膠質(zhì)瘤基因治療研究進(jìn)展

蒙以良 燕鵬 羅起勝

【關(guān)鍵詞】 腦膠質(zhì)瘤;基因治療;研究進(jìn)展

中圖分類號：R739.4 文獻(xiàn)標(biāo)志碼： DOI：10.3969/j.issn.10031383.2021.06.011

腦膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，約占顱內(nèi)原發(fā)性惡性腫瘤的80%，多見于成年人群，且男性多于女性。膠質(zhì)瘤是一種呈高度浸潤性生長的腫瘤，外科手術(shù)難以完全切除，預(yù)后較差;另外由于血腦屏障的存在，化療藥物很難達(dá)到腫瘤位置發(fā)揮作用，而中樞系統(tǒng)強大的免疫系統(tǒng)又進(jìn)一步限制了免疫治療的效果。種種原因造成了膠質(zhì)瘤治療的困難。如今基因治療逐漸成為膠質(zhì)瘤治療的新方法，其通過使用載體將外源性基因輸入到靶細(xì)胞內(nèi)，對膠質(zhì)瘤細(xì)胞達(dá)到精準(zhǔn)治療的效果。在此以膠質(zhì)瘤基因治療進(jìn)展為題做一綜述。

1 自殺基因治療基因治療成功的關(guān)鍵點是基因載體是否能完整地到達(dá)靶細(xì)胞核內(nèi)并被表達(dá)出來。因此病毒載體成為一種高效的基因載體。自殺基因療法是通過基因載體將前轉(zhuǎn)化酶基因?qū)氚屑?xì)胞核中，通過激活前轉(zhuǎn)化酶系統(tǒng)，合成毒性產(chǎn)物從而精準(zhǔn)擊殺癌細(xì)胞。在擊殺靶細(xì)胞后，這些毒性產(chǎn)物仍可在鄰近靶細(xì)胞周圍聚集，將周邊癌細(xì)胞轉(zhuǎn)染毒性，從而達(dá)到更大范圍的擊殺效果。目前最常用的自殺基因療法為HSVtK/GCV系統(tǒng)（單純皰疹病毒胸苷激酶/戊環(huán)鳥苷系統(tǒng)）及CD/5FC（胞嘧啶脫氨酶/5氟胞嘧啶系統(tǒng)）系統(tǒng)兩種。HSVtK/GCV系統(tǒng)治療腦膠質(zhì)瘤的機制是提高被轉(zhuǎn)染細(xì)胞對核苷酸類似物如GCV、戊環(huán)鳥苷ACV等的敏感性，并誘導(dǎo)其發(fā)生磷酸化。而磷酸化的GCV可抑制DNA聚合酶發(fā)揮作用，從而抑制細(xì)胞S期DNA的復(fù)制和細(xì)胞增殖分裂，最終達(dá)到使細(xì)胞凋亡的目的[1]。而CD/5F系統(tǒng)是通過把5FC轉(zhuǎn)換為5氟尿嘧啶從而控制胸苷酸合成酶活性，最終達(dá)到細(xì)胞凋亡的目的[2]。目前自殺基因療法在動物實驗中均有著不錯的效果，但對于臨床的廣泛使用仍有待研究。

2 溶瘤病毒治療將病毒作為腫瘤治療這一方法很早就被提出。迄今為止，溶瘤病毒作為治療惡性膠質(zhì)瘤的一種療法已被證實其安全性，它能夠精準(zhǔn)識別癌細(xì)胞并造成殺傷且不損傷正常宿主細(xì)胞。在殺傷癌細(xì)胞的同時誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和抗腫瘤免疫反應(yīng)。有許多自然病毒和轉(zhuǎn)基因病毒已被開發(fā)出來用作膠質(zhì)瘤治療，具體可分為以下類型：I型（dsDNA單純皰疹病毒、腺病毒），Ⅱ型（dsRNA呼腸孤病毒），Ⅲ型（ssRNA水皰性口腔炎、麻疹、脊髓灰質(zhì)炎病毒等），Ⅳ型（其他病毒）。溶瘤病毒治療正在成為對抗缺乏有效治療方案的惡性腫瘤的有效療法之一。

