銀杏達(dá)莫聯(lián)合丁苯酞及瑞替普酶治療急性腦梗死臨床觀察?

劉 華，崔秀卿，邢金梅，時(shí) 巖

1 安國市醫(yī)院，河北 保定071200；2 保定市第二醫(yī)院

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）是以局灶性神經(jīng)功能障礙為特征的急性缺血性腦血管疾病，常突然發(fā)病，以認(rèn)知能力下降、肢體和語言功能障礙為發(fā)病特點(diǎn)。我國腦血管發(fā)病人數(shù)以150～200 萬/年的速度增長，其中腦梗死占腦血管病發(fā)病人數(shù)的70%以上，而且致殘率和病死率高，嚴(yán)重危害了居民健康和生命安全［1］。目前針對ACI 以消除腦水腫、減小梗死面積、防止并發(fā)癥為治療原則，臨床多以恢復(fù)腦血管灌注、溶栓、抗凝為主要治療方法。許錦奮［2］研究發(fā)現(xiàn)，中藥注射液聯(lián)合西藥治療急性腦梗死療效顯著，不良反應(yīng)較少，因此本研究采用銀杏達(dá)莫注射液、丁苯酞注射液及注射用瑞替普酶治療急性腦梗死，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料將2017年1月至2018年6月在安國市醫(yī)院就診的120 例ACI 患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組各60 例。對照組中男39 例，女21例；年齡38～79 歲，平均（48.73±5.34）歲；發(fā)病至入院時(shí)間8～24 h，平均（10.64±1.79）h；病灶部位：基底節(jié)區(qū)37 例，額頂葉17 例，其他6 例；伴發(fā)疾病：糖尿病42 例，高血壓50 例，高脂血癥36例。治療組中男41 例，女19 例；年齡37～80 歲，平均（45.28±4.61）歲；發(fā)病至入院時(shí)間6～24 h，平均（9.32±2.21）h；病灶部位：基底節(jié)區(qū)35 例，額頂葉15 例，其他10 例；伴發(fā)疾?。禾悄虿?8 例，高血壓52例，高脂血癥39例。兩組患者基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》［3］擬定：1）急性起?。?）局灶神經(jīng)功能缺損，如單側(cè)面部或上下肢無力、麻木，伴有認(rèn)知或語言障礙等；3）癥狀或體征持續(xù)時(shí)間不限（當(dāng)影像學(xué)顯示有責(zé)任缺血性病灶時(shí)），或持續(xù)24 h以上（當(dāng)缺乏影像學(xué)責(zé)任病灶時(shí)）。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［4］擬定：以昏仆、半身不遂、肢麻、舌謇為主要臨床表現(xiàn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)［5］1）符合急性腦梗死中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；2）系首次發(fā)病，發(fā)病至入院≤72 h者；3）年齡35～80 歲；4）神經(jīng)功能缺損評分（national institute of health stroke scale，NIHSS［6］）5～25 分者；5）入院前未接受相關(guān)藥物治療者；6）患者或家屬簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)［7］1）出血性腦梗死或腔隙性腦梗死者；2）合并冠心病、風(fēng)心病等其他心臟疾病引起的腦梗死者；3）神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS 評分）＞25 分者；4）合并惡性腫瘤者；5）對銀杏達(dá)莫、丁苯酞及瑞替普酶過敏者；6）妊娠期或哺乳期婦女。

1.5 治療方法患者均接受常規(guī)治療，包括提高血氧飽和度、降低顱內(nèi)壓、控制血壓及血糖、保持水電解質(zhì)平衡等。

1.5.1 對照組 在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用丁苯酞聯(lián)合瑞替普酶治療。1）丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20160905，規(guī)格：25 mg/100 mL）100 mL 靜脈滴注，每日1 次，7天為1 個(gè)療程，共2 個(gè)療程。2）注射用瑞替普酶［商品名：派通欣，愛德藥業(yè)（北京）有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：604795，規(guī)格：5.0 MU/支］10 MU 溶于10 mL生理鹽水后靜脈注射，注射時(shí)間＞3 min，30 min重復(fù)上述劑量及操作1 次，并要求患者24 h 絕對臥床，7天為1個(gè)療程，共1個(gè)療程。

