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    Caspase家族與干眼癥的研究進(jìn)展

    2021-08-21 13:04:36吳星鏑徐雯
    關(guān)鍵詞:焦亡眼表干眼

    吳星鏑 徐雯

    干眼癥是一種常見(jiàn)的眼科疾病,影響著中國(guó)21%~30%的人口[1]。根據(jù)國(guó)際淚膜和眼表協(xié)會(huì)工作組發(fā)布的第2 版干眼系列共識(shí),將干眼定義為一種多因素的眼表疾病,以淚膜內(nèi)環(huán)境不穩(wěn)定為特征,并伴有眼部不適、視覺(jué)障礙等癥狀。其主要的病理生理機(jī)制為淚膜不穩(wěn)定、淚液滲透壓升高,眼表炎癥和損傷以及神經(jīng)感覺(jué)異常[2]。造成干眼的原因有很多,核心機(jī)制是由淚液高滲透壓和淚膜不穩(wěn)定性所驅(qū)動(dòng)。淚膜的不穩(wěn)定會(huì)導(dǎo)致淚膜局部或彌漫性高滲,從而導(dǎo)致角膜或結(jié)膜的淺表上皮細(xì)胞的局部或彌散性高滲,刺激上皮細(xì)胞和常駐的炎癥細(xì)胞,通過(guò)細(xì)胞凋亡等途徑造成角膜和結(jié)膜中的細(xì)胞損傷,進(jìn)而刺激淚腺和神經(jīng)性炎癥,并伴有炎癥性細(xì)胞因子釋放,基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinase,MMP)活化和結(jié)膜上皮的炎癥性反應(yīng)。杯狀細(xì)胞丟失與細(xì)胞高滲和慢性損傷后的慢性炎癥和表面細(xì)胞凋亡直接相關(guān),進(jìn)一步導(dǎo)致淚膜的失衡[3,4]。細(xì)胞凋亡又稱為細(xì)胞程序性死亡,是細(xì)胞維持生命活動(dòng)的重要過(guò)程,天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶(Caspase)是一種促使細(xì)胞凋亡的蛋白酶,在細(xì)胞凋亡機(jī)制中處于核心地位[5]。有研究表明炎性Caspases促進(jìn)細(xì)胞焦亡的機(jī)制,這是另一種與炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素1β(Interleukin 1β,IL-1β)和白細(xì)胞介素18(Interleukin 18,IL-18)分泌有關(guān)的主要溶解性細(xì)胞死亡模式[6]。近年來(lái)關(guān)于Caspase家族的生化特征及其在干眼癥的發(fā)病機(jī)制中的作用等研究有較大進(jìn)展。筆者就Caspase家族分子結(jié)構(gòu)和特征及其在干眼癥的作用作一概述。

    1 Caspase的分子結(jié)構(gòu)及特性

    1.1 Caspase的分子結(jié)構(gòu)

    Caspases是一類進(jìn)化保守的半胱氨酸依賴的內(nèi)蛋白酶,具有底物特異性即特異的作用于天冬氨酸殘基。迄今為止,至少14種哺乳動(dòng)物的Caspase已被鑒定,依次命名為Caspase-1~Caspase-14。它是由1個(gè)可變大小的氨基末端區(qū)域和1個(gè)大亞基(約20 kDa)以及1個(gè)小亞基(約10 kDa)組成。根據(jù)功能可以分為凋亡組(Caspase-2、3、6、7、8、9、10)和炎癥組(Caspase-1、4、5、11、12)。前者主要參與凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),后者主要調(diào)控部分炎癥因子的釋放。此外,Caspase還可分為起始者和執(zhí)行者。在起始Caspase的氨基末端原域包含1個(gè)Caspase募集域(Caspase recruitment domain,CARD)(包括Caspases-1、2、4、5、9、11)和死亡效應(yīng)域(Death effector domain,DED)(包括Caspases-8、10),這2個(gè)子域通過(guò)在Caspase和銜接蛋白之間介導(dǎo)蛋白-蛋白的相互作用,誘導(dǎo)Caspase的水解和自活化[7]。然而執(zhí)行Caspase缺少相應(yīng)的原域,需要起始Caspases的裂解才能激活?;罨钠鹗糃aspase對(duì)執(zhí)行Caspase進(jìn)行切割并使之激活,被激活的執(zhí)行Caspase通過(guò)水解靶蛋白,引發(fā)炎癥或凋亡[5]。

