中試試驗驗證益氣固沖膠囊制備可靠性分析

羅瑜，朱日明

(韶關市中醫(yī)院，廣東 韶關 512026)

0 引言

婦科疾病中醫(yī)診療中，注重從養(yǎng)調養(yǎng)腎經(jīng)、健脾益氣角度涵養(yǎng)子宮。益氣固沖處方為我院婦科常用方，處方由何首烏、山茱萸、龜甲、黨參、續(xù)斷、黃芪、熟地黃、炙甘草、白芍、茯苓、白術、生牡蠣、菟絲子組成。能治療婦女多種疾病，如因機體氣血不足，氣血平衡失穩(wěn)導致的更年期綜合征、月經(jīng)崩漏、脈象弱、舌苔淡等腎脾雙虧所致婦科疾病。從歸經(jīng)氣味方面看，本方重點強調肝腎同源、精血相生[1]。通過調節(jié)機體內分泌，調控血氣運行通路，補氣更補血[2]。諸藥共奏，效果明顯，受到了廣大女性廣泛歡迎。為更好地提升本處方利用效率，可將其以中成藥形式應用于臨床。相較于片劑與丸劑，膠囊制劑在藥物保存穩(wěn)定性更高，故本課題組選擇以膠囊制劑為益氣固沖方的劑型。分別從粉碎工藝、浸膏粉制備、填充粉末流動性考察、混合粉末濕度試驗、堆密度檢測、膠囊內容為水分測定進行藥物成品的考察，并進行中試試驗對膠囊制劑制備工藝的穩(wěn)定性進行分析，現(xiàn)詳述如下。

1 一般資料

1.1 材料與儀器

①電子分析天平(AGl35，梅特勒一托利多公司，精度1/10000)。②恒溫鼓風干燥箱；(精宏儀器設備有限公司，上海，型號：DHG-9123A[臺式])。③真空干燥箱(精其儀器設備有限公司，上海，型號：DZF-6050)。④藥檢篩(學勤紗篩廠，上海，規(guī)格：標準100目)。⑤恒溫電熱套(越眾儀器設備有限公司，上海，型號：PTH。⑥恒溫水浴鍋(泰斯特儀器有限公司，天津，數(shù)顯型)；⑦超聲波清洗器(美美超聲儀器有限公司，昆山，功率 250W，頻率 40 k Hz)；⑧紫外可見分光光度計(尤尼柯儀器有限公司，上海，型號：UV-2802)。

1.2 藥材選取

共含13味中藥：何首烏、山茱萸、龜甲、黨參、續(xù)斷、黃芪、熟地黃、炙甘草、白芍、茯苓、白術、生牡蠣、菟絲子等，均與2015年《中國藥典》規(guī)定相符。

2 方法

2.1 劑型選擇

為減少中藥制劑揮發(fā)可能，排除片劑、丸劑方式；從降低用藥刺激性、服藥便捷性方面考慮，膠囊制劑最佳。因膠囊囊殼可有效阻隔空氣，能單留出藥物儲存空間，可防止重要成分與空氣發(fā)生氧化反應，更能防止受潮；從生產(chǎn)便捷度上看，相較于上述兩類方式，膠囊制劑量產(chǎn)效率及生產(chǎn)效率均較高，有助于將藥物資源高效利用。

2.2 制備益氣固沖藥粉

結合本院既往中成藥制備經(jīng)驗及預實驗，若將13味中藥全部入藥，所煎制浸膏將呈現(xiàn)出黏稠、難干燥、不易粉碎的現(xiàn)象。故選取適宜煎制，且可滿足粉碎工藝開展要求的中藥9味，余下3味中藥白芍、茯苓、黨參則無需處理，可以原藥制備生藥粉(粗粉)。將煎制濃縮中藥浸膏粉+生藥粉(粗粉)均勻混合，恒溫通風干燥后粉碎即可制備成益氣固沖藥粉(細粉)。

2.3 制備浸膏粉

預實驗結合處方各組分療效及煎制特點，選取一類藥物活性物質最佳提取方案。通過設計正交試驗，以最佳出膏率方案為提取方式。稱取與處方藥材呈倍數(shù)地藥材(10味藥)，加適量水充分沒過于藥面，煎煮即可。首次煎煮(煮沸)2h，第二次煎煮(煮沸)1.5h，合計煎煮2次。使用藥檢篩分離中藥汁與中藥渣，將中藥渣藥液充分擠壓，再次并入中藥汁中。隨后將制備好的中藥汁靜置冷卻6h，使用100目藥檢篩將其予以充分過濾，收集過濾后濾液，作為浸膏制備前體；借助相關設備將其予以干燥、粉碎、攪拌后，即可完成浸膏粉制備，膠囊成型工藝所需基礎材料制備完成。對制備前與制備后浸膏質量進行計算，可得浸膏得率為28.00%。

