腸道菌群與雄激素的相互作用及對冠心病發(fā)病的影響研究進(jìn)展

陶俊，周漫綜述 李艷審校

冠心病(coronary atherosclerotic disease，CAD)是一組由心臟冠狀動脈粥樣硬化引起的冠狀動脈阻塞，進(jìn)而導(dǎo)致心肌供血不足的疾病。目前，CAD是人群中發(fā)病率和病死率最高的疾病之一[1],且隨著年齡的增長發(fā)病率有升高趨勢。人類腸道菌群是一個復(fù)雜的群落，據(jù)估計(jì),人體腸道菌群包括500～1 000種細(xì)菌，總重量可達(dá)1.0～1.5 kg,包含的細(xì)菌數(shù)量達(dá)到1014個。腸道菌群在消化和代謝、免疫和防御中起到重要作用,不僅使腸道上皮細(xì)胞進(jìn)行信號傳導(dǎo),還能與遠(yuǎn)端組織器官相互作用[2]。腸道菌群能夠影響機(jī)體的消化能力,抵御感染和自身免疫疾病的患病風(fēng)險(xiǎn),其被視為判斷機(jī)體健康狀態(tài)的一個重要的因素,腸道菌群構(gòu)成的改變和菌群失調(diào)與冠心病的發(fā)生有關(guān)。冠心病多見于中老年男性(>45歲)和絕經(jīng)后女性，提示性激素與CAD的發(fā)病密切相關(guān)。腸道菌群可影響性激素水平及代謝[3-4]，文獻(xiàn)報(bào)道腸道菌群產(chǎn)生的17β-脫氫酶可催化睪酮代謝為雄烯二酮，表達(dá)17β-脫氫酶的菌群主要為分枝桿菌屬。且基礎(chǔ)研究表明[5]，雄激素及其受體可通過抑制促炎細(xì)胞因子的活性、增強(qiáng)血管平滑肌細(xì)胞的增殖、參與調(diào)節(jié)脂質(zhì)在動脈壁的沉積而延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)程，從而發(fā)揮動脈粥樣硬化保護(hù)作用。本文主要探討腸道菌群與雄激素的相互作用及對冠心病發(fā)病的影響。

1 冠心病與腸道微生物

1.1 人體腸道菌群特征及性別差異 人體腸道菌群自母體分娩時開始建立。胚胎在母體的子宮內(nèi)處在一個無菌的環(huán)境，通過陰道分娩出生的嬰兒腸道定植的細(xì)菌是與母體陰道菌群密切相關(guān)的種群，以乳桿菌和普雷沃氏菌為主；通過剖宮產(chǎn)出生的嬰兒腸道定植的細(xì)菌是暴露于環(huán)境中皮膚所接觸的微生物如葡萄球菌和棒狀桿菌[6-7]。1歲之前主要定植雙歧桿菌、腸球菌、大腸桿菌/志賀氏菌、鏈球菌、擬桿菌和羅氏菌等；1～3歲以梭菌屬、瘤胃球菌屬、韋永氏球菌屬為主；3歲以后至成年腸道以擬桿菌、硬壁桿菌為主；65歲以后主要定植變形桿菌、擬桿菌、產(chǎn)堿桿菌等。健康個體的腸道微生物群90%以上是由擬桿菌門和厚壁菌門組成[8]。

研究報(bào)道，在嚙齒類動物和人類中，腸道菌群的組成具有性別差異[9-11]。男性腸道菌群的α-多樣性較女性更低，這種現(xiàn)象在青中年男性中更為明顯[11-12]。腸道菌群的組成在青春期之前沒有表現(xiàn)出明顯的性別差異，在性成熟時兩性差異最為明顯[4,13]。研究發(fā)現(xiàn)，相對于性成熟前后的雄性小鼠而言，性成熟前后雌鼠的腸道菌群差異更小，并且雄鼠去勢后其腸道菌群與雌鼠更相似[14]。這表明雄激素與腸道菌群的構(gòu)成具有某種聯(lián)系。

1.2 腸道微生物影響機(jī)體代謝的方式 據(jù)估計(jì)，人體腸道菌群的基因總數(shù)是人類基因組的100多倍[15]。這數(shù)百萬億的菌群所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，參與了機(jī)體多個分子學(xué)代謝通路[16]。腸道菌群執(zhí)行多種功能，并與宿主相互作用，不僅僅局限于食物消化。腸道菌群構(gòu)成并調(diào)節(jié)腸道黏膜屏障，控制營養(yǎng)物質(zhì)的吸收和代謝，協(xié)助免疫組織成熟，并預(yù)防病原微生物的入侵[17-18]。在生理?xiàng)l件下，腸道菌群會持續(xù)刺激免疫系統(tǒng)，這是防御病原體入侵快速、有效的機(jī)制[15,18]。腸道上皮屏障由健康多樣的腸道微生物群維持，平衡、穩(wěn)定的細(xì)菌組成是維持腸道免疫功能和機(jī)體健康的關(guān)鍵[16]?？傮w而言，微生物群對全身免疫力和代謝具有重要影響，而健康的腸道微生物群則是影響宿主整體健康的關(guān)鍵因素。