    1.2 凋亡Caspase的激活機(jī)制

    根據(jù)Caspase的功能可以分為起始者(Caspase 8、9、10)和執(zhí)行者(Caspase 3、6、7)。Caspase與多數(shù)蛋白酶一樣在細(xì)胞內(nèi)以無(wú)活性酶原(Procaspase)形式存在。起始Caspase是細(xì)胞死亡信號(hào)轉(zhuǎn)化為蛋白水解活性的關(guān)鍵點(diǎn),而Caspase二聚化是起始者Caspase激活的關(guān)鍵步驟。起始Caspases在凋亡信號(hào)發(fā)出后,通過(guò)蛋白-蛋白相互作用,形成寡聚復(fù)合體,酶原相互接近,局部酶原濃度升高,驅(qū)動(dòng)鄰近誘導(dǎo)的二聚化,從而激活Caspase[8]。在外源性凋亡途徑中,死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物(Death-inducing signaling complex,DISC)的形成是激活Caspase-8、10的關(guān)鍵步驟。外源性凋亡又稱死亡受體通路,它是由胞外腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF)超家族的死亡配體引發(fā)的。這些配體和相關(guān)的細(xì)胞表面死亡受體結(jié)合,使受體三聚化并激活,死亡受體通過(guò)死亡結(jié)構(gòu)域募集銜接蛋白(如FADD或TRADD)。銜接蛋白通過(guò)DED與Procaspase-8、10形成復(fù)合體即DISC[9]。Procaspse-8在DISC中局部濃度升高,可發(fā)生自我剪接并活化。活化的Caspase-8釋放到胞質(zhì)中激活下游執(zhí)行Caspase,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。激活的Caspase-8能使胞質(zhì)中的Bid斷裂行成tBid,tBid轉(zhuǎn)移到線粒體上,誘導(dǎo)細(xì)胞色素C從線粒體釋放進(jìn)入胞質(zhì),從而把外源性凋亡途徑和內(nèi)源性凋亡途徑聯(lián)系起來(lái),有效地?cái)U(kuò)大了凋亡信號(hào)[10]。Caspase-8在大多數(shù)嚙齒動(dòng)物和人類細(xì)胞中廣泛表達(dá)。一些嚙齒動(dòng)物(小鼠和大鼠)只表達(dá)1種外源性途徑的起始Caspase-8,但有些嚙齒動(dòng)物(豚鼠和松鼠)和靈長(zhǎng)類動(dòng)物同時(shí)擁有Caspase-8和Caspase-10的基因。關(guān)于Caspase-10的功能一直存在爭(zhēng)論。有研究表明,它能調(diào)節(jié)自噬和凋亡反應(yīng),從而促進(jìn)NF-κB活化和細(xì)胞存活[11,12],也有研究者提出Caspase-10具有促凋亡的功能[5]。起始Caspase-9參與的是內(nèi)源性凋亡途徑,又稱線粒體途徑。當(dāng)發(fā)生細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)時(shí),線粒體膜會(huì)出現(xiàn)腫脹、通透性增高,線粒體的通透性轉(zhuǎn)換膜開(kāi)放,致使位于線粒體內(nèi)的細(xì)胞色素C等物質(zhì)釋放至細(xì)胞質(zhì)中[13,14]。細(xì)胞色素C在去氧腺苷三磷酸(Deoxyadenosine triphosphate,dATP)存在的條件下與凋亡蛋白酶活化因子-1(Apoptotic protease activating factor-1,Apaf-1)結(jié)合形成1個(gè)單體,7~8個(gè)單體聚集形成凋亡體,凋亡體通過(guò)CARD募集Procaspase-9,經(jīng)過(guò)自我剪切大小亞基之間的鏈接后被活化[15,16]。執(zhí)行者Caspase-3和Caspase-7具有高度同源性,它們以無(wú)活性的酶原形式存在。上游的Caspase通過(guò)剪切它們大小亞基之間的鏈接,使其活化?;罨膱?zhí)行Caspase可直接水解與細(xì)胞凋亡相關(guān)的底物蛋白,引起細(xì)胞形態(tài)和生物化學(xué)改變,包括胞膜起泡、細(xì)胞皺縮、凋亡小體形成和染色體DNA斷裂[17]。見(jiàn)圖1。

    圖1.凋亡機(jī)制及其標(biāo)志物TNF-α,腫瘤壞死因子;FADD,F(xiàn)as相關(guān)死亡功能域蛋白;TRADD,腫瘤壞死因子受體1相關(guān)死亡功能域蛋白;Apaf,凋亡蛋白酶活化因子Figure 1.Mechanism and markers of apoptosis.TNF-α,tumor necrosis factors;FADD,fas associated death domain protein;TRADD,tumor necrosis factor receptor 1 associated death domain protein;Apaf,apoptotic protease activator.

