骨化三醇，是公認(rèn)的運(yùn)用于眼表的免疫調(diào)節(jié)物。Dai等[47]發(fā)現(xiàn)骨化三醇可能通過(guò)激活nrf2抗氧化信號(hào)通路來(lái)抑制ROS-NLRP3-IL-1β的細(xì)胞通路，保護(hù)細(xì)胞免受高滲引起的細(xì)胞毒性。應(yīng)用骨化三醇治療顯著抑制了炎癥小體NLPR3和Caspase-1相關(guān)基因的表達(dá)和IL-1β的產(chǎn)生。提示骨化三醇具有在起始階段控制干眼相關(guān)的炎癥能力。目前干眼免疫治療的選擇包括環(huán)孢素A和局部皮質(zhì)類固醇。局部應(yīng)用炎性小體抑制劑可以作為目前干眼癥治療的替代治療之一[42]。

3 小結(jié)

干眼癥作為一種多種因素眼表疾病，有著較高的發(fā)病率。隨著對(duì)Caspase家族相關(guān)研究的深入進(jìn)展，人們對(duì)Caspase家族在干眼癥中重要作用的認(rèn)識(shí)也逐步提高。Caspase作為凋亡和焦亡的重要組成部分，貫穿于它們的整個(gè)過(guò)程，發(fā)揮著重要作用。Caspase家族一些成員參與了眼表凋亡和焦亡發(fā)生，通過(guò)抑制其活性可以有效抑制眼表凋亡、焦亡的發(fā)生和改善干眼的癥狀，但其在不同類型干眼癥中的具體作用以及相關(guān)機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究明確。Caspase的相關(guān)研究為干眼癥的發(fā)病機(jī)制增加了新的內(nèi)容，并為干眼癥的藥物治療提供了新的靶點(diǎn)。

利益沖突申明本研究無(wú)任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明吳星鏑：收集查閱文獻(xiàn)，參與選題、設(shè)計(jì)，文章撰寫，根據(jù)編輯部的修改意見(jiàn)進(jìn)行修改。徐雯：參與選題，文章內(nèi)容指導(dǎo)及設(shè)計(jì)，文章內(nèi)容審閱及修改，根據(jù)編輯部的修改意見(jiàn)進(jìn)行核修