乳腺癌的診治進展

張愛玲，溫潤耀

（南方醫(yī)科大學附屬東莞醫(yī)院（東莞市人民醫(yī)院）乳腺科，廣東 東莞523000）

2020年全球癌癥負擔數(shù)據(jù)顯示：乳腺癌新增人數(shù)占所有新發(fā)腫瘤患者的11.7%；在全球女性癌癥死亡人數(shù)中，乳腺癌位列第一（占所有腫瘤死亡患者的15.5%），是女性的頭號殺手。因此，乳腺癌的診治任重道遠、迫在眉睫。

1 乳腺癌的流行病學特點

2020年，全球新發(fā)癌癥病例1 929萬例，其中乳腺癌高達226萬例，首次超過肺癌（220萬例）成為全球第一大癌癥[1]，其中女性癌癥致死的443萬人中，乳腺癌達68萬，位居首位。在我國，根據(jù)中國城市癌癥登記處的數(shù)據(jù)，過去30年中，總體癌癥發(fā)病率增加了20%～30%，且每年增長3%～5%[2-3]。這一增幅顯著高于世界平均1.5%的增幅[3-4]，2020年，女性乳腺癌新發(fā)增至42萬例，占全球乳腺癌的18.4%，絕對數(shù)值為全球第一。

2 乳腺癌的治療進展

近50年來，基于分子分型乳腺癌的治療發(fā)生了劃時代的變化，乳腺癌治療從局部的唯手術論向以手術治療為主輔以放療、化療、內分泌、靶向和免疫治療等多種治療手術結合的全身綜合治療的理念轉變。

2.1 手術治療乳腺外科手術治療歷史悠久，從公元1世紀至今已有2 000多年的歷史[5]。乳腺癌手術方式的演變，源于基礎理論的深入研究導致治療觀念的轉變與更新，乳腺手術演變史分為以下3個主要時期。

2.1.1 單純腫塊切除時期公元1世紀，希臘Leonides醫(yī)生首次實施乳腺腫塊切除手術，是外科手術治療乳腺癌的開端。公元10～16世紀，人們發(fā)現(xiàn)僅通過切除腫瘤或乳房無法治愈乳腺癌。

2.1.2 病理解剖學指導時期

2.1.2.1 Halsted根治術1894年，Halsted教授及其團隊在著名的《外科學年鑒》雜志上刊登首創(chuàng)的乳腺癌“治愈性”手術論文。該手術非常嚴謹?shù)刈裱榉拷馄蕦W基礎，將全部乳房及其周圍脂肪組織、胸大肌、胸小肌、清掃腋窩淋巴結整塊切除[5]，較以往顯著改善了乳癌患者生存期與生活質量。

2.1.2.2 擴大根治與改良根治術20世紀40年代末，人們發(fā)現(xiàn)除腋窩淋巴途徑外，乳腺癌也可通過內乳淋巴結轉移，當時的多位外科醫(yī)生為將乳腺癌進行更徹底的手術切除，嘗試在乳癌根治術基礎上，進一步切除乳房內側部的胸壁，稱為乳腺癌擴大根治術，但均未達到理想成效。1970年，Auchincloss進行了回顧性總結，提出保留胸大肌、胸小肌的改良根治術建議，在Ⅰ、Ⅱ期的乳腺癌患者中，行乳腺癌根治術與行保留胸大小肌的乳腺癌改良根治術術后生存率和局部復發(fā)率無顯著性差異[6]。乳腺癌改良根治術在功能恢復與美容整形等方面明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的乳腺癌根治術，使改良根治術幾乎成為所有可切除乳腺癌患者的標準治療術式并沿用至今[7]。

