持續(xù)腎臟替代聯(lián)合血必凈治療對(duì)膿毒癥炎癥介質(zhì)和免疫指標(biāo)影響的系統(tǒng)性分析

陳杰

（山東省新泰市人民醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室 新泰271299）

膿毒癥是感染引起的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，是重癥監(jiān)護(hù)病房死亡的主要原因。全世界每年約有2 000萬膿毒癥患者，其死亡率為28%～50%。膿毒癥的診斷和治療已成為危重醫(yī)學(xué)的一個(gè)重要課題[1]。若膿毒癥沒有得到正確和迅速的治療，所有的器官都可能受到影響，而且任何一個(gè)器官衰竭都會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。若能找到一種有效的方法治療膿毒癥，就可以對(duì)患者進(jìn)行早期干預(yù)，預(yù)防膿毒癥并發(fā)癥的發(fā)生。

持續(xù)腎臟替代治療（CRRT）是一種體外循環(huán)技術(shù)，常用于膿毒癥患者的治療。CRRT通過一根深靜脈導(dǎo)管將血液從患者體內(nèi)轉(zhuǎn)移到過濾器中，該過濾系統(tǒng)不斷穩(wěn)定地將毒素和多余的水分排出，凈化后的血液通過深靜脈導(dǎo)管返回患者體內(nèi)[2]。CRRT被廣泛用于處理嚴(yán)重膿毒癥或感染性休克時(shí)的急性腎功能損傷和細(xì)胞因子的清除[3]，可改善嚴(yán)重膿毒癥或膿毒癥休克患者的預(yù)后。

血必凈是以紅花、赤芍、當(dāng)歸、川芎、丹參等中藥為主要成分的中草藥復(fù)方制劑，主要功效包括解毒、滋補(bǔ)、抗菌、抗病毒、補(bǔ)氣血、活血化瘀。此外，該藥可以抑制大部分炎癥介質(zhì)和內(nèi)毒素，幫助機(jī)體恢復(fù)正常的免疫功能[4]。多項(xiàng)證據(jù)表明血必凈注射液有改善膿毒癥危重患者預(yù)后的作用[5]。本研究系統(tǒng)性分析CRRT聯(lián)合中藥血必凈治療中國人群膿毒癥的療效?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 本研究中，納入的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)為五個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。研究對(duì)象為根據(jù)國際膿毒癥定義[6]的膿毒癥患者（包括嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克）。治療分組包括連續(xù)性腎臟替代聯(lián)合血必凈組和血必凈組。觀察指標(biāo)包括炎癥介質(zhì)和免疫指標(biāo)，如CD3+、CD4+、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞（WBC）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病無法治愈者、妊娠期及哺乳期者，長(zhǎng)期用免疫抑制劑或免疫功能低下者，年齡＜18歲或＞80歲者，原有慢性腎功能不全者，腎前性或腎后性原因?qū)е碌目赡嫘约毙阅I損傷（AKI）者，因放棄治療、轉(zhuǎn)院等原因致治療中斷者。沒有兩組之間比較的、信息不完整的文獻(xiàn)，不符合納入標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 數(shù)據(jù)檢索 通過閱讀摘要納入和排除文章。檢索發(fā)表時(shí)間為1979年1月～2019年6月，比較血必凈組與連續(xù)性腎臟替代聯(lián)合血必凈組治療膿毒癥的隨機(jī)對(duì)照研究。具體檢索方法：檢索PubMed（1990～2019.06）、萬方數(shù)據(jù)（1990～2019.06）、CNKI（1979～2019.06）、CENTRAL（1998～2019.06）。使用醫(yī)學(xué)主題標(biāo)題（MeSH）詞和布爾策略的文本詞進(jìn)行搜索，并對(duì)以下3類進(jìn)行交叉搜索：（1）血液凈化方式：“血液濾過、腎臟替代治療或血液凈化”；（2）疾?。骸皵⊙Y、感染、感染性休克、全身性炎癥反應(yīng)綜合征、SIRS、多器官功能障礙綜合征或MODS”；（3）其他相關(guān)：“結(jié)局、重癥監(jiān)護(hù)病房、ICU、危重病人或預(yù)后”。這些限制是“人性的”。本研究將文章的類型限制在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，只包括18歲以上的成年人，因?yàn)閮和摱景Y在感染病因和宿主反應(yīng)方面是不同的。所有相關(guān)研究的參考書目和最近的綜述文章都被掃描以確定額外的引用。在排除明顯不相關(guān)的出版物之后，根據(jù)預(yù)先定義的納入標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)可能符合條件的文章進(jìn)行進(jìn)一步的全文篩選。分歧以協(xié)商一致方式解決。

