水陸二仙丹合抵擋湯加減治療早期糖尿病腎病的前瞻性研究?

任秋月，常 柏

1 天津中醫(yī)藥大學，天津301617；2 天津醫(yī)科大學朱憲彝紀念醫(yī)院

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病常見的慢性微血管并發(fā)癥之一，我國約20%～40%的糖尿病患者合并DN，已成為1 型糖尿病死亡的首要原因，在2 型糖尿病中僅次于大血管并發(fā)癥，同時也是慢性腎臟病和終末期腎病的主要原因，嚴重影響糖尿病患者的生存和生活質(zhì)量［1］。DN 病理改變以腎小球肥大、系膜區(qū)基質(zhì)沉積及基底膜增厚為主，最終演變?yōu)槟I小球硬化，腎小管間質(zhì)纖維化。目前DN 尚無有效治療手段，一般采用改變不良生活方式、常規(guī)控制血糖聯(lián)合降壓、降脂及改善微循環(huán)等［2-3］?；颊咭坏┻M入臨床蛋白尿期，腎損害將難以逆轉，因此早期治療尤為重要。近年來中醫(yī)在DN 早期治療中發(fā)揮了重要作用［4-5］，本研究觀察在西醫(yī)綜合治療的基礎上聯(lián)合水陸二仙丹合抵擋湯加減治療早期DN的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料將2018年9月至2019年12月在天津醫(yī)科大學朱憲彝紀念醫(yī)院中西醫(yī)結合科門診和住院治療的早期DN患者141例根據(jù)隨訪期間的暴露因素（是否服用水陸二仙丹合抵擋湯加減治療）分為無暴露組49例和暴露組92例。無暴露組中男28 例，女21 例；平均年齡（46.21±8.27）歲；平均病程（9.70±3.41）年；暴露組中男42 例，女50 例；平均年齡（43.75±7.96）歲；DN 平均病程（11.03±4.22）年。兩組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。根據(jù)服用水陸二仙丹合抵擋湯加減的時間，將暴露組分為服用水陸二仙丹合抵擋湯加減時間4～8 周的低暴露組53 例及8～16 周的高暴露組39 例，此外服用水陸二仙丹合抵擋湯加減時間＜4 周患者納入無暴露組49例。

1.2 診斷標準1）符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病診斷標準，同時符合早期DN 診斷標準［2］：2）Mogensen 糖尿病腎病分期Ⅲ期（糖尿病早期腎病期），尿蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）持續(xù)在20～200 μg/min或30～300 mg/24 h；3）中醫(yī)證候診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［6］。

1.3 排除標準1）非糖尿病腎病性腎損害；2）1型糖尿病、特殊類型糖尿病及妊娠糖尿?。?）腎血管性高血壓；4）合并糖尿病嚴重急性并發(fā)癥；5）合并心、腦、肝、胃腸道等嚴重疾病、腫瘤及精神病患者；6）對本方中藥物過敏者；7）依從性差，無法按治療方案用藥、復診者；8）未簽署知情同意書。

1.4 治療方法

1.4.1 基礎治療 糖尿病飲食及低鹽低脂優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，控制血糖、血壓，降脂等。

1.4.2 西藥治療 基礎治療的同時予血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡreceptor blocker，ARB）降低尿蛋白。

1.4.3 中藥治療 基礎治療及西藥治療的同時予水陸二仙丹合抵擋湯加減顆粒劑（廣東一方制藥有限公司提供，藥物組成：金櫻子30 g，芡實30 g，水蛭3 g，大黃5 g，黃芪30 g）200 mL 左右沸水沖服，每日2次（控制血壓使用除ACEI、ARB類以外的降壓藥）。

1.5 觀察指標

1.5.1 主要結局指標 DN 患者從Ⅲ期進展到臨床尿蛋白期（UAER＞300 mg/g 或尿蛋白定量＞0.5 g/24 h）。

1.5.2 次要結局指標

1.5.2.1 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［6］及《糖尿病中醫(yī)防治指南》［7］制定，根據(jù)主要癥狀程度分為無、輕、中、重度，分別記為0分、2分、4分、6分，見表1。