2.1.3 生物學理論指導時期

2.1.3.1 前哨淋巴結活檢前哨淋巴結是原發(fā)腫瘤發(fā)生淋巴結轉移所必經的第一批淋巴結，乳腺前哨淋巴結相關研究自20世紀90年代就備受關注。2010年，Krag團隊在《柳葉刀》雜志上發(fā)表NSABP B-32研究成果，成果顯示，臨床腋窩淋巴結陰性的乳腺癌患者，若前哨淋巴結活檢隱形，則可免除切除腋窩淋巴清掃[8]。該方法既保證了良好的外科治療效果，也最大限度的保存了患者患肢功能狀態(tài)，因此，在實際臨床工作中得到大力推廣[9]。

2.1.3.2 保乳手術20世紀80年代以后，科學家認為乳腺癌為全身性疾病，乳腺癌的生存率取決于乳腺癌本身的生物學特性，而如何處理原發(fā)病灶和區(qū)域淋巴結不會影響生存率。1981年，米蘭癌癥研究院的臨床隨機對照實驗結果發(fā)現(xiàn)，乳腺癌的象限切除、腋淋巴結清掃加乳腺放療與改良根治術在生存率方面無差別[10]。與此同時，美國的Fisher于1985年NSABP B06報道行腫瘤及周圍1 cm正常組織的局部切除加腋窩淋巴結清掃，術后常規(guī)對殘余乳腺進行放射治療的研究，獲得了與米蘭癌癥研究院相似的初步結果[11]。保乳手術的出現(xiàn)在乳腺外科治療領域具有里程碑意義，不僅能保證乳腺癌患者獲得相同的生存率，且能保留乳房。而乳腺癌手術，則由傳統(tǒng)的“一刀切”觀念而轉變?yōu)榍笾斡?、保功能、要美觀的新觀點。

2.1.3.3 乳房再造術近年來，人們對生活質量的要求越來越高，乳腺癌患者對美觀的追求也越來越高，對不能保乳而又不愿意失去乳房的患者，乳房重建手術應運而生。根據(jù)時間階段的不同，乳房再造手術分為即時再造和延時再造，也稱一期再造和二期再造。而根據(jù)重建方式的不同，又可分為乳房假體再造和體組織乳房再造。乳房重建術不僅能恢復女性的身體曲線美，也能修復女性心靈上的缺失感，減少患者因恐懼乳房缺失而“諱疾忌醫(yī)”，同時，也能讓患者在婚姻、家庭及工作中保持更好的狀態(tài)。

2.2 化學治療乳腺癌是一種實體腫瘤，對于化療較敏感。隨著乳腺癌輔助和新輔助化療方案在20世紀80年代和90年代的發(fā)展和實驗，腫瘤學家越來越重視患者的生活質量，并意識到大部分接受化療的患者均會出現(xiàn)不良反應，包括惡心、脫發(fā)、疼痛、體質量減輕或增加、疲勞和骨髓抑制。聯(lián)合應用細胞毒性藥物治療轉移性乳腺癌始于20世紀60年代末[12]。而基于蒽環(huán)類藥物的方案也存在劑量依賴性心臟毒性問題[13]。在乳腺癌個體化精細化治療的大環(huán)境下，無論分子分型如何，以蒽環(huán)類為基礎的化療仍為乳腺癌治療的基礎，而個體化、精細化治療是目前乳腺癌的治療趨勢，如ER-/HER2+在蒽環(huán)類基礎上增加紫杉類可顯著獲益[14]。后紫衫時代，分子靶向化療藥物的產生、艾力布林、優(yōu)替德龍等新藥的產生也更加豐富了乳腺癌的化療手段[15]。

2.3 放射治療放療一直是保乳治療的重要組成部分。早期研究[16]表明，不采用放療會導致較高的局部復發(fā)率，但不會對生存率產生不利影響。然而，一項大型薈萃分析[17]表明，放療也降低了乳腺癌的死亡率。

