二甲雙胍預(yù)防性用藥對非糖尿病肥胖孕婦結(jié)局的影響及分析

童干益

妊娠為女性的特殊生理階段，隨著雌激素、孕酮等代謝指標(biāo)的改變，機(jī)體極易出現(xiàn)糖代謝異常、糖耐量減退或是潛在的胰島素抵抗，導(dǎo)致血糖水平的波動，這些因素均會增加妊娠期糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。妊娠期糖尿病是導(dǎo)致流產(chǎn)的重要因素，巨大胎兒的發(fā)生率高達(dá)1/4以上[2]。鑒于胎兒在母體內(nèi)長期處于高血糖、高胰島素水平環(huán)境下，出生后突然變?yōu)榈吞黔h(huán)境，發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)升高，這些因素均嚴(yán)重影響了母嬰結(jié)局[3]。胰島素與二甲雙胍均為糖尿病治療的基礎(chǔ)用藥，具有調(diào)節(jié)、控制機(jī)體血糖水平作用。目前，國內(nèi)外現(xiàn)有研究表明[4],非糖尿病肥胖孕婦采取生活方式干預(yù)，改善妊娠結(jié)局的作用不明顯，以往妊娠期糖尿病多采用二甲雙胍治療，其改善妊娠期糖尿病患者胰島素敏感性及安全性方面已經(jīng)得到了證實(shí)。已有研究顯示[5-6]，肥胖為糖耐量減低與糖尿病發(fā)生最主要的危險(xiǎn)因素，妊娠階段風(fēng)險(xiǎn)性則進(jìn)一步升高。本次研究進(jìn)一步分析了非糖尿病性肥胖孕婦應(yīng)用二甲雙胍治療降低剖宮產(chǎn)率及相關(guān)并發(fā)癥的臨床價(jià)值，以為臨床早期采取干預(yù)措施改善肥胖孕婦的妊娠結(jié)局提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年11月至2019年10月于惠州市第六人民醫(yī)院規(guī)律產(chǎn)檢的142例妊娠12～18周非糖尿病肥胖[體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥28]孕婦為研究對象，將孕婦隨機(jī)分為研究組與對照組，其中研究組年齡(28.94±1.91)歲，范圍22～39歲，入組時(shí)平均孕期(14.91±1.16)周，孕次(1.56±0.37)次，平均BMI 30.31±0.74，平均空腹血糖(FPG)水平(5.63±0.41)mmol/L，其中57例為初產(chǎn)婦，14例為經(jīng)產(chǎn)婦；對照組年齡(29.12±1.84)歲，范圍21～41歲，入組時(shí)平均孕期(14.87±1.23)周，孕次(1.45±0.41)次，平均BMI 30.46±0.69，平均FPG水平(5.81±0.39)mmol/L，其中55例為初產(chǎn)婦，16例為經(jīng)產(chǎn)婦。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入研究孕婦BMI 28～32；(2)均為單胎妊娠；(3)具有完整的孕期檢查及分娩資料；(4)所有孕婦均在知情同意情況下自愿口服二甲雙胍；(5)患者均進(jìn)行了OGTT口服葡萄糖耐量試驗(yàn)，證實(shí)存在糖耐量受損；(6)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)需將孕前糖耐量異?；蚝喜⑻悄虿〉脑袐D排除；(2)需將多胎妊娠者排除；(3)需將對研究應(yīng)用藥物過敏者排除；(4)需排除因合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病等可能影響妊娠結(jié)局的孕婦；(5)需將合并精神或意識障礙無法配合治療孕婦予以排除。2組孕期、FPG、BMI等基線資料對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具可比性。