經(jīng)基因改造的單純皰疹病毒1型（HSV1）是目前研究最多的溶瘤病毒。其具有不整合到宿主基因組中，不致癌的優(yōu)點。HSV1中μ139基因的缺失可誘導(dǎo)病毒在分裂活躍的腫瘤細(xì)胞中高水平復(fù)制。γ34.5編碼的蛋白能夠保證單純皰疹病毒在正常細(xì)胞中復(fù)制，然而在膠質(zhì)瘤中高表達(dá)的表皮生長因子受體（EGFR）能夠使γ34.5基因缺失的HSV1在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中正常復(fù)制而在正常細(xì)胞中幾乎不復(fù)制。且ICP47的額外缺失增強了HSV1對膠質(zhì)瘤細(xì)胞的特異性免疫應(yīng)答[3]。腺病毒是通過識別靶細(xì)胞表面的柯薩奇病毒和腺病毒受體完成入侵細(xì)胞的功能。但是膠質(zhì)瘤細(xì)胞里缺乏這兩種受體[4]，而E1A區(qū)缺失了24 bp堿基的改造腺病毒delta24RGD能夠與膠質(zhì)瘤細(xì)胞整合素avβ3和avβ5結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞，從而在膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制[5]。有關(guān)實驗表明表達(dá)透明質(zhì)酸酶（HA）的溶瘤腺病毒ICOVIR17能夠增加腫瘤浸潤的CD8+T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，延長小鼠的存活時間。這一發(fā)現(xiàn)讓溶瘤腺病毒治療和膠質(zhì)瘤免疫治療的聯(lián)合治療成為可能。脊髓灰質(zhì)炎病毒（PV）作為一種噬神經(jīng)溶瘤病毒，受PV感染的細(xì)胞會導(dǎo)致致命的細(xì)胞毒性作用并激活先天性抗病毒干擾素應(yīng)答，PV對膠質(zhì)瘤治療的研究非常有前景。CD155（脊髓灰質(zhì)炎病毒受體）在惡性腫瘤如膠質(zhì)瘤及其微環(huán)境中廣泛表達(dá)，其引起的嗜神經(jīng)性已被用于治療HGG[6]。有關(guān)研究將PV基因組中IRES序列替換成了人類鼻病毒2型，這增強了PV對腫瘤的特異性，減輕了PV的神經(jīng)毒性，引發(fā)持續(xù)的促炎性細(xì)胞因子反應(yīng)并且激活干擾素占主導(dǎo)的抗原呈遞細(xì)胞，刺激T細(xì)胞，從而抵消部分腫瘤免疫抑制并增強腫瘤的免疫力[7]。寨卡病毒（ZIKV）是RNA病毒的黃病毒屬的成員，其中包括登革熱、西尼羅河病毒（WNV）和黃熱病病毒。ZIKV不同于一般的嗜神經(jīng)性黃病毒，其可優(yōu)先殺傷膠質(zhì)瘤細(xì)胞[8]。但其相關(guān)靶標(biāo)特異性具體機制尚不清楚，進(jìn)一步研究其具體機制并優(yōu)化安全性的轉(zhuǎn)基因ZIKV菌株對成年膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者可能具有治療效果。

3 抑癌基因治療腫瘤抑制基因目的是保持DNA穩(wěn)定性，避免混亂的細(xì)胞生長。目前研究成熟的主要有p53基因、PTEN基因、microRNA等的抑癌基因。還有一些候選腫瘤抑制基因如1p36基因、NOTCH2、芳基烴受體、DACT基因、ARHI基因、FOX基因家族等等，這些基因在腫瘤抑制中的相對作用仍然是未來分析的任務(wù)。

microRNA是內(nèi)源性的非編碼小RNA分子，起到負(fù)調(diào)控因子作用，具有充當(dāng)癌基因或抑癌基因的能力[9]。研究表明[10～11]，miR3305p抑制GBM細(xì)胞增殖和侵襲性，miR3305p的上調(diào)或ITGA5的下調(diào)對細(xì)胞的侵襲和遷移均具有抑制作用，miR3305p和ITGA5之間存在直接的靶向關(guān)系，并且每個靶標(biāo)的機制不同。miR4865p是一種Sox2誘導(dǎo)的miRNA，Sox2表達(dá)的升高可使膠質(zhì)瘤干細(xì)胞保持高度自我更新能力。其靶向腫瘤抑制基因PTEN、FoxO1通過抑制腫瘤抑制因子途徑[12]，依賴PTEN的機制上調(diào)了促凋亡蛋白BIM誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，提高了GBM干細(xì)胞的存活，將miR4865p抑制識別為治療GBM的潛在策略。miR23b通過控制癌細(xì)胞的新陳代謝和自噬而在某些細(xì)胞環(huán)境中發(fā)揮致癌作用。