保乳治療后高達85%的局部復發(fā)發(fā)生在瘢痕區(qū)域[18-19]，即使在病灶較小乳腺癌切除的大部分乳房切除標本中，隱匿性癌灶可能分布于整個乳房[19]。上述發(fā)現(xiàn)表明，在大部分患者中，只需照射瘤床。此外，如果這種部分乳房照射可單次進行，且不劣于傳統(tǒng)的分次全乳房照射，將顯著減輕患者放療的困難。該治療比傳統(tǒng)的全乳房照射更簡單、更低廉。歐洲腫瘤研究所開發(fā)了一種術中放療（IORT）技術，該技術可在手術過程中幾分鐘內提供全劑量照射（21 Gy）。該方法采用移動式直線加速器，該加速器通過連接無菌圓柱形施加器的臂傳送電子束。在手術后進行放療時，準確定義腫瘤床較困難，尤其是在乳房重建、未放置標記夾或無法獲得腫瘤位置的影像證據(jù)（瘢痕或漿液腔）的情況下。IORT可克服上述問題，在手術過程中直接暴露腫瘤床可克服定位不準確并允許對明確定義的乳房進行照射。

2.4 內分泌治療乳腺癌是激素依賴型腫瘤，卵巢切除去勢（ovarianablation，OA）治療用于絕經前轉移性乳腺癌（me-Tastasis breast cancers，MBC）首先于1896年由Beatson報告獲得成功，但直至1966年，Jensen等[20]發(fā)現(xiàn)ER后OA才得到準確、普遍的開展。1998年發(fā)表的對他莫昔芬試驗的大型薈萃分析[21]表明，他莫昔芬顯著降低了絕經前和絕經后女性ER陽性癌癥的復發(fā)率和死亡率，且給藥時間越長（最多5年）效果越顯著（與未接受他莫昔芬的患者相比，復發(fā)率降低達47%，死亡率降低達26%）。

20世紀90年代，第三代芳香化酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)，為絕經后的激素受體陽性（HR+）的乳腺癌患者提供了比他莫昔芬效果更強的口服內分泌治療途徑。21世紀初，在內分泌治療中出現(xiàn)進展的晚期乳腺癌患者中，使用氟維司群取得了良好的效益，隨后成為進展后乳腺癌患者的首選治療藥物。雖然目前乳腺癌內分泌治療措施取得顯著的階段性成果，但仍有少部分患者在內分泌治療階段出現(xiàn)原發(fā)或繼發(fā)性藥物抵抗的現(xiàn)象。為攻克上述難題，延長內分泌治療的效果，減緩疾病的進展，內分泌靶向治療逐步發(fā)展。近年來，科學家們通過不斷的研究，發(fā)現(xiàn)了一些新的治療HR+的絕經后晚期乳腺癌治療靶向，并成功上市了PI3K-AKT-mTOR抑制劑（西達本胺），CDK4/6抑制劑（哌柏西利），HDAC抑制劑（阿培利司）等新型內分泌靶向藥物，目前均取得良好的臨床效果也標志著內分泌單藥時代走向了靶向聯(lián)合時代[22]。