    1.3 炎癥性Caspase與焦亡

    細(xì)胞焦亡又稱為細(xì)胞炎性壞死,主要通過(guò)炎癥性Caspase的激活,導(dǎo)致細(xì)胞裂解死亡。焦亡“Pyroptosis”一詞與細(xì)胞凋亡類似,但第一部分用“Pyro”代替,譯為火燒或發(fā)燒。最初被用來(lái)描述促炎細(xì)胞死亡,區(qū)別于細(xì)胞凋亡。凋亡通常被認(rèn)為是一種非溶解性的,不產(chǎn)生炎癥反應(yīng)的死亡。而焦亡是一種溶解性的死亡,其特征是細(xì)胞腫脹、溶解和釋放促炎細(xì)胞因子和細(xì)胞內(nèi)容物[18,19]。Caspase-1及IL-1β轉(zhuǎn)化酶(IL-1β converting enzyme,ICE),主要負(fù)責(zé)在人單核細(xì)胞中IL-1β的活化。Schneider等[20]在Caspase-1缺陷小鼠中證實(shí)了Caspase-1在IL-β分泌中的重要作用,并證明Caspase-1在細(xì)胞凋亡中基本不存在。另外,Caspase-1還能促進(jìn)IL-18的成熟和分泌[17,21]。最近有研究表明,Caspase-1介導(dǎo)的Gasdermin D(GSDMD)的裂解促進(jìn)了GSDMD膜孔的形成和細(xì)胞裂解,從而引起細(xì)胞焦亡。這種Caspase-1調(diào)控的焦亡常常與IL-1β和IL-18的分泌以及損傷相關(guān)分子模式(Damage associated molecular patterns,DAMPs)的釋放同時(shí)發(fā)生[6]。除了Caspase-1,人類的炎癥性Caspase家族包括Caspase-4、5,以及小鼠的Caspase-11。雖然這些炎癥性Caspase不能將IL-1β和IL-18前體裂解活化,但是他們都被證實(shí)能裂解GSDMD并誘導(dǎo)發(fā)生焦亡[22]。

    細(xì)胞焦亡可以分為經(jīng)典焦亡途徑和非經(jīng)典焦亡途徑,細(xì)胞受到的刺激不同,所誘發(fā)的途徑不同,具體如下:①經(jīng)典焦亡途徑:在DAMPs和病原相關(guān)分子模式(Pathogenassociated molecular patterns,PAMPs)的刺激下,細(xì)胞內(nèi)各模式識(shí)別受體作為感受器[Nod樣受體蛋白1b(Nod-likereceptor-protein 1b,NLRP1b)、Nod樣受體蛋白3(Nod-likereceptor-protein 3,NLRP3)、含半胱天冬酶募集結(jié)構(gòu)域Nod樣受體蛋白4(NOD-like receptors family CARD domaincontaining protein 4,NLRC4)、黑色素瘤缺乏因子2(Absent in melanoma 2,AIM2)和熱蛋白(Pyrin)]識(shí)別這些信號(hào),通過(guò)凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(Apoptosis-associated speck-like protein,ASC)與Caspase-1的前體結(jié)合,形成多蛋白復(fù)合物,使Caspase-1活化?;罨腃aspase-1可以對(duì)Gasdermin D進(jìn)行切割,形成含有Gasdermin D(GSDMD)氮端活性域的肽段,誘導(dǎo)細(xì)胞膜穿孔,細(xì)胞破裂,釋放炎性因子和內(nèi)容物,誘發(fā)細(xì)胞焦亡;此外,活化的Caspase-1還能對(duì)IL-1β和IL-18的前體進(jìn)行活化,并釋放到細(xì)胞外,募集炎癥細(xì)胞聚集,增強(qiáng)局部炎癥反應(yīng),誘發(fā)細(xì)胞焦亡[23,24]。②非經(jīng)典焦亡途徑:小鼠的Caspase-11 和人類的同源Caspase-4、5 是非典型焦亡途徑的重要組成部分。該途徑不需要ASC和炎性小體的參與。革蘭性陰性菌的脂多糖(Lipopolysaccharides,LPS)以胞外受體的方式與Caspase的CARD相互作用,激活人的Caspase4、5 或小鼠的Caspase-11。活化的Caspase直接剪切GSDMD,誘發(fā)細(xì)胞焦亡。另一方面,Caspase-11能誘導(dǎo)NLRP3和ASC的結(jié)合體活化,激活Caspase-1,將前體IL-1β轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓腎L-1β釋放到細(xì)胞外[22,25]。小鼠Caspase-11的激活機(jī)制與凋亡執(zhí)行Caspase相似,而Caspase-1介導(dǎo)的經(jīng)典途徑與起始Caspase更為相似[17]。

