依那普利聯(lián)合苯磺酸氨氯地平對糖尿病腎病伴高血壓患者血清炎性因子及腎功能的影響

李鈺艷，吳艷，喻荷淋，付彩雯，劉陽，黃秀麗

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病微血管病變引起的慢性腎臟疾病，患者常伴高血壓。糖尿病、高血壓屬于心腦血管疾病的獨立危險因素，DN伴高血壓會增加心腦血管疾病發(fā)病率及病死率。積極控制血壓、保護(hù)腎功能是治療的關(guān)鍵[1-2]。依那普利是一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，能競爭性抑制血管緊張素Ⅱ的合成，降低血管阻力[3]。苯磺酸氨氯地平屬于一種鈣離子拮抗劑，能選擇性抑制鈣離子跨膜進(jìn)入平滑肌，具有抗高血壓、保護(hù)腎臟功能的作用[4]。兩者聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同、增效的作用，治療DN伴高血壓患者效果值得肯定[5]。DN、高血壓均為炎性浸潤性疾病，DN伴高血壓患者中多種炎性細(xì)胞因子表達(dá)異常，且與腎功能受損程度密切相關(guān)[6]?，F(xiàn)以炎性因子、腎功能為切入點，分析依那普利聯(lián)合苯磺酸氨氯地平在DN伴高血壓患者中的應(yīng)用效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019年6月—2020年5月四川省遂寧市中心醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科診治DN伴高血壓患者85例，男51例，女34例，年齡42～74歲，糖尿病病程4～12年。采用分層隨機(jī)法分為觀察組43例、對照組42例。2組DN伴高血壓患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(審批號：LLSNCH20210009)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組DN伴高血壓患者基線資料比較 [例(%)]

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合“中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識”“中國高血壓防治指南2010”中DN、高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[7-8]；(2)糖尿病腎病分期Ⅱ～Ⅳ期；(3)入組前4周內(nèi)未服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣離子拮抗劑治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心、腦、肝等疾病者；(2)伴有高鉀血癥、原發(fā)性腎小球腎炎、腎動脈狹窄者；(3)伴有其他內(nèi)分泌疾病、合并感染者；(4)中途退出者。

1.3 治療方法 所有患者均常規(guī)給予二甲雙胍、胰島素等控制血糖。對照組同時給予依那普利(江蘇揚子江藥業(yè)公司生產(chǎn))口服，10 mg/次，1次/d，連續(xù)治療8周。觀察組給予依那普利聯(lián)合苯磺酸氨氯地平治療，依那普利同對照組，苯磺酸氨氯地平(重慶藥友制藥公司生產(chǎn))，5 mg/次，1次/d。連續(xù)治療8周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)血壓與血糖測定：治療前后，采用便攜式血壓測量儀測量收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)；采集患者空腹靜脈血4 ml，采用日立7600全自動生化分析儀測量空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)。(2)炎性因子測定：治療前后，上述靜脈血，應(yīng)用日立7600全自動生化分析儀采用酶聯(lián)免疫法檢測血清白介素-6(IL-6)、高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。(3)腎功能指標(biāo)檢測：治療前后，采用日立7600全自動生化分析儀檢測24 h尿蛋白定量(24 hUPr)及血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)。(4)不良反應(yīng)：統(tǒng)計2組治療期間惡心、頭暈、面色潮紅等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后血壓與血糖比較 治療前，2組血壓、血糖比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療8周后，2組FPG、2 hPG與同組治療前及組間比較差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，2組SBP、DBP均低于同組治療前(P<0.05)，且觀察組患者SBP、DBP低于對照組(P<0.01)，見表2。

表2 2組DN伴高血壓患者治療前后血壓與血糖比較

2.2 2組治療前后血清炎性因子比較 治療前，2組患者血清IL-6、hs-CRP、TNF-α等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療8周后，2組患者血清IL-6、hs-CRP、TNF-α低于同組治療前(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.01)，見表3。

表3 2組DN伴高血壓患者治療前后血清炎性因子水平比較

2.3 2組治療前后腎功能比較 治療前，2組患者24 hUPr和血清 SCr、BUN等腎功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療8周后，2組患者24 hUPr、SCr、BUN均低于同組治療前(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.01)，見表4。

表4 2組DN伴高血壓患者治療前后腎功能指標(biāo)比較

2.4 2組不良反應(yīng)比較 治療期間，觀察組患者發(fā)生惡心2例，頭暈3例，面色潮紅1例。對照組發(fā)生惡心1例，頭暈1例，面色潮紅1例。觀察組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(13.95% vs.7.14%，χ2=1.041,P>0.05)。