腸道菌群可以通過多種途徑對宿主產(chǎn)生影響。為了與遠(yuǎn)端器官進(jìn)行交流，腸道微生物的信號分子首先需要通過腸上皮進(jìn)行信號的傳輸。這些信號分子可以是微生物群的結(jié)構(gòu)成分，如脂多糖(LPS)和肽聚糖等，它們可以通過模式識別受體(PRR)與宿主黏膜表面細(xì)胞發(fā)生相互作用[19-21]。PRR識別并與病原體相關(guān)的分子模式(PAMP)結(jié)合從而引起宿主的免疫反應(yīng)[22]。因此，LPS和肽聚糖可以通過與宿主上皮細(xì)胞邊界和脈管系統(tǒng)內(nèi)的宿主受體結(jié)合進(jìn)而觸發(fā)大量下游受體，通過受體的下游信號通路進(jìn)行信號的傳導(dǎo)，特別是在腸壁屏障功能受損的情況下[16]。腸道菌群也可以通過生物活性代謝物，如三甲胺(TMA)/三甲胺N-氧化物(TMAO)、短鏈脂肪酸(SCFA)及飽和膽汁酸(BAs)等，直接或間接影響遠(yuǎn)端器官的生理進(jìn)程[23-26]。某些腸道微生物的生物活性代謝物可與其他內(nèi)分泌激素，如生長素釋放肽、瘦素、胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和YY肽(PYY)等相互作用，進(jìn)而影響機(jī)體的代謝過程[27-29]；有些可通過刺激副交感神經(jīng)系統(tǒng)，從而影響血糖水平等進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體的代謝異常[30]。

1.3 冠心病患者腸道菌群的改變 2012年，Karlsson等[31]應(yīng)用糞便微生物的宏基因組測序發(fā)現(xiàn)，糞便微生物的組成在斑塊不穩(wěn)定的冠心病患者與穩(wěn)定的患者中發(fā)生了變化，斑塊不穩(wěn)定的患者糞便中羅斯伯氏菌屬的水平降低。并且冠心病患者腸道菌群基因組中編碼肽聚糖合成的基因增多，編碼八氫番茄紅素脫氫酶的基因減少，這提示冠心病患者的腸道微生物可能通過產(chǎn)生更多的促炎分子來促進(jìn)炎性反應(yīng)的發(fā)生。2016年，Emoto等[32]發(fā)現(xiàn)與健康人相比，冠心病患者腸道細(xì)菌中乳酸桿菌目增多，擬桿菌屬和普氏菌屬下降，厚壁菌門/擬桿菌門的比例上升。2017年，Jie等[33]發(fā)現(xiàn)在冠心病患者中，包括大腸桿菌、克雷伯菌和產(chǎn)氣腸桿菌在內(nèi)的腸桿菌科細(xì)菌的豐度高于對照組，經(jīng)常存在于口腔中的細(xì)菌(如鏈球菌、唾液乳桿菌等)的相對豐度也高于健康對照組。

1.4 腸道微生物及其代謝產(chǎn)物對冠心病發(fā)生發(fā)展的影響 動脈粥樣硬化斑塊含有細(xì)菌DNA，在同一個人的腸道中也存在動脈粥樣硬化斑塊中觀察到的細(xì)菌分類群[34]。這些觀察結(jié)果表明，腸道中的微生物可能是斑塊中的細(xì)菌來源，其可能會影響斑塊穩(wěn)定性和冠心病的發(fā)展。

近年來，微生物代謝產(chǎn)物TMA的肝氧化產(chǎn)物TMAO對冠心病發(fā)病的促進(jìn)作用引起了廣泛關(guān)注。Wang等[35]發(fā)現(xiàn)，ApoE(-/-)C57BL/6J小鼠僅在喂食富含膽堿的飲食和具有完整的腸道菌群時才會導(dǎo)致血漿TMAO水平增加，巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞形成增加及主動脈粥樣斑塊增大。相比之下，無菌小鼠和腸道菌群的短期抗生素抑制了TMAO的生成，后者減少了動脈粥樣硬化的發(fā)生。并且，腸道菌群對膽汁酸及膽固醇的吸收與代謝作用直接影響著血清膽固醇的水平,而膽固醇水平的高低又是影響動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的重要因素[36]。其可能是通過產(chǎn)生膽固醇氧化酶、抑制肝脂肪合成酶的活性、影響膽鹽的肝腸循環(huán)等進(jìn)而影響膽固醇的代謝，發(fā)揮調(diào)節(jié)血脂的作用[37-38]。