    2 Caspase與干眼癥

    2.1 干眼癥

    干眼癥是最常見(jiàn)的眼科疾病之一,它被定義為淚液和眼表的多因素疾病,導(dǎo)致眼部不適、視力障礙和淚膜不穩(wěn)定的癥狀,并對(duì)眼表造成潛在損害[2]?!把装Y的惡性循環(huán)”作為干眼癥的核心驅(qū)動(dòng)因素,打破惡性循環(huán)是治療干眼癥的重要步驟[4]。干眼炎癥的惡性循環(huán)包括淚膜不穩(wěn)定、淚液高滲、角膜/結(jié)膜細(xì)胞凋亡和眼表炎癥。內(nèi)源性和外源性因素對(duì)眼表的影響可以加重炎癥的惡性循環(huán),最終加劇干眼癥[26]。

    2.2 凋亡Caspase與干眼癥

    干眼癥與淚膜高滲和眼表炎癥密切相關(guān)。免疫炎癥反應(yīng)的證據(jù)包括炎性細(xì)胞密度增加、炎性細(xì)胞因子水平升高和促凋亡因子水平升高。眼表炎癥與細(xì)胞凋亡的關(guān)系也一直是研究的熱點(diǎn)。Yeh等[27]發(fā)現(xiàn)在干眼小鼠模型中TUNEL實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性細(xì)胞顯著增多,且Caspase-3和多聚ADP核糖聚合酶(Poly ADP ribose polymerase,PARP)的表達(dá)顯著增加。透射電鏡下可見(jiàn)結(jié)膜上皮細(xì)胞發(fā)生與凋亡一致的超微結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)改變。這些結(jié)果表明細(xì)胞凋亡可能在干眼癥的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用,但凋亡在干眼癥中發(fā)生的確切途徑尚未闡明。Zhang等[28,29]發(fā)現(xiàn)干燥環(huán)境誘導(dǎo)的小鼠結(jié)膜上皮細(xì)胞發(fā)生凋亡,Caspase-3、8 的表達(dá)增加,而Caspase-9 的表達(dá)并不增加。外源性注射IFN-γ使它們進(jìn)一步增加包括Caspase-9。干眼主要通過(guò)Caspase-8 介導(dǎo)的外源性途徑誘導(dǎo)結(jié)膜細(xì)胞凋亡,Th-1細(xì)胞因子IFN-γ可以通過(guò)2條凋亡途徑加重結(jié)膜細(xì)胞的凋亡[28,29]。Brignole等[30-32]發(fā)現(xiàn)在干眼癥患者的結(jié)膜上皮促凋亡標(biāo)志物(Fas、Fas配體、APO2.7、CD40、CD40 配體)表達(dá)明顯高于正常眼,且與免疫激活標(biāo)志物HLA-DR類抗原表達(dá)呈正相關(guān)。且這些標(biāo)志物中,HLA-DR、Fas和CD40在干燥綜合征干眼患者中表達(dá)更高。慢性釋放于眼表的促炎介質(zhì),通過(guò)刺激凋亡的發(fā)生,導(dǎo)致上皮細(xì)胞發(fā)生退化,破壞眼表穩(wěn)態(tài)。過(guò)度表達(dá)炎癥和凋亡相關(guān)抗原證實(shí),炎癥和細(xì)胞凋亡在干眼眼表細(xì)胞中有很強(qiáng)的相關(guān)性。環(huán)孢素A作為一種有免疫抑制劑,能夠減少炎癥浸潤(rùn),調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和凋亡途徑,甚至增加淚液分泌[33]。Brignole等[32]通過(guò)用環(huán)孢素A治療干眼患者6個(gè)月后,發(fā)現(xiàn)細(xì)胞促凋亡標(biāo)記物和炎癥反應(yīng)明顯減少。該研究的證據(jù)表明,細(xì)胞因子Th-1和IFN-γ在干眼結(jié)膜中的病理性細(xì)胞凋亡中起重要作用,其特征是眼表的Th-1和Th-17 CD4+T細(xì)胞浸潤(rùn)增加。眼表炎癥和細(xì)胞凋亡與干眼癥密切相關(guān),眼表炎癥與細(xì)胞凋亡的關(guān)系一直都是研究的重點(diǎn)。Chi等[34]發(fā)現(xiàn)在自身免疫性疾病干眼中,眼表上皮在干燥環(huán)境刺激下,氧化線粒體DNA通過(guò)刺激Caspase-8 和去泛素化酶家族成員BRCC36誘發(fā)NLRP3/NLRP6炎癥小體的不平衡激活。與NLRP3無(wú)關(guān)的Caspase-8可以通過(guò)NLRP3/NLRP6介導(dǎo)的炎性小體相互調(diào)控激活Caspase-1,引起炎癥反應(yīng)。Strong等[35]研究發(fā)現(xiàn),在實(shí)驗(yàn)干眼小鼠中,環(huán)孢素A滴眼液可顯著減少結(jié)膜上皮細(xì)胞的凋亡和Caspase-3的表達(dá),防止杯狀細(xì)胞的丟失。抑制細(xì)胞凋亡可能是環(huán)孢素A治療干眼癥的關(guān)鍵機(jī)制之一。