2.4 測定干燥粉休止角

取制備生藥粉(白芍、茯苓、黨參制備而成)+干浸膏粉(余下10味藥制備而成)兩者混合，并于高壓蒸汽消毒確保可入藥后，使用恒溫干燥箱60℃烘干，反復研磨，制備干燥粉(細粉)。通過測定干燥粉休止角，即可評定藥粉流動性是否滿足膠囊入藥需求。本實驗以漏斗固定法測定干燥粉休止角，并通過分析設計不同實驗方案類型，優(yōu)選出具備最佳休止角的處方。

選取3只規(guī)格相同的漏斗，由上至下垂直排列，其中最靠近水平線的漏斗低端應距離標識物約1cm距離。將處方藥粉從最上端漏斗杯壁處緩慢倒入，直至最低端漏斗所產(chǎn)生圓錐體藥沫接觸到漏斗低端為止。隨后移去漏斗，測量圓錐體參數(shù)高度值h，圓底部半徑r，按照勾股定理，正余弦定理測算出休止角(á)。本研究共設計6組實驗，詳細參數(shù)見表1。

表1 休止角角度測定分組實驗

通過對6組處方休止角角度展開實驗數(shù)據(jù)展開分析，所制備干燥粉休止角均小于40，滿足膠囊填充要求，流動性佳。

2.5 測定干燥粉末相對濕度臨界值

將6組混合粉末分別進行干燥，置于電子天平內稱量重量。本實驗用電子天平為萬分之一精度，檢驗結果精度值較高。于干燥箱底部放置鋪墊紙，并放置如下物質：硝酸鉀、氯化鉀、氯化鈉、溴化鈉、碳酸鉀、氯化鎂、醋酸鉀，各項厚度均為2mm左右。將樣品均置于25℃恒溫環(huán)境內，各組樣本吸濕率均有所差異，其中硝酸鉀吸濕率比值為37.714%、氯化鉀24.556%、氯化鈉16.884%、溴化鈉10.763%、碳酸鉀8.154%、氯化鎂7.043%、醋酸鉀6.457%，與環(huán)境濕度間的關系詳見表2。做一吸濕百分率與環(huán)境溫度相關的函數(shù)平衡曲線，兩者相交臨界溫度為65%，詳見圖1。

表2 測定干燥粉末相對濕度臨界值數(shù)表(%)

圖1 吸濕平衡曲線

2.6 測定干燥粉堆密度

取一5mL量杯，加入干燥粉至5mL刻度線處，按照公式計算粉末平均堆密度[3]。最終計算結果為0.550g/mL。根據(jù)2.2中28%的浸膏得率，結合患者服藥頻次與服藥劑量關系，計算膠囊理論注藥量。本研究中共獲得2類膠囊，0號膠囊(V=0.690mL)與1號膠囊(V=0.660mL)。帶入密度值公式中計算0號膠囊與1號膠囊理論裝分別為0.380g與0.363g。查閱膠囊制劑(散裝)填充標準可知，劑量差異在±0.75%范圍內均可。故可選擇1號膠囊作為中試試驗樣本。

2.7 測定填充物水分含量

依照第四版《中國藥典》0832水分測定法測定膠囊內容物水分，設計三組平行實驗，每組檢測3次，統(tǒng)計各批次水分測定平均值，詳見表3。

表3 膠囊內容物水分測定結果及其平均值(%)

對膠囊內容物水分數(shù)據(jù)展開比對，三批次膠囊內容物水分含量均<9%，與《中國藥典》中，符合膠囊制劑水分限制規(guī)定。

2.8 益氣固沖膠囊成品制備

取高溫蒸汽消毒后的粗粉(白芍、茯苓、黨參)與干浸粉膏粉均勻混合，置于60°恒溫干燥箱內完全干燥，研磨成細粉后、分裝干燥，裝入囊殼中即可完成制備。

2.9 中試試驗驗證益氣固沖膠囊制備質量

見表4。

表4 中試試驗驗證益氣固沖膠囊制備質量

3 小結

通過分析益氣固沖膠囊各處方制備特性，發(fā)現(xiàn)白芍、茯苓、黨參三味中藥不適用于煎煮，故選擇制備為中藥粉；余下10味中藥材：何首烏、山茱萸、龜甲、續(xù)斷、黃芪、熟地黃、炙甘草、白術、生牡蠣、菟絲子滿足煎煮要求，可將其混合制備為浸膏，恒溫干燥后，研磨也可制成藥粉。將兩者藥粉充分混合，即可制備出膠囊制劑內容物。極大地提升了膠囊制劑藥物的使用度[4]。通過中試試驗驗證本制備方式可行性高，可于院內廣泛推廣應用。本研究不足之處在于制劑質量標準需予以深究，可在后續(xù)研究中不斷完善。

綜上，本院應用的益氣固沖膠囊制劑制備工藝可靠性高，具備服用方便、易于攜帶、便于儲存能長時間保證用藥效果。