3 討 論

我國2019年糖尿病患病人數(shù)高達(dá)1.164億，據(jù)不完全統(tǒng)計，DN占糖尿病患病人數(shù)的30%～40%，同時DN患者合并高血壓為25%～40%[9]。相關(guān)研究表明，血糖控制不佳會誘發(fā)糖尿病患者腎功能損害，隨著糖尿病病程的延長，15～20年內(nèi)超過70%的DN患者會進(jìn)展為終末期腎病，高血壓是誘發(fā)終末期腎病的獨立危險因素[10-11]。腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)異常激活是誘發(fā)DN的重要原因，血管緊張素Ⅱ是腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)的重要活性物質(zhì)，其水平升高會促進(jìn)血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1合成，兩者共同作用會進(jìn)一步加劇DN患者腎功能損害，因此抑制血管緊張素Ⅱ活性是治療DN伴高血壓的關(guān)鍵[12-13]。

依那普利為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥物，口服后能迅速代謝為依那普利拉，通過阻斷腎素—血管緊張素系統(tǒng)，抑制血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶，減少血管緊張素Ⅱ的合成，進(jìn)而舒張血管、降低血壓、增加腎小球濾過率[14]。苯磺酸氨氯地平屬于第三代吡啶類鈣離子拮抗劑，能選擇性地作用于鈣離子通道，阻滯鈣離子經(jīng)細(xì)胞膜進(jìn)入平滑肌細(xì)胞與心肌細(xì)胞。苯磺酸氨氯地平作為一種典型的外周動脈擴(kuò)張劑，具有舒張血管平滑肌、拮抗高血壓、增加腎小球濾過率、保護(hù)腎功能的效果。而且口服后吸收良好，6～12 h可達(dá)血藥高峰，半衰期長達(dá)35～50 h，絕對生物利用度接近80%[15]。依那普利聯(lián)合苯磺酸氨氯地平能夠從不同作用路徑發(fā)揮協(xié)同作用，達(dá)到降低血壓、保護(hù)腎功能的效果[16]。本研究中，治療8周后，觀察組患者SBP、DBP低于對照組，24 hUPr、SCr、BUN低于對照組，且2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，與秦建華等[17]報道基本一致，說明依那普利聯(lián)合苯磺酸氨氯地平治療DN伴高血壓患者有效性及安全性值得肯定。

持續(xù)高血糖、高血壓會誘導(dǎo)多種氧化應(yīng)激反應(yīng)，激活多種炎性因子參與DN病理生理過程，導(dǎo)致DN患者腎功能不可逆性損傷[18]。IL-6可通過增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性、誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞增殖等途徑，參與DN腎小球病理改變過程[19]。hs-CRP是預(yù)測早期微血管病變最敏感的指標(biāo)，與DN患者慢性低水平炎性反應(yīng)、內(nèi)皮功能受損等密切相關(guān)。TNF-α可通過激活炎性細(xì)胞、增加環(huán)氧化酶活性、損害微血管等途徑，參與DN微血管病變過程[20]。依那普利通過阻斷腎素—血管緊張素系統(tǒng)、抑制血管緊張素Ⅱ合成等途徑，降解DN患者炎性反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能[21]。苯磺酸氨氯地平可通過單核細(xì)胞趨化因子1、超氧化物歧化酶等途徑，發(fā)揮抗炎、抗氧化應(yīng)激的作用。付曉昉等[22]研究報道，氨氯地平聯(lián)合依那普利更能夠緩解老年高血壓患者炎性反應(yīng)癥狀，減少血管靶器官損傷。本研究中，觀察組患者血清IL-6、hs-CRP、TNF-α低于對照組，這也可能是DN伴高血壓患者血壓控制較好、腎功能得以改善的主要原因。

綜上所述，依那普利聯(lián)合苯磺酸氨氯地平應(yīng)用于DN伴高血壓患者中，可能通過拮抗炎性反應(yīng)等途徑，達(dá)成控制患者血壓、改善腎功能的目的。需要指出的是，本研究尚缺乏依那普利聯(lián)合苯磺酸氨氯地平影響炎性因子的路徑分析，同時也未對炎性因子與血壓、腎功能指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析，后期需要繼續(xù)探討。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

李鈺艷：負(fù)責(zé)研究方案設(shè)計、過程實施和論文撰寫，負(fù)責(zé)統(tǒng)計學(xué)分析；吳艷、喻荷淋：負(fù)責(zé)提出研究思路，實驗分析數(shù)據(jù)、論文審核；付彩雯、劉陽、黃秀麗：負(fù)責(zé)樣本對象收集、資料整理