2 雄激素與腸道菌群

2.1 雄激素對心血管系統(tǒng)的影響 睪酮是機(jī)體最主要的雄激素，其在睪丸間質(zhì)合成，在血液中以3種形式存在：游離睪酮(FT)，約占2%；與白蛋白結(jié)合的睪酮，約占68%，以上2種形式稱為有生物活性的睪酮；與性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)緊密結(jié)合的睪酮，占30%。流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，男性冠心病的發(fā)生率和睪酮水平呈負(fù)相關(guān)，且睪丸激素水平低與男性心絞痛患者的冠狀動脈疾病有關(guān)，這提示生理性雄激素水平可抑制動脈粥樣硬化的發(fā)展[39]。研究證明，雄激素受體(AR)不但存在于睪丸間質(zhì)細(xì)胞，也分布于主動脈、冠狀動脈、心房、心室肌等處[40-41]。并且，研究發(fā)現(xiàn)，高劑量睪酮可通過改善內(nèi)皮功能從而擴(kuò)張冠狀動脈并增加冠狀動脈血流對CAD患者起保護(hù)作用[42]。RT-PCR技術(shù)也已證實(shí)，男性巨噬細(xì)胞中AR的濃度明顯高于女性，這也許是雄激素作用于男性心血管系統(tǒng)的生理基礎(chǔ)。

此外研究表明，睪酮水平與載脂蛋白B水平呈負(fù)相關(guān)[43]。雄激素對冠心病發(fā)病的作用途徑有很多種，雄激素可通過轉(zhuǎn)化為雌激素及其非基因組作用影響動脈粥樣硬化的發(fā)展。同時，睪酮可直接作用于雄激素受體從而起到保護(hù)作用。在不抑制動脈粥樣硬化小鼠雄激素水平的情況下，針對特定細(xì)胞類型的AR觀察到一些有益作用[44]?？傊奂に貙用}粥樣硬化的影響機(jī)制尚未完全清楚，還有待進(jìn)一步探討。

2.2 腸道菌群與雄激素的相互作用 Markle等[4]發(fā)現(xiàn)血清睪酮水平在無菌和SPF級小鼠間有差異，Yurkovetskiy等[14]發(fā)現(xiàn)絲狀細(xì)菌的定植會使血清睪酮水平增加，這些研究結(jié)果提示腸道微生物可通過某些途徑調(diào)節(jié)血清睪酮水平。關(guān)于腸道菌群對雄激素的調(diào)節(jié)方式，目前尚未完全清楚。研究發(fā)現(xiàn)，梭狀芽胞桿菌能以糖皮質(zhì)激素為原料合成雄激素，某些細(xì)菌能夠產(chǎn)生5α還原酶從而使睪酮轉(zhuǎn)化為活性更高的雙氫睪酮，還有一些腸道微生物群調(diào)節(jié)雄激素水平是通過去葡萄糖醛酸化來釋放葡萄糖醛酸綴合物中的游離雙氫睪酮[15，45-46]。

雄激素水平會受到腸道菌群的影響，同樣宿主體內(nèi)雄激素也會影響腸道菌群的構(gòu)成。性腺切除術(shù)和激素替代對嚙齒類動物的腸道細(xì)菌產(chǎn)生了明顯影響[9]。在小鼠中，去勢后雄性和雌性之間腸道菌群的性別差異減少，這表明性激素對腸道菌群具有調(diào)節(jié)作用[15]。Moreno-Indias等[47]發(fā)現(xiàn)對雌性大鼠從出生當(dāng)天進(jìn)行丙酸睪酮(1 250 μg/d)補(bǔ)充后，其腸道微生物的多樣性降低，厚壁菌門/擬桿菌比率升高。

3 性激素、腸道菌群及其與冠心病發(fā)生發(fā)展的聯(lián)系

冠心病的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，但有越來越多的證據(jù)表明腸道菌群和雄激素可通過多種途徑對冠心病的發(fā)病產(chǎn)生影響。

研究證實(shí)，宿主雄激素水平可導(dǎo)致腸道菌群的差異，而菌群的改變又會引起代謝的變化[48]。同時，雄激素水平又會抑制肝臟單胺氧化酶的活性，從而抑制TMA向TMAO的轉(zhuǎn)變[49]。而TMAO又是腸道菌群影響冠心病發(fā)病的重要代謝產(chǎn)物。雄激素水平也會受到菌群的調(diào)節(jié)，二者的相互作用對機(jī)體疾病的發(fā)生具有重要影響?？偠灾瑱C(jī)體雄激素水平和腸道菌群的相互作用可通過炎性反應(yīng)、免疫及代謝等多種途徑影響冠心病的發(fā)病。

4 小 結(jié)

腸道菌群、雄激素和疾病的研究方興未艾,目前與冠心病的相關(guān)性研究尚處于初級階段,分子機(jī)制等方面仍存在許多未知之處。調(diào)控腸道菌群及雄激素水平是否能作為冠心病的潛在治療靶點(diǎn),需進(jìn)一步研究評估,治療適應(yīng)證和具體策略也需要進(jìn)一步論證。隨著雄激素、腸道菌群與冠心病的相關(guān)性研究逐步深入,雄激素及腸道菌群的功能和影響疾病發(fā)展的機(jī)制也將被人們所了解。