1.5.2 治療組 在對照組治療的基礎(chǔ)上，將銀杏達(dá)莫注射液（貴州益佰制藥股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20150904，規(guī)格：10 mL/支）30 mL 溶于0.9%生理鹽水250 mL 中靜脈滴注，每日1 次，7 天為1 個(gè)療程，共2個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo)1）采用酶聯(lián)免疫吸附法測定兩組患者治療前后血清C 反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factorα，TNF-α）、白細(xì)胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）；采用黃嘌呤氧化酶法測定超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）；采用流貸巴比妥比色法測定丙二醛（malonaldehyde，MDA）；采用硝酸還原酶法測定一氧化氮（nitric oxide，NO）；采用發(fā)色底物法測定血漿組織纖維蛋白溶解酶原激活劑（tissue-type plaminogen activator，t-PA）及1 型纖維蛋白溶解酶原激活抑制劑（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1），各指標(biāo)試劑盒均由醫(yī)院檢驗(yàn)科提供，并嚴(yán)格依照說明書規(guī)范操作。2）評估治療前后兩組患者NIHSS 及日常生活能力（activities of daily living，ADL），NIHSS 量表共11 個(gè)條目15 個(gè)項(xiàng)目，總分42 分，評分越高代表神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。ADL 量表［8］共14 個(gè)項(xiàng)目，總分100 分，評分越高代表日常生活能力越好。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度》評分標(biāo)準(zhǔn)［9］制定，臨床治愈：神經(jīng)功能缺損評分減少＞91%，病殘程度0 級(jí)；顯效：神經(jīng)功能缺損評分46%～90%，病殘程度1～3級(jí)；有效：神經(jīng)功能缺損評分18%～45%；無效：神經(jīng)功能缺損評分＜17%。

總有效率（%）=（臨床治愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效治療2 個(gè)療程后，臨床治愈、顯效、有效、無效及總有效率對照組分別為26 例、9例、15例、10例及83.3%（50/60），治療組分別為32例、16 例、7 例、5 例及91.7%（55/60），總有效率治療組高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 CRP、TNF-α、IL-1β、MDA 及PAI-1、SOD、t-PA、NO水平兩組治療后CRP、TNF-α、IL-1β、MDA、PAI-1較治療前降低，SOD、t-PA、NO 較治療前升高，治療組各指標(biāo)改善程度優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后CRP、TNF-α、IL-1β、MDA及PAI-1、SOD、t-PA、NO比較（±s）

表1 兩組患者治療前后CRP、TNF-α、IL-1β、MDA及PAI-1、SOD、t-PA、NO比較（±s）

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05；#表示與對照組治療后比較，P＜0.05

組別對照組治療組組別對照組治療組例數(shù)60 60例數(shù)60 60時(shí)間治療前治療后治療前治療后時(shí)間治療前治療后治療前治療后CRP/（mg/mL）16.87±5.12 8.33±3.47*16.43±5.74 5.08±2.49*#PAI-1/（AU/L）1.24±0.16 0.93±0.10*1.18±0.15 0.68±0.07*#TNF-α/（μg/L）10.23±1.46 6.11±0.92*11.08±1.34 3.26±0.63*#SOD/（U/mL）70.33±15.27 93.25±13.47*71.08±14.62 110.25±14.72*#IL-1β/（ng/L）62.34±18.56 36.74±17.58*61.97±17.85 24.52±13.23*#t-PA/（U/L）0.28±0.15 0.36±0.08*0.27±0.13 0.49±0.10*#MDA/（mmol/L）8.12±1.67 6.04±1.53*8.39±1.82 3.54±1.17*#NO/（μmol/L）47.27±6.92 53.68±7.94*49.12±6.19 70.14±9.38*#

2.3 神經(jīng)功能缺損及日常生活能力評分兩組治療后NIHSS評分較治療前降低，ADL評分較治療前升高，治療組NIHSS 及ADL 評分改善優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后NIHSS及ADL評分（±s）分

表2 兩組患者治療前后NIHSS及ADL評分（±s）分

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05；#表示與對照組治療后比較，P＜0.05

組別對照組治療組例數(shù)60 60時(shí)間治療前治療后治療前治療后NIHSS評分13.28±1.62 9.79±1.84*14.47±1.87 5.24±1.45*#ADL評分8.12±1.56 15.78±1.98*7.86±1.82 19.74±2.31*#