1.4 選定文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 質(zhì)量評(píng)價(jià)采用5.3 Cochrane審稿人手冊(cè)《RCT質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》中對(duì)隱蔽性和致盲性的描述。

1.5 數(shù)據(jù)提取和統(tǒng)計(jì)處理 基本資料包括第一作者、發(fā)表年份、膿毒癥治療和病例數(shù)。觀察指標(biāo)包括炎癥介質(zhì)和免疫指標(biāo)，如CD3+、CD4+、IL-6、TNF-α、WBC。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)采用RevMan 5.3軟件包進(jìn)行提取。相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和95%置信區(qū)間用于二進(jìn)制數(shù)據(jù)，標(biāo)準(zhǔn)平均差和95%可信區(qū)間用于連續(xù)數(shù)據(jù)，測(cè)試水平α=0.05。使用漏斗圖來評(píng)估是否存在發(fā)表偏倚。由于所涉及的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究較少，因此無法使用漏斗圖來評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及偏倚風(fēng)險(xiǎn) 根據(jù)預(yù)定義的檢索策略，共納入了5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[7～14]，患者399例。連續(xù)性腎臟替代聯(lián)合血必凈組共213例，血必凈組共186例。偏倚風(fēng)險(xiǎn)見圖1～圖2。

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)綜述

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.2 炎癥介質(zhì)和免疫指標(biāo)比較

2.2.1 CD3+3個(gè)研究報(bào)告了該指標(biāo)，各研究間有異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=99%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示兩組治療膿毒癥免疫指標(biāo)CD3+水平比較，無顯著性差異[SMD=6.96，95%CI （-2.35，16.27），P=0.14]。見圖3。

2.2.2 CD4+4個(gè)研究報(bào)告了該指標(biāo)，各研究間有異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=97%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示CRRT聯(lián)合血必凈治療膿毒癥患者 免 疫 指 標(biāo)CD4+升 高 [SMD=2.77，95%CI（0.92，4.62），P=0.000 3]。見圖4。

圖4 連續(xù)性腎臟替代聯(lián)合血必凈組同血必凈組治療后CD4+水平比較

2.2.3 IL-6 3個(gè)研究報(bào)告了該指標(biāo)，各研究間無異質(zhì)性（P=0.80，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示CRRT聯(lián)合血必凈治療膿毒癥患者炎癥介質(zhì)IL-6降低[SMD=-18.53，95% CI（-21.27，-15.80），P＜0.000 01]。見圖5。

圖5 連續(xù)性腎臟替代聯(lián)合血必凈組同血必凈組治療后IL-6水平比較

2.2.4 TNF-α 5個(gè)研究報(bào)告了該指標(biāo)，各研究間有異質(zhì)性（P＜0.000 1，I2=86%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示CRRT聯(lián)合血必凈治療膿毒癥患者TNF-α降低[SMD=-1.94，95% CI（-2.59，-1.30），P＜0.000 01]。見圖6。

圖6 連續(xù)性腎臟替代聯(lián)合血必凈組同血必凈組治療后TNF-α水平比較

2.2.5 WBC 3個(gè)研究報(bào)告了該指標(biāo)，各研究間無異質(zhì)性（P=0.51，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示CRRT聯(lián)合血必凈治療膿毒癥患者WBC降低 [SMD=-3.76，95% CI（-4.16，-3.35），P＜0.000 01]。見圖7。

圖7 連續(xù)性腎臟替代聯(lián)合血必凈組同血必凈組治療后WBC水平比較

3 討論

膿毒癥作為臨床上常見的危重癥，主要表現(xiàn)為微生物感染后所致的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)。根據(jù)流行病學(xué)研究，我國每年膿毒癥的總發(fā)病率為288/10萬人，每年嚴(yán)重膿毒癥的發(fā)病率為270/10萬人，死亡率為26%。包括發(fā)達(dá)國家在內(nèi)，全世界每年約有3 150萬例膿毒癥病例和1 940萬例嚴(yán)重膿毒癥病例，這可能導(dǎo)致530萬例死亡[15]。其主要特征是患者體內(nèi)會(huì)分泌大量炎癥介質(zhì)，使患者經(jīng)歷一個(gè)免疫抑制階段，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)病原體的易感性顯著提升[16]。