表1 中醫(yī)證候分級量化標準

1.5.2.2 檢測指標 空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、餐后2 h 血糖（2-hour postprandial blood glucose，2 h PG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、尿微量白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）、24 h 尿蛋白定量（24-hour urinary protein quantity,24 h UPQ）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）。

1.5.3 療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［6］制定。1）顯效：中醫(yī)臨床癥狀及體征明顯改善，療效指數(shù)減少≥70%；尿微量白蛋白或224 h UPQ較前下降≥40%。有效：中醫(yī)臨床癥狀及體征均有好轉，30%≤療效指數(shù)減少＜70%；尿微量白蛋白或24 h UPQ較前下降＜40%。無效：中醫(yī)臨床癥狀及體征均無明顯改善，甚或加重，療效指數(shù)減少不足30%；尿微量白蛋白或24 h UPQ較前無下降或增高。

療效指數(shù)=［（治療前積分-治療后積分）/治療前積分］×100%

1.6 統(tǒng)計學方法采用SPSS22.0 統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗，方差不齊采用秩和檢驗；多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t法，方差不齊采用Dunnett’s T3法；計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效無暴露組顯效16例，有效19例，無效14 例，總有效率71.4%（35/49）。暴露組顯效48 例，有效32 例，無效12 例，總有效率86.9%（80/92）；暴露組總有效率高于無暴露組（P＜0.05）。

2.2 不同暴露水平終點事件發(fā)生率無暴露組終點事件4例（8.2%）；低暴露組終點事件2例（3.7%），高暴露組終點事件1 例（2.6%）。無暴露組與暴露組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.3 不同暴露水平中醫(yī)證候積分低、高暴露組患者腰膝酸痛、倦怠乏力、夜尿多積分較無暴露組降低（P＜0.05），高暴露組降低更明顯（P＜0.05），見表2。

表2 不同暴露水平中醫(yī)證候積分比較（±s） 分

表2 不同暴露水平中醫(yī)證候積分比較（±s） 分

注：*表示與無暴露組比較，P＜0.05；△表示與低暴露組比較，P＜0.05

組別無暴露組低暴露組高暴露組例數(shù)49 53 39腰膝酸痛5.23±0.17 3.58±0.25*2.71±0.36*△倦怠乏力5.77±0.21 3.84±0.09*1.93±0.12*△口干4.36±0.18 3.65±0.09 2.87±0.15*夜尿多5.42±0.63 3.35±0.04*1.74±0.11*△

2.4 不同暴露水平血糖及血脂與無暴露組相比，低、高暴露組FBG、TG 降低（P＜0.05），高暴露組低于低暴露組（P＜0.05）；高暴露組TC 降低（P＜0.05）；PPG、LDL 在不同暴露水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 不同暴露水平血糖及血脂比較（±s） mmol/L

表3 不同暴露水平血糖及血脂比較（±s） mmol/L

注：*表示與無暴露組比較，P＜0.05；△表示與低暴露組比較，P＜0.05

組別無暴露組低暴露組高暴露組例數(shù)49 53 39 FBG 9.92±2.97 7.83±3.14*△7.07±2.67*PPG 11.36±4.69 10.01±4.82 9.78±4.40 TG 3.02±0.74 1.43±0.52*1.26±0.41*△TC 6.68±2.46 5.28±1.59 3.44±1.31*LDL 2.87±0.58 1.93±1.03 2.44±1.60

2.5 不同暴露水平UAER、24 h UPQ、SCr及BUN與無暴露組相比，低、高暴露組UAER、SCr 均降低（P＜0.05），高暴露組低于低暴露組（P＜0.05）；低、高暴露組24 h UPQ 均降低（P＜0.05），但低、高暴露組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；BUN在不同暴露水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 不同暴露水平UAER、24 h UPQ、SCr及BUN比較（±s）

