柴石解毒顆粒治療登革熱臨床觀察?

張 波，王軍文△，譚行華，林路平

1 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，湖南 長沙410005；2 廣州市第八人民醫(yī)院

登革熱是由登革病毒引起，埃及伊蚊或白紋伊蚊叮咬傳播，具有發(fā)疹傾向的急性蟲媒RNA 病毒傳染病，典型的臨床表現(xiàn)為起病急驟，高熱，頭痛，肌肉、骨關(guān)節(jié)酸痛，皮疹，腹瀉，出血傾向，白細(xì)胞、血小板計數(shù)進(jìn)行性減少，轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶進(jìn)行性增高等，2019年被WHO 列為十大威脅人類健康疾病的第九位［1］，是全球傳播最廣泛的蚊媒傳染病之一［2］。登革熱是一種全身性疾病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣［3］。

西醫(yī)治療目前尚無特效抗病毒藥物及疫苗，主要以對癥支持治療為主［2］。中醫(yī)藥診治登革熱有悠久歷史和特色優(yōu)勢。本研究觀察柴石解毒顆粒聯(lián)合常規(guī)治療發(fā)熱期登革熱（非重證），現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 臨床資料選取2019年9～11月于廣州市第八人民醫(yī)院住院治療的發(fā)熱期登革熱（非重證）患者100 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗組和對照組各50例。試驗組中男24例，女26例；年齡18～65 歲，平均（39.2±2.2）歲；病程1～5 天，平均（3.3±0.6）天。對照組中男25 例，女25 例；年齡19～64 歲，平均（38.5±2.9）歲；病程2～5 天，平均（3.5±0.5）天。兩組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]1）近期有登革熱流行病學(xué)史；2）發(fā)熱，伴頭痛、乏力、肌肉及關(guān)節(jié)痛、皮疹和出血傾向等臨床表現(xiàn)，或有白細(xì)胞和／或血小板減少；3）登革病毒NS1抗原陽性；登革病毒核酸檢測陽性。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)1）中醫(yī)證候：濕熱郁衛(wèi)，衛(wèi)氣同病證。發(fā)熱、頭痛、腰痛、肌肉疼痛、惡寒、乏力、伴惡心、嘔吐、納差、腹瀉，可見皮疹，舌紅或淡紅，苔膩或厚，脈滑數(shù)；2）體溫≥38.0℃，發(fā)病時間≤5 天；3）患者治療期間能堅持用藥并能接受隨訪。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)1）兒童、孕婦及重癥登革熱；2）重癥登革熱：在登革熱診斷標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上出現(xiàn)下列嚴(yán)重表現(xiàn)之一者：嚴(yán)重出血（包括但不限于皮下血腫，肉眼血尿，咯血，消化道出血、陰道出血及顱內(nèi)出血等）；3）休克；4）嚴(yán)重器官損傷包括急性呼吸窘迫綜合征或呼吸衰竭，急性心肌炎或急性心力衰竭，急性肝損傷（ALT或AST＞1000 IU/L），急性腎功能不全，腦病或腦炎等。

1.5 剔出標(biāo)準(zhǔn)1）入組后納入對象不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；2）入組后納入對象中斷本研究方案用藥者；3）入組后病情危重，需要使用激素者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 禁止使用激素。常規(guī)治療：1）退熱：以物理降溫為主，可用溫水擦??；高熱患者不能耐受時可給對乙酰氨基酚治療。慎用乙酰水楊酸（阿司匹林）、布洛芬和其他非甾體抗炎藥物（NSAIDS），避免加重胃炎或出血；2）補(bǔ)液：出汗較多或腹瀉者根據(jù)患者脫水程度給予補(bǔ)液治療，以口服補(bǔ)液為主，以防電解質(zhì)失衡。對頻繁嘔吐、進(jìn)食困難或血壓低患者及時靜脈輸液，可予等滲液如0.9%氯化鈉溶液等；3）鎮(zhèn)靜止痛：可給予安定等對癥處理。

1.6.2 試驗組 常規(guī)治療同對照組；禁止使用激素。柴石解毒顆粒（廣東一方制藥有限公司，批號：J2005019，規(guī)格：16 g/包，由柴胡15 g、石膏30 g、滑石10 g、黨參12 g、黃芩15 g、水牛角20 g、薏苡仁20 g、葛根20 g、藿香10 g、甘草3 g 等組成，室溫、干燥、避光保存，有效期24個月，所有試驗批次均質(zhì)量檢驗合格）每日2 次，每次1包，開水300 mL溶解后溫服，共10包。