    一般情況下,細(xì)胞可以通過(guò)累積有機(jī)滲透調(diào)節(jié)物來(lái)適應(yīng)高滲環(huán)境[36]。眼表高滲是干眼癥的重要發(fā)病機(jī)制之一。Chen等[37]通過(guò)干眼小鼠模型,眼表局部應(yīng)用滲透調(diào)節(jié)物左旋肉堿(L-carnitine)、甜菜堿(Betaine)或赤蘚糖醇(erythritol),可以導(dǎo)致眼表Caspase-3和炎癥因子的表達(dá)顯著下降,有效地抑制細(xì)胞凋亡和眼表局部炎癥反應(yīng)。該研究證明局部應(yīng)用滲透調(diào)劑物系統(tǒng)地限制環(huán)境誘導(dǎo)的干眼癥的進(jìn)展。Wu等[38]發(fā)現(xiàn)眼表局部應(yīng)用MAP激酶活化蛋白激酶2(Mitogen activated protein kinase activated protein kinase 2,MAPKAPK2)抑制劑,能有效減少Caspase-3、Caspase-8以及MMP9 等炎癥因子的表達(dá),增加杯狀細(xì)胞的數(shù)量,減輕干眼的癥狀。雖然這些藥物在干眼中的抗炎、抗凋亡作用的具體機(jī)制尚未完全了解,但是為干眼的發(fā)病機(jī)制提供新的見(jiàn)解,以及為治療干眼提供潛在靶點(diǎn)。