表4 不同暴露水平UAER、24 h UPQ、SCr及BUN比較（±s）

注：*表示與無暴露組比較，P＜0.05；△表示與低暴露組比較，P＜0.05

組別無暴露組低暴露組高暴露組例數(shù)49 53 15 UAER（mg/g）163.44±95.68 107.66±68.28*89.48±39.05*△24 h UPQ（g/24 h）0.45±0.03 0.22±0.16*0.28±0.07*SCr（μmol/L）85.39±34.21 65.54±34.67*61.34±29.22*△BUN（mmol/L）7.65±1.58 6.93±2.42 7.44±3.60

3 討論

目前DN 發(fā)病機制尚不完全明確，主要涉及氧化應激、代謝異常、血流動力學異常、炎癥作用、遺傳因素等［8］。早期DN屬中醫(yī)“消腎”“腎消”“水腫”“腎勞”“虛勞”等范疇，消渴日久，氣陰兩虛，漸致痰濁瘀毒等病理產(chǎn)物積聚，流注腎絡，腎失固攝，精微滲漏，而絡脈瘀滯貫穿DN 全程［9］，故早期DN治療應益氣活血、收斂固攝。水陸二仙丹出自《洪氏集驗方》，由金櫻子、芡實組成，《醫(yī)方集解》云；“此足少陰藥也。金櫻、芡實甘能益精，潤能滋陰，澀能止脫。一生于水，一生于山，故名水陸二仙丹?！狈街薪饳炎铀釢?，固精縮尿；芡實甘澀，固腎澀精。兩藥配伍腎氣得補，精關自固。水陸二仙丹可減輕阿霉素腎病大鼠病理損傷、降低尿蛋白、改善營養(yǎng)狀況、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝［10］。金櫻子具有抗氧化、抗炎、降血糖、降血脂等作用，可通過抑制氧化應激［11］、調(diào)節(jié)鈣離子重吸收［12］、保護足細胞等多途徑改善腎功能［13］。芡實或芡實復方制劑有降低尿蛋白作用［14］。抵擋湯為破血化瘀代表方，原方由大黃、水蛭、桃仁、虻蟲組成，以善飲血之水蛭為君，善吮血之虻蟲為臣，善破諸經(jīng)瘀血之桃仁為佐，善行君令之將軍大黃為使，破血逐瘀，蕩滌邪熱，推陳出新。前期研究［15］證實抵擋湯可抑制2 型糖尿病大血管病變患者血小板黏附、血管內(nèi)皮細胞的炎癥反應，起到保護血管內(nèi)皮的作用。仝小林院士認為大黃乃霸藥，不可因其峻瀉而忌用，其通便、泄?jié)嶂τ冗m用于DN 痰濁瘀毒等病理產(chǎn)物積聚［16］。《神農(nóng)本草經(jīng)》載水蛭：“主逐惡血，瘀血，月閉，破血瘕積聚”，具有抗凝、抑制血栓形成、抗炎、改善腎功能等作用［17-18］。久病入絡，恐草木類藥物攻逐效弱，故借蟲類搜剔腎絡痼結之瘀濁。黃芪味甘，性溫，《本草綱目》記載其“甘純陽，可補諸虛不足，壯脾胃，活血生血”，有“補氣諸藥之最”之稱。

本研究顯示，高、低暴露組FBG、TG、UAER、SCr水平均低于無暴露組，但終點事件發(fā)生率無明顯差異，原因可能與本研究樣本量偏小，隨訪時間短，無法觀察到疾病的進展情況有關。暴露組患者腰膝酸痛、乏力、口干、夜尿多等癥狀均明顯改善。所以，不可就此認為本方在控制DN 進展方面無作用，今后需要開展大樣本量、長隨訪周期、多中心的前瞻性研究，進一步探討水陸二仙丹合抵擋湯加減延緩DN進展的作用，為中醫(yī)治療DN提供理論依據(jù)。