兩組均治療5天，治療后1周統(tǒng)計療效。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 觀察指標(biāo)［4］每6 h檢測1次體溫；觀察惡寒、頭痛、皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉、乏力、納呆及舌、脈等臨床證候，每天2次；檢測治療前及治療后2、4、6 天白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、紅細(xì)胞壓積、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、肌酐等。

1.7.2 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》［4］。主要結(jié)局指標(biāo)：退熱時間和血小板恢復(fù)時間；次要結(jié)局指標(biāo)：癥狀體征、安全性。治愈：體溫恢復(fù)正常，臨床癥狀、體征消失或恢復(fù)正常，實驗室檢查結(jié)果復(fù)常；好轉(zhuǎn)：體溫基本恢復(fù)正常，臨床癥狀、體征基本恢復(fù)正常，實驗室檢查結(jié)果較治療前改善；無效：體溫?zé)o變化，臨床癥狀、體征無變化，實驗室檢查結(jié)果無變化或加重。退熱時間：在不用退熱藥時體溫＜37.4℃，且持續(xù)24 h及以上。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 25.0 軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以±s表示；組內(nèi)比較采用配對t檢驗；兩樣本計量資料滿足正態(tài)性和方差齊性，用獨(dú)立樣本t檢驗；等級資料采用Mann-Whitney U檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 癥狀體征治愈時間與對照組比較，試驗組在發(fā)熱、頭痛、全身痛、腹瀉、皮疹、乏力、納呆癥狀體征復(fù)常時間具有明顯優(yōu)勢（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者癥狀體征治愈時間比較（±s） d

組別試驗組對照組tP例數(shù)50 50發(fā)熱2.25±0.80 2.76±0.89-3.013 0.003頭痛1.82±0.75 2.70±0.86-5.450 0.000全身痛1.73±0.49 1.98±0.52-2.474 0.015腹瀉2.20±0.64 2.56±0.66-2.563 0.012皮疹2.52±0.61 3.36±0.66-6.574 0.191乏力2.42±0.61 2.82±0.80-2.812 0.006納呆2.16±0.62 2.60±0.70-3.332 0.001

2.2 實驗室檢查相關(guān)指標(biāo)治療后兩組患者白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)較用藥前升高，谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶較用藥后降低（P＜0.05）。治療后白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)試驗組高于對照組（P＜0.05）；谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后實驗室檢查結(jié)果比較（±s）

表2 兩組患者治療前后實驗室檢查結(jié)果比較（±s）

注：與治療前比較，*表示P＜0.05；治療后與對照組比較，#表示P＜0.05，△表示P＞0.05

9組別試驗組對照組例數(shù)50 50白細(xì)胞計數(shù)（109g/L）治療前5.06±1.99 4.92±1.79治療后5.95±2.07*#5.11±1.85*血小板計數(shù)（10g/L）治療前97.63±30.19 98.28±29.53治療后120.53±28.48*#100.32±29.95*谷丙轉(zhuǎn)氨酶（U/L）治療前58.22±20.06 60.75±19.96治療后38.98±20.09*△39.17±19.67*谷草轉(zhuǎn)氨酶（U/L）治療前66.43±30.28 65.51±31.78治療后40.36±19.54*△46.32±18.31*乳酸脫氫酶（U/L）治療前203.36±59.96 200.34±50.28治療后186.35±46.87*△190.21±41.47*

2.3 臨床療效試驗組治愈、好轉(zhuǎn)、無效及治愈率、總有效率分別為39 例、11 例、0 例及78.0%（39/50）、100.0%（50/50），對照組分別為30 例、17例、3例及60.0%（30/50）、94.0%（47/50），臨床療效試驗組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-2.186，P=0.039）。

2.4.不良反應(yīng)治療組出現(xiàn)打嗝、胃痛1例（2.0%），腹瀉1 例（2.0%），手掌瘙癢劇烈1 例（2.0%），失眠2 例（2.0%），不良反應(yīng)發(fā)生率為10.0%（5/50）。對照組胃痛、反酸4 例（8.0%），手掌、腳掌瘙癢劇烈3 例（6.0%），失眠、焦慮6 例（12.0%），不良反應(yīng)發(fā)生率為18.0%（9/50）。不良反應(yīng)發(fā)生率對照組高于試驗組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.013）。