    2.3 炎性Caspase與干眼癥

    Bulosan 等[39]在對(duì)干燥綜合征小鼠的研究中發(fā)現(xiàn),Caspase-11主要在巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞中表達(dá),并在發(fā)病前在頜下腺中上調(diào),與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子的轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)明顯相關(guān)?;罨疌aspase-1導(dǎo)致局部組織分泌促炎細(xì)胞因子,如唾液中IL-18水平升高,誘導(dǎo)上皮細(xì)胞死亡增加。巨噬細(xì)胞/樹(shù)突狀細(xì)胞中的Caspase-1 和唾液腺微環(huán)境中的IFN-γ在上皮細(xì)胞死亡中起關(guān)鍵作用。結(jié)果表明活化的Caspase-11激活Caspase-1,使下游的IL-1β、IL-18增加,表明炎癥性Caspases在干燥綜合征發(fā)病前促進(jìn)炎癥微環(huán)境和影響靶組織上皮細(xì)胞死亡增加中起重要作用。NLRP3炎癥小體在調(diào)節(jié)先天或適應(yīng)性免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。許多研究表明,它在許多炎癥相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展中具有重要意義[40-42]。Baldini等[43]發(fā)現(xiàn)P2X7受體、NLRP3炎癥小體、Caspase-1和IL-18的表達(dá)在干燥綜合征患者的唾液腺中顯著性增多。結(jié)果表明NLRP3-caspase-1-IL18通路參與了原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)生。Niu等[44]通過(guò)對(duì)干燥綜合征干眼和非干燥綜合征干眼患者的淚液以及結(jié)膜細(xì)胞進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)NLRP3 炎性小體的mRNA和蛋白表達(dá)在干眼時(shí)上調(diào),同時(shí)下游炎癥相關(guān)因子Caspase-1、IL-1β和IL-18的表達(dá)也顯著升高,且在干燥綜合征干眼患者中尤為明顯。而且這些相關(guān)因子的水平與干眼的嚴(yán)重程度相關(guān)。這些結(jié)果提示NLRP3炎性小體參與干眼炎癥的發(fā)生和發(fā)展。了解與干眼病理相關(guān)的NLRP3-caspase-1-IL-1β,IL-18通路有助于闡明參與疾病進(jìn)展的因素,并促進(jìn)靶向治療。淚膜高滲和氧化應(yīng)激是引起慢性眼表炎癥的重要因素。Zheng等[45,46]發(fā)現(xiàn)在環(huán)境誘導(dǎo)的干眼小鼠中角膜結(jié)膜組織中產(chǎn)生大量的活性氧(Reactive oxygen species,ROS),使得NLRP3的表達(dá)增加及下游Caspase-1、IL-1β和IL-18水平的顯著升高。上述現(xiàn)象在高滲應(yīng)激誘導(dǎo)的干眼細(xì)胞模型和環(huán)境引發(fā)的干眼患者中同樣可見(jiàn)。Zheng等[45,46]認(rèn)為局部的高滲會(huì)讓角膜組織產(chǎn)生大量的ROS,從而激活NLRP3炎癥體和下游Caspase-1,通過(guò)ROS-NLRP3-IL-1β途徑引起角膜上皮細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng),從而引起干眼。然而這項(xiàng)研究?jī)H納入了水液缺乏型干眼及干燥綜合征型干眼,ROS-NLRP3-caspase-1-IL-1β軸信號(hào)通路是否在其他類型的干眼癥中發(fā)揮類似的作用值得更深入的研究。維生素D3的活性代謝物骨化三醇,是公認(rèn)的運(yùn)用于眼表的免疫調(diào)節(jié)物。Dai等[47]發(fā)現(xiàn)骨化三醇可能通過(guò)激活nrf2抗氧化信號(hào)通路來(lái)抑制ROS-NLRP3-IL-1β的細(xì)胞通路,保護(hù)細(xì)胞免受高滲引起的細(xì)胞毒性。應(yīng)用骨化三醇治療顯著抑制了炎癥小體NLPR3和Caspase-1相關(guān)基因的表達(dá)和IL-1β的產(chǎn)生。提示骨化三醇具有在起始階段控制干眼相關(guān)的炎癥能力。目前干眼免疫治療的選擇包括環(huán)孢素A和局部皮質(zhì)類固醇。局部應(yīng)用炎性小體抑制劑可以作為目前干眼癥治療的替代治療之一[42]。

    3 小結(jié)

    干眼癥作為一種多種因素眼表疾病,有著較高的發(fā)病率。隨著對(duì)Caspase家族相關(guān)研究的深入進(jìn)展,人們對(duì)Caspase家族在干眼癥中重要作用的認(rèn)識(shí)也逐步提高。Caspase作為凋亡和焦亡的重要組成部分,貫穿于它們的整個(gè)過(guò)程,發(fā)揮著重要作用。Caspase家族一些成員參與了眼表凋亡和焦亡發(fā)生,通過(guò)抑制其活性可以有效抑制眼表凋亡、焦亡的發(fā)生和改善干眼的癥狀,但其在不同類型干眼癥中的具體作用以及相關(guān)機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究明確。Caspase的相關(guān)研究為干眼癥的發(fā)病機(jī)制增加了新的內(nèi)容,并為干眼癥的藥物治療提供了新的靶點(diǎn)。

    利益沖突申明本研究無(wú)任何利益沖突

    作者貢獻(xiàn)聲明吳星鏑:收集查閱文獻(xiàn),參與選題、設(shè)計(jì),文章撰寫,根據(jù)編輯部的修改意見(jiàn)進(jìn)行修改。徐雯:參與選題,文章內(nèi)容指導(dǎo)及設(shè)計(jì),文章內(nèi)容審閱及修改,根據(jù)編輯部的修改意見(jiàn)進(jìn)行核修

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