1.2 干預(yù)方法 對照組予以常規(guī)生活方式干預(yù)，為孕婦制定飲食與運(yùn)動計(jì)劃，每日控制糖攝入量，同時(shí)進(jìn)行適量慢跑、散步等運(yùn)動，運(yùn)動量以孕婦可耐受為準(zhǔn)，隨著孕周增加，可酌情減小運(yùn)動量。研究組則在生活方式干預(yù)同時(shí)口服二甲雙胍治療，以1 g/d作為起始劑量，每日早晚隨餐口服，用藥期間監(jiān)測血糖水平，1周后血糖控制不理想則增加至1.5 g/d，早中晚每次0.5 g口服，根據(jù)血糖控制效果調(diào)整二甲雙胍的用法與用量，直至分娩。

1.3 觀察指標(biāo) (1) 對比2組妊娠期糖尿病及妊娠期高血壓的發(fā)生情況。(2)對比2組干預(yù)前及分娩前FBG、糖化血紅蛋白(HbAlc)以及餐后2 h血糖(2hPG)指標(biāo)水平。(3)母體妊娠結(jié)局：包括早產(chǎn)率以及剖宮產(chǎn)率。(4)新生兒不良結(jié)局：巨大兒(體重>4 kg)、黃疸、呼吸窘迫發(fā)生情況。(5)對比2組母體孕期體質(zhì)量增加以及新生兒體質(zhì)量。(6)對比2組頭痛、腹瀉、嘔吐、惡心等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本組研究采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的分析和處理，計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 妊娠期糖尿病及妊娠期高血壓的發(fā)生情況對比 研究組妊娠期糖尿病發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 研究組與對照組妊娠期糖尿病及妊娠期高血壓的發(fā)生情況比較[例(%)]

2.2 干預(yù)前及分娩前血糖指標(biāo)對比 干預(yù)前2組HbAlc、2hPG、FBG三項(xiàng)血糖指標(biāo)對比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；分娩前，研究組HbAlc、2hPG、FBG三項(xiàng)血糖指標(biāo)均與干預(yù)前對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但顯著低于對照組HbAlc、2hPG、FBG分娩前水平(P<0.05)。見表2。

表2 研究組與對照組干預(yù)前及分娩前血糖指標(biāo)比較(x±s)

2.3 母體妊娠結(jié)局對比 研究組剖宮產(chǎn)率顯著低于對照組(P<0.05)；研究組早產(chǎn)率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 研究組與對照組母體妊娠結(jié)局比較[例(%)]

2.4 新生兒不良結(jié)局對比 研究組巨大兒發(fā)生率低于對照組(P<0.05)；研究組黃疸率、呼吸窘迫率，與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 研究組與對照組新生兒不良結(jié)局比較[例(%)]

2.5 母體孕期體重增加以及新生兒體重情況對比 研究組母體孕期增加體重、新生兒體重均顯著低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 研究組與對照組母體孕期體質(zhì)量增加以及新生兒體質(zhì)量情況比較(kg，x±s)

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生率對比 研究組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 研究組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例)

3 討論

近年來，人們經(jīng)濟(jì)與物質(zhì)水平得到了一定的提升，飲食結(jié)構(gòu)也發(fā)生了明顯的改變，超重與肥胖人群與日俱增，其中妊娠期肥胖孕婦的比例也明顯提高。妊娠階段出現(xiàn)的肥胖也被稱為母體肥胖綜合征，其發(fā)生與下丘腦功能的代謝紊亂相關(guān)，進(jìn)而產(chǎn)生的脂肪代謝障礙。目前，大量研究均證實(shí)[7-8]，孕前BMI水平與妊娠期糖尿病的發(fā)生具有一定的關(guān)聯(lián)，其中BMI水平越高，孕婦發(fā)生妊娠期糖尿病的幾率越大，而孕前超重或肥胖為妊娠期糖尿病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與BMI指標(biāo)水平正常的孕婦對比，孕前BMI≥30 kg/m2者，發(fā)生妊娠期高血壓、巨大兒、剖宮產(chǎn)甚至死胎等不良母嬰結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)性均大大增加，因此，妊娠早期加強(qiáng)對非糖尿病性肥胖孕婦妊娠期糖尿病的預(yù)防已經(jīng)成為了臨床研究的重要課題。有研究表明[9]，妊娠階段女性的雌激素與催乳素水平均會發(fā)生明顯的上升，激素水平的驟然變化可導(dǎo)致本身存在肥胖的孕婦胰島素敏感性進(jìn)一步下降，加重胰島素抵抗反應(yīng)，增加妊娠期糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?；诖耍槍θ焉锲谔悄虿「唢L(fēng)險(xiǎn)肥胖孕婦開展積極血糖調(diào)控治療，或許對于減少妊娠期并發(fā)癥，降低剖宮產(chǎn)率，改善母嬰結(jié)局，具有積極影響。但在臨床實(shí)際診療中發(fā)現(xiàn)，孕期對藥品安全性的要求較高，如何在確保用藥安全同時(shí)全面控制孕婦血糖水平成為了諸多學(xué)者探究的熱點(diǎn)。