2.5 靶向治療原癌基因人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）基因，編碼相對分子質量為185 000，定位于染色體17q12-21.32上，是典型的不良預后基因。近年來，針對HER-2的抗靶向治療及藥物是乳腺癌治療史中最具有劃時代意義的治療方法和藥物。①曲妥珠單抗作為全球首個獲批上市的抗HER-2的乳腺癌的靶向藥物，其出現(xiàn)極大改善了HER-2陽性乳腺癌的轉歸和預后。NSABPB-31、HERA、NCCTGN9831、FINher和BCIRG006等5項大型國際多中心的臨床試驗結果表明，赫賽汀可顯著降低HER-2陽性的早期乳腺癌的復發(fā)和死亡風險。此外，在晚期乳癌患者中，使用赫賽汀可延長中位生存期10個月[23-25]。因此，赫賽汀是目前乳腺癌臨床治療的金標準[26]。②帕妥珠單抗是第二種臨床用于治療HER-2陽性乳腺癌的單克隆抗體，可阻滯HER-2和HER-3的異源二聚體化，同時與曲妥珠單抗具有獨特的互補作用，二者聯(lián)用可產生雙重抑制。③單克隆抗體偶聯(lián)物：TDM1是一種HER2靶向的抗體-藥物結合物，抗體是曲妥珠單抗，小分子細胞毒素DM1是一種微管抑制劑。TDM1結合到HER2受體的第IV亞區(qū)，經歷受體介導的內化和隨后的溶酶體降解，導致細胞內釋放含有DM1的細胞毒性分解代謝產物。④小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinase inhibitor，TKI）拉帕替尼是首個被批準用于治療HER-2陽性晚期乳腺癌，與赫賽汀相比，拉帕替尼具有可通過血腦屏障的優(yōu)勢，有效治療腦轉移。⑤研究[27]表明，中國自主原研TKI藥物吡咯替尼療效顯著，遠超既往其他研究中的生存獲益，奠定吡咯替尼晚期二線首選方案地位。近年來，靶向HER-2領域仍是研究的熱點，越來越多的新型乳腺癌的靶向治療提供了更多的選擇，或可為將來晚期HER2陽性乳腺癌的治療帶來更豐富的策略。

2.6 免疫治療近年來，研究報告已明確表明某些分子亞型的乳腺癌患者的腫瘤主要被腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）和其他腫瘤浸潤免疫細胞（TIICs）浸潤。且有大量的報告[28-29]描述了乳腺腫瘤組織中的復雜免疫結構。這種免疫復合物反映了內源性腫瘤內抗腫瘤反應，而不是循環(huán)中免疫淋巴細胞的隨機募集。免疫療法的目標是啟動或恢復內源性抗腫瘤免疫，直接或間接通過與TIL激活程序密切相關的途徑，即激活被定義為“癌癥-免疫循環(huán)”[30]。這種成功的免疫治療方法應產生腫瘤特異性免疫記憶，以實現(xiàn)持久的臨床反應，其基本前提是克服免疫（即抗癌刺激因子）和耐受性（抗癌抑制因子）之間的平衡閾值，即“癌癥免疫設定點”，有利于免疫[31]。

一項研究[32]中，168名轉移性乳腺癌患者在標準護理治療后進展，抗PD-L1阿維單抗（avelumab）單藥治療也顯示出可接受的安全性，并在一小部分（3%）患者中誘導持久的臨床反應，其中大部分患者為三陰性乳腺癌。在部分轉移性患者中應用抗PD-1/PD-L1單藥治療可獲得持續(xù)的臨床收益，特別是在三陰性乳腺癌患者中[33-35]。研究[36]表明，對新輔助化療無反應的三陰性乳腺癌患者的Ras/MAPK途徑的遺傳激活改變（即KRAS、BRAF、RAF1擴增）與低TILs密度、IFN-γ信號缺陷及PD-L1、MHC-I和MHC-II表達下調有關，支持了三陰性乳腺癌腫瘤細胞中PD-L1、MHC-I和MHC-II表達受Ras/MAPK活性抑制的觀點，這與免疫識別和浸潤減少有關，該觀點在TNBC的小鼠模型中得到證實[36]。

3 小結

乳腺癌在中國有較高的發(fā)病率，且呈持續(xù)增長趨勢，發(fā)病中位年齡小于西方白人女性。但乳腺癌可通過正確的生活方式、藥物或手術等降低高危因素而減少發(fā)病。乳腺癌“三早”策略非常重要，即“早期預防、早期篩查、早期治療”。近年來，隨著對乳腺癌長久以來的認識、探索與診治實踐，在基于分子分型指導治療的時代，乳腺癌的治療正從群體化向個體化轉換，并向精準化發(fā)展，乳腺癌的臨床治愈率也越來越高。目前乳腺癌在臨床上亟須提高的是如何快速根據(jù)患者病情，制定個性化、精準化的治療方案，使早期患者能治愈或臨床治愈，進一步改善晚期患者生命質量，延長生存期。