DACT基因是一類信號通路調(diào)控分子，相關(guān)研究表明[12]，TET1通過引起WNT拮抗因子（DACT2和SFRP2）的去甲基化來抑制Wnt/βcatenin信號通路，在鼻咽癌中發(fā)揮抑癌作用。提高 DACT2的表達(dá)，可以抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞活力，誘導(dǎo)G1期阻滯，引起細(xì)胞凋亡，最終抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長[13]。目前研究證實[14]，DACT2對Yes相關(guān)蛋白（YAP）活性有抑制作用，DACT2 是目前一個新的抑癌基因，參與了膠質(zhì)瘤的形成、進(jìn)展，是研究腦膠質(zhì)瘤潛在的治療靶點，DACT2表達(dá)水平高低對膠質(zhì)瘤患者治療有重要意義。

NOTCH信號涉及腫瘤發(fā)展的諸多方面，NOTCH信號可以起癌基因或抑癌作用。NOTCH信號的激活水平可能影響MIB2和HES25基因的1p36基因座的半合子或純合子缺失，1p36基因是腫瘤的抑制基因，但尚不清楚NOTCH抑制是否會在1p36缺失后促進(jìn)癌癥的發(fā)展，還需更多數(shù)據(jù)證明。目前有研究表明[15～17]，NOTCH2的過表達(dá)可抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤的形成，而HEY2的過表達(dá)可抑制鼠和人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖。盡管目前已經(jīng)解決了神經(jīng)膠質(zhì)瘤中NOTCH致癌功能的多種分子基礎(chǔ)，但是NOTCH腫瘤抑制活性的機制，以及是否存在NOTCH調(diào)控的細(xì)胞競爭機制問題，還需進(jìn)一步研究。

4 抗血管生成因子治療抗血管生成療法也是目前新興的技術(shù)之一，腫瘤的成長以及擴散轉(zhuǎn)移等活動都離不開血管系統(tǒng)的參與，腫瘤需要通過新生的血管來獲取養(yǎng)料，同時也將腫瘤細(xì)胞通過血管向宿主輸送。而腫瘤細(xì)胞在生長過程中會不斷釋放血管生成因子，從而激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，達(dá)到急速生長和轉(zhuǎn)移的效果。因此從細(xì)胞生長因子著手，將腫瘤的生長壓制在極低水平是腫瘤治療上卓有成效的方法。

如今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的血管生成調(diào)節(jié)因子可分為正調(diào)節(jié)因子和負(fù)調(diào)節(jié)因子，正調(diào)節(jié)因子如酸性和堿性纖維生長因子、血管原蛋白、轉(zhuǎn)化生長因子α和轉(zhuǎn)化生長因子β、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）以及一些脂質(zhì)。負(fù)調(diào)節(jié)因子如血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮生長因子活性調(diào)節(jié)劑等。而腫瘤細(xì)胞又可分泌大量的VEGF并集中在腫瘤血管周圍，在增強血管通透性、誘導(dǎo)纖溶酶原激活劑的同時，又滅活了相關(guān)抑制因子。臨床上，貝伐單抗是主要針對VEGFA的高親和力人源化單克隆抗體。該藥物可與VEGF特異性結(jié)合，阻斷VEGF與受體的結(jié)合，抑制VEGF信號通路阻止腫瘤血管生成[18]。 新型的融合蛋白阿柏西普在惡性膠質(zhì)瘤的臨床實驗中也取得了重要效果，它與VEGFA、VEGFB結(jié)合后可降低血管通透性和新生血管形成[19]。盡管阻斷血管內(nèi)皮生長因子信號通路的方法在動物實驗中表現(xiàn)優(yōu)異，但是目前抗VEGF的藥物單獨使用對晚期病例的療效較差，對晚期患者的生存時間沒有顯著延長，研究表明多種腫瘤已經(jīng)對抗VEGF表現(xiàn)出耐藥，而耐藥的發(fā)生機制至今并沒有研究能完全闡釋，使用抗血管生成藥物和免疫檢查點抑制劑是目前仍在繼續(xù)深入研究的重要方向[20]。

缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）1α是針對缺氧環(huán)境進(jìn)行特異性調(diào)節(jié)的亞單位之一，由于腫瘤快速生長繁殖的特點，腦膠質(zhì)瘤組織的周圍往往會形成相對的缺氧環(huán)境，HIF1α便會大量表達(dá)，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞向周圍侵襲以及轉(zhuǎn)移來獲取足夠的氧來保證自身的生長。同時高級別的腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞中HIF1α和 VEGF表達(dá)會表現(xiàn)出相互促進(jìn)的效應(yīng)[21]，因此，抑制腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞在缺氧環(huán)境中HIF1α的表達(dá)會同時抑制VEGF表達(dá)，從而減少新生血管的生成。另外，HIF1α表達(dá)程度越高膠質(zhì)瘤的病理級別越高，因此，HIF1α的檢測也可以作為評估膠質(zhì)瘤惡性程度的指標(biāo)[22]。腫瘤細(xì)胞通過釋放外泌體來誘導(dǎo)受體細(xì)胞產(chǎn)生一系列的改變，miRNA是這些外泌體體現(xiàn)生物效應(yīng)過程中的一種重要介質(zhì)，其中miR181a癌基因已經(jīng)被證明在多種具有內(nèi)分泌功能的惡性腫瘤的產(chǎn)生、增殖中發(fā)揮著作用[23]，更為重要的是，miR181a能夠通過增強VEGF表達(dá)和分泌來促進(jìn)惡性腫瘤分化，在臨床上惡性腫瘤患者的miR181a檢測水平越高，往往提示接受治療的患者預(yù)后越差。通過抑制膠質(zhì)瘤中外泌體的分泌，從而減弱miR181a對惡性腫瘤血管生成的影響，似乎對膠質(zhì)瘤患者的治療帶來一定益處[24]。