二甲雙胍為臨床治療2型糖尿病的基礎(chǔ)用藥，屬于胰島素增敏劑，其用藥優(yōu)勢包括，血糖控制效果較為理想，且降糖過程比較溫和，同時(shí)價(jià)格低廉，具有較強(qiáng)的經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢，因此在臨床應(yīng)用較為廣泛，其療效也獲得了醫(yī)生與患者的認(rèn)可。隨著研究的深入，諸多學(xué)者探究了二甲雙胍應(yīng)用于孕期女性的療效與安全性，有學(xué)者在研究中發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍在被母體吸收后，能夠進(jìn)一步通過胎盤被胎兒所吸收，故對二甲雙胍的用藥安全性存在一定的質(zhì)疑[10]。但國內(nèi)外多數(shù)研究仍認(rèn)為二甲雙胍的治療效果滿意，且孕期用藥安全性高，能夠促進(jìn)胰島素與受體的結(jié)合，并可增強(qiáng)胰島素的敏感性，進(jìn)而達(dá)到降糖、控糖目的[11]。

為進(jìn)一步探究非糖尿病性肥胖孕婦應(yīng)用二甲雙胍治療的價(jià)值，本次研究選取了142例妊娠12～18周且BMI≥28的非糖尿病肥胖孕婦為研究對象，對比了應(yīng)用二甲雙胍治療與常規(guī)生活方式干預(yù)對妊娠期并發(fā)癥發(fā)生情況、血糖水平、母嬰結(jié)局、母體孕期增重、新生兒體重以及不良反應(yīng)的影響。本次研究結(jié)果顯示：研究組妊娠期糖尿病的發(fā)生率為7.04%，明顯低于對照組(P<0.05)，提示二甲雙胍能夠通過抑制胰島素敏感性，調(diào)控血糖水平，降低妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生率。李靜等[12]研究認(rèn)為，妊娠期肥胖孕婦本身易患妊娠期糖尿病，二甲雙胍能夠在早期調(diào)節(jié)糖代謝水平，防止糖耐量受損情況的發(fā)生，進(jìn)而達(dá)到預(yù)防妊娠期糖尿病發(fā)生的作用。進(jìn)一步對比分娩前血糖水平，結(jié)果顯示：研究組HbAlc、2hPG、FBG三項(xiàng)血糖指標(biāo)均顯著低于對照組(P<0.05)，提示應(yīng)用二甲雙胍控制孕期血糖的效果較為穩(wěn)定，減少了隨著妊娠的進(jìn)展，糖代謝水平異常情況的發(fā)生。