3 討論

ACI 屬于腦循環(huán)功能異常，多由糖尿病、高血壓、高脂血癥等病誘發(fā)，出現(xiàn)大腦供血減少或停止，造成腦組織缺血缺氧，使缺血病灶周圍的黏附因子、趨化因子過度表達(dá)，激活了炎癥細(xì)胞，促進(jìn)了炎癥因子過度分泌，從而引發(fā)了神經(jīng)功能缺損，降低了患者的認(rèn)知狀態(tài)［10］。本病屬中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)病”范疇，病機(jī)為正氣虧虛、氣血逆亂，病位在腦，與心、肝等臟腑關(guān)系密切，《素問·調(diào)經(jīng)論篇》曰：“血之與氣并走于上，則為大厥，厥則暴死，氣復(fù)反則生，不反則死”，故本病以正虛為本，邪實(shí)為標(biāo)，調(diào)暢氣血為治則，熄風(fēng)通絡(luò)為治法，同時(shí)結(jié)合西醫(yī)溶栓、抗凝等方法。

銀杏達(dá)莫注射液為第4 代銀杏提取物制劑，主要成分是銀杏葉提取物（銀杏黃酮、銀杏苦內(nèi)酯、白果內(nèi)酯）和雙嘧達(dá)莫，目前已有較多研究報(bào)道銀杏達(dá)莫治療急性腦梗死的臨床療效［11-13］，任德全等［14］通過Meta 分析表明銀杏達(dá)莫注射液具有提高治療急性腦梗死有效率、改善神經(jīng)功能缺損的作用，并且無明顯不良反應(yīng)。丁苯酞的主要成分是消旋-3-正丁基苯酞，是一種人工合成的消旋體，具有抑制血小板凝集、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、改善腦組織微循環(huán)等作用［15］，有報(bào)道［16］認(rèn)為丁苯酞可減輕梗死病灶周圍腦組織缺血程度，增加存活神經(jīng)元數(shù)目，從而改善患者神經(jīng)功能缺損程度。瑞替普酶是第3 代溶栓藥物，能激活血栓內(nèi)的纖維蛋白溶酶，進(jìn)而降解纖維蛋白，達(dá)到溶解血栓的目的，其與第2 代阿替普酶相比，具有溶栓效果更好，藥物半衰期更長、安全性更高的優(yōu)點(diǎn)［17］。

本研究結(jié)果顯示，銀杏達(dá)莫聯(lián)合丁苯酞、瑞替普酶治療急性腦梗死總有效率為91.7%（55/60），高于對照組的83.3%（50/60），且治療后各項(xiàng)觀察指標(biāo)均優(yōu)于對照組。MDA、SOD、NO 等因子是反映體內(nèi)氧自由基水平的重要指標(biāo)［18］，治療后兩組患者SOD、NO水平高于治療前，MDA水平低于治療前，且治療組改善程度優(yōu)于對照組，說明聯(lián)合用藥后患者體內(nèi)氧自由基被有效清除，從而抑制了由自由基引發(fā)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，因此病情得到了有效控制。炎癥反應(yīng)是急性腦梗死發(fā)病后的主要表現(xiàn)，而CRP、TNF-α、IL-1β是炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物［19］。治療后兩組患者CRP、TNF-α、IL-1β水平均低于治療前，治療組較對照組降低更顯著，說明聯(lián)合用藥后體內(nèi)炎癥反應(yīng)被抑制，使機(jī)體神經(jīng)功能得到有效恢復(fù)。PAI-1及t-PA是機(jī)體纖維蛋白溶解系統(tǒng)中重要的蛋白酶，其中t-PA 是纖維蛋白溶酶激活物，PAI-1 是纖維蛋白溶酶抑制物，t-PA 水平降低，PAI-1 水平升高，導(dǎo)致了血栓的生成［20］，治療后t-PA水平升高，PAI-1水平降低，提示神經(jīng)細(xì)胞凋亡得到了抑制，纖溶功能得到有效調(diào)節(jié)，從而改善了病灶區(qū)血液循環(huán)，恢復(fù)了神經(jīng)功能。NIHSS和ADL 常作為腦梗死患者神經(jīng)功能缺損和日常生活能力的評估及預(yù)后判斷依據(jù)，治療后NIHSS 評分降低而ADL 評分升高，提示聯(lián)合用藥對神經(jīng)功能有改善，并能提高患者的日常生活能力。

綜上所述，銀杏達(dá)莫聯(lián)合丁苯酞及瑞替普酶能減輕ACI 患者炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)血漿纖維蛋白溶解系統(tǒng)功能，清除體內(nèi)氧自由基及提高抗氧化酶活性，能恢復(fù)患者的神經(jīng)功能，提高日常生活能力，改善患者生活質(zhì)量。