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于登革熱的發(fā)病機(jī)制至今未完全闡明［5］，沒有建立理想的動物模型［6］，未研制出特效抗病毒藥物［7］；登革病毒的血清型及亞型多樣，未開發(fā)出能夠同時預(yù)防所有登革病毒血清型及亞型的疫苗［8］；蚊蟲的防治主要依賴于殺蟲劑，但殺蟲劑的大量和不合理使用不僅污染環(huán)境而且使蚊蟲產(chǎn)生抗藥性［9］；如何預(yù)防二次感染異型登革病毒［10］，出現(xiàn)重癥登革熱，西醫(yī)無特效方法［11］，主要采取對癥和支持治療。

中醫(yī)學(xué)將登革熱歸于“瘟疫”“暑瘟”范疇［12］。本課題組對既往20 余年廣東及云南地區(qū)登革熱發(fā)病特點(diǎn)進(jìn)行系統(tǒng)梳理發(fā)現(xiàn)，登革熱發(fā)病季節(jié)為夏秋之交，患者大多發(fā)病初起即見氣分癥狀，起病急，病情重，傳變迅速，可出現(xiàn)濕邪阻遏之征，如頭重如裹、身肢重疼、納呆、便溏等，屬中醫(yī)“暑瘟”范疇，病因為暑溫夾濕［13］。臨床“衛(wèi)氣同病”較為多見，且迅速出現(xiàn)“氣分熱盛”，此時未能得到及時、有效治療，很快出現(xiàn)“逆?zhèn)餍陌弊C候［14］。

中醫(yī)治療原則為清暑化濕、益氣養(yǎng)陰，方用白虎湯合六一散加減。柴胡、石膏為君藥，其中柴胡解熱透邪，疏泄氣機(jī)之郁滯，使得暑溫之邪得以疏利；石膏辛寒清氣、滌暑泄熱；滑石清解暑熱；薏苡仁利水滲濕；藿香芳香化濕；黃芩清熱燥濕；葛根解肌退熱，發(fā)表透疹，共為臣藥；水牛角清熱解毒，涼血安絡(luò)，以防暑熱太盛，傷及營絡(luò)，先安未受邪之地；黨參益氣生津，為佐藥；甘草益氣和中，調(diào)和諸藥，助黨參、薏苡仁健脾，又緩石膏、滑石、水牛角寒涼之性，為使藥。諸藥合用以清透暑濕之邪、兼清熱涼血、透邪通絡(luò)，使邪氣得解、樞機(jī)得利，則諸證自除。方中清、散、和、補(bǔ)4 法聯(lián)用，清法清熱解毒以退熱；散法解表祛邪散熱，給邪以出路；和法和解樞機(jī)，透邪熱從表而解；補(bǔ)法包括補(bǔ)氣扶正驅(qū)邪和滋陰潤燥救已傷之陰津，旨在通過多種途徑使邪從衛(wèi)氣分而解。總覽全方，以清熱化濕為主，輔以和解、涼血、解毒、養(yǎng)陰，共建退熱化濕、外解內(nèi)化之功，以恢復(fù)臟腑調(diào)暢氣血，陰陽平和的機(jī)能。

柴石解毒顆粒為廣州市第八人民醫(yī)院的經(jīng)驗用方，主要應(yīng)用于登革熱（非重癥）發(fā)熱期的治療，已經(jīng)過臨床驗證，對于退熱、改善疼痛等臨床癥狀有明顯療效。與對照組相比，試驗組在發(fā)熱、頭痛、全身痛、腹瀉、皮疹等癥狀體征的治愈時間及白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)的復(fù)原方面具有相對優(yōu)勢，治愈率、總有效率均高于對照組，且不良反應(yīng)發(fā)生率小于對照組。

柴石解毒顆粒聯(lián)合常規(guī)治療可縮短登革熱患者熱程、減輕頭痛、關(guān)節(jié)痛及全身癥狀，提高療效，避免病情反復(fù)，且能縮短住院時間，減少不良反應(yīng)。