5 MicroRNAs基因療法微小RNA（MicroRNA， miRNA）是一種屬于內(nèi)源性長21～25個核苷酸長度的非編碼RNA家族，miRNA為一類具有轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)調(diào)控功能的非編碼單鏈RNA[25]，有研究表明miRNA在如神經(jīng)膠質(zhì)瘤等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要地位。近年來，有關(guān)miRNA的研究不僅在膠質(zhì)瘤這一中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見腦腫瘤的診斷與預(yù)后價值方面更加深入，在膠質(zhì)瘤的治療方面亦是熱度不退。膠質(zhì)瘤的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移不僅與miRNA表達(dá)的異常上調(diào)有關(guān)，同時也可能與其異常下調(diào)相關(guān)，此外，膠質(zhì)瘤對于常用化療藥物如替莫唑胺（temozolomide， TMZ）的耐藥也可通過外界調(diào)控而干預(yù)miRNA的表達(dá)，從而改善其耐藥性[26]。

miRNA21是通過異常上調(diào)促進(jìn)膠質(zhì)瘤增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移的miRNA代表。相關(guān)研究[27]發(fā)現(xiàn)通過下調(diào)miRNA21靶標(biāo)特異性miRNA可以弱化其神經(jīng)干細(xì)胞分化作用。miRNA21已被證實是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的重要癌基因，其在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的高度表達(dá)致使抑癌基因胰島素樣生長因子綁定蛋白3（insulinlike growth factorbinding protein 3， IGFBP3）基因的下調(diào)，表達(dá)水平高低與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生存呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，并與預(yù)后不良相關(guān)。磷酸酯酶與張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog， PTEN）基因同樣作為一種抑癌基因，PTEN基因相關(guān)功能的抑制在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中同樣常見，可能因其本身缺失或發(fā)生基因突變而導(dǎo)致相應(yīng)的功能抑制，目前雖有研究表明通過抑制PTEN可以上調(diào)EGFR/Akt信號通路[28]，但與miRNA21的關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究[29]。MONFARED等[30]的研究表明下調(diào)miRNA可抑制細(xì)胞增殖、侵襲與轉(zhuǎn)移的不良后果的發(fā)生，從而縮小腫瘤體積。上述研究不僅通過構(gòu)建誘餌及海綿構(gòu)建體進(jìn)行了體外實驗，同時也在大鼠膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型體內(nèi)進(jìn)行了驗證，無疑對于更進(jìn)一步臨床研究有了理論參考。

在關(guān)于通過采取調(diào)控miRNA來達(dá)到改善化療藥物耐藥方面的研究，雖然目前大多停留在體外實驗或動物模型階段，但依然取得了不錯的進(jìn)展。近年來，關(guān)于調(diào)控miRNA增加TMZ作用的研究有很多，為進(jìn)一步研究miRNA在膠質(zhì)瘤治療中的意義提供理論基礎(chǔ)，為增加神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療效果提供了新的方向。而要將上述成果應(yīng)用于臨床實踐，不僅需要更加深入探究不同人群、病理類型、不同WHO分級的膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)miRNA表達(dá)情況的差異，分析相應(yīng)的調(diào)控通路，而且需要更大樣本、多中心來證實其安全性與有效性。

6 小結(jié) 在醫(yī)學(xué)飛速發(fā)展的今天，腦膠質(zhì)瘤的基因治療雖然已經(jīng)有了飛躍的進(jìn)展，但大部分研究成果尚不能大范圍運用于臨床。但不可否認(rèn)的是，基因治療是未來治療腦膠質(zhì)瘤的重要手段。前進(jìn)的道路仍很漫長，期待腦膠質(zhì)瘤基因治療得到突破性進(jìn)展的那一天。

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（收稿日期：2021-05-17 修回日期：2021-06-11）

（編輯：王琳葵 梁明佩）