炎癥介質(zhì)在膿毒癥中發(fā)揮非常重要的作用，包括TNF-α、IL-6。TNF被發(fā)現(xiàn)是活化巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞和NK細(xì)胞的強(qiáng)效刺激物，它還誘導(dǎo)產(chǎn)生選擇素、血小板活化因子和細(xì)胞內(nèi)黏附分子（ICAM），介導(dǎo)中性粒細(xì)胞向組織遷移[17]。TNF-α已經(jīng)成為在膿毒癥中研究最多的促炎細(xì)胞因子，研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者血漿TNF-α水平升高[18]。有研究發(fā)現(xiàn)血漿IL-6水平升高與膿毒癥的惡化和死亡率升高有關(guān)[19]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞數(shù)目的增多與新生兒膿毒癥相關(guān)。

在免疫學(xué)上，膿毒癥的特點(diǎn)是同時(shí)發(fā)生促炎和免疫抑制改變[20～22]。膿毒癥免疫抑制的一個(gè)顯著特征是早期淋巴細(xì)胞大量凋亡[23～25]。T細(xì)胞是一種淋巴細(xì)胞，與B細(xì)胞在適應(yīng)性免疫中起著核心作用。T細(xì)胞有多種類型，如輔助性T細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等，每一種T細(xì)胞在整個(gè)免疫系統(tǒng)中都具有不同的特征和功能。CD3復(fù)合物是T細(xì)胞常見的表面標(biāo)記物，是T細(xì)胞受體（TCR）-CD3復(fù)合物形成的重要組成部分。CD4 T細(xì)胞是淋巴細(xì)胞的亞群，在免疫保護(hù)中起重要作用。CD4 T細(xì)胞幫助B細(xì)胞成熟，激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，并通過釋放T細(xì)胞因子使中性粒細(xì)胞遷移到感染部位[26～27]。膿毒癥通過減少CD4 T細(xì)胞數(shù)量，降低宿主對(duì)感染的反應(yīng)[28]。

持續(xù)性腎臟替代是膿毒癥的一種重要治療方式，因?yàn)樗梢越档痛傺捉橘|(zhì)的濃度，因此具有免疫調(diào)節(jié)作用。拯救膿毒癥指南建議使用持續(xù)性腎臟替代來促進(jìn)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的膿毒癥患者的液體平衡。血必凈具有清熱涼血，促進(jìn)氣血循環(huán)，排除有毒物質(zhì)，緩解疼痛的作用。此外，血必凈還被用于治療全身炎癥反應(yīng)綜合征、膿毒癥和多器官功能障礙綜合征。治療后持續(xù)性腎臟替代聯(lián)合血必凈組CD3+較血必凈組含量差異不大，而CD4+明顯升高。此外，治療后兩組致炎因子水平與治療前對(duì)比，差異顯著，而治療后持續(xù)性腎臟替代聯(lián)合血必凈組的IL-6、TNF-α以及WBC水平均顯著低于血必凈組。以上提示持續(xù)性腎臟替代聯(lián)合血必凈組的方案能夠獲得更好的免疫改善和清除炎癥介質(zhì)作用。分析原因如下：（1）血必凈的主要功能是清熱解毒、活血化瘀。血必凈還可以調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫狀態(tài)，減少內(nèi)毒素的總積累和對(duì)細(xì)菌毒素的解毒作用，減少循環(huán)系統(tǒng)中氧自由基的總量，抑制炎癥介質(zhì)的釋放量。（2）持續(xù)性腎臟替代可能通過非選擇性的體外清除（主要通過吸收細(xì)胞因子和其他介質(zhì)）來降低炎癥反應(yīng)，從而降低細(xì)胞因子瀑布反應(yīng)的可能性。多種促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素和腫瘤壞死因子的減弱可能是血液凈化治療敗血癥的主要潛在機(jī)制。同時(shí)在一定程度上降低了對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞和血流動(dòng)力學(xué)的影響，提高了患者抗炎介質(zhì)的濃度，增強(qiáng)了細(xì)胞對(duì)內(nèi)毒素血癥和菌血癥的反應(yīng)能力，進(jìn)一步恢復(fù)了血流動(dòng)力學(xué)和免疫穩(wěn)態(tài)。

綜上所述，膿毒癥患者采用持續(xù)性腎臟替代聯(lián)合血必凈治療，炎癥介質(zhì)清除率和免疫指標(biāo)提高程度明顯高于單純采用血必凈治療。