妊娠期肥胖增加了剖宮產(chǎn)率，其引產(chǎn)失敗、陰道難產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)性也進(jìn)一步升高，且孕婦BMI水平越高，剖宮產(chǎn)的比例越大，分析其原因，除了與肥胖孕婦孕期體重增加過快相關(guān)外，糖與脂代謝異?；蛉焉锾悄虿〉炔l(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)性增大常導(dǎo)致孕婦喪失陰道試產(chǎn)機(jī)會，同時(shí)妊娠期肥胖還增加了巨大兒的發(fā)生率，導(dǎo)致不符合陰道試產(chǎn)指征。此項(xiàng)研究結(jié)果表明：研究組剖宮產(chǎn)率為9.86%，顯著低于對照組(P<0.05)；研究組巨大兒發(fā)生率為5.63%，顯著低于對照組(P<0.05)，提示應(yīng)用二甲雙胍的肥胖孕婦，巨大兒的發(fā)生率明顯減小，且剖宮產(chǎn)比例也顯著降低，可能與糖代謝水平的穩(wěn)定進(jìn)一步降低了脂質(zhì)代謝異常風(fēng)險(xiǎn)，避免了孕中晚期體重增長過快的發(fā)生，進(jìn)而預(yù)防了巨大兒的出現(xiàn)，增加了經(jīng)陰道分娩機(jī)會。張莉等[13]研究中提到，肥胖孕婦機(jī)體處于營養(yǎng)過剩的狀態(tài)，易出現(xiàn)胰島素敏感性下降及血糖反饋性升高情況，胎兒在母體長期處于高血糖狀態(tài)，但母體的胰島素?zé)o法自胎盤送達(dá)胎兒體內(nèi)，胎兒機(jī)體胰島素分泌量增加，不但會增加巨大兒發(fā)生率，出生后低血糖的風(fēng)險(xiǎn)也進(jìn)一步加大，而導(dǎo)致巨大兒發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素就包括孕前肥胖與妊娠中晚期的快速增重。本次研究中：研究組母體孕期增加體重及新生兒體重均顯著低于對照組(P<0.05)，提示二甲雙胍的應(yīng)用進(jìn)一步穩(wěn)定了孕期的體重增長指數(shù)，減輕了新生兒的體重，對于降低孕中晚期體重增長過快與控制新生兒體重均有積極影響。

二甲雙胍應(yīng)用于孕期的不良反應(yīng)問題一直被臨床所關(guān)注，龔莉琳等[14]就二甲雙胍不良反應(yīng)展開了分析，認(rèn)為其不良反應(yīng)以嘔吐、惡心、腹瀉等輕微消化道反應(yīng)為主，頭痛、低血糖或其他嚴(yán)重不良反應(yīng)鮮少出現(xiàn)，因此孕期用藥并不會增加孕婦痛苦，且口服方式用藥，孕婦更易于接受，因此用藥的依從性較高，利于提高血糖調(diào)控穩(wěn)定性。本次研究顯示：研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為11.27%，顯著高于對照組(P<0.05)，提示孕婦應(yīng)用二甲雙胍存在一定的不良反應(yīng)，但均較為輕微，一般無需特殊處理均可好轉(zhuǎn)。黃詩韻[15]等對糖耐量受損孕婦的血脂水平與圍產(chǎn)結(jié)局展開了臨床研究，認(rèn)為已經(jīng)發(fā)生糖耐量受損的肥胖孕婦若未能及時(shí)控制體重增長與血糖水平，發(fā)生巨大兒、羊水過多、窒息、新生兒低血糖等的風(fēng)險(xiǎn)性增加，極易影響母嬰結(jié)局。因此，建議存在糖耐量受損風(fēng)險(xiǎn)的肥胖孕婦早期接受規(guī)范化控糖治療，以盡可能改善母嬰預(yù)后，與本次研究結(jié)論基本一致。

綜上所述，非糖尿病性肥胖孕婦應(yīng)用二甲雙胍治療，能夠有效預(yù)防妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生，控制孕期血糖及體重增長，降低剖宮產(chǎn)率，減少巨大兒發(fā)生率，值得推廣。但本次研究的樣本量較少，隨訪時(shí)間較短，且可能受體質(zhì)、藥物耐受性等諸多肥胖孕婦的個(gè)體化差異影響，導(dǎo)致部分結(jié)論與其他相關(guān)研究結(jié)論不符，下一步可將擴(kuò)大樣本量、細(xì)化研究區(qū)間、排除干擾因素作為研究重點(diǎn)展開深入研究，為臨床提供可靠參考。