重癥監(jiān)護病房耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌感染簡易預測模型的探索

李葉 王金榮 郭淑芬 安霞 劉建鋒 阮旭皓 于衛(wèi)東 王世平 郭偉邵立業(yè) 馬珍 李佩佩 崔朝勃

1河北醫(yī)科大學附屬衡水哈勵遜國際和平醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科 053000;2河北醫(yī)科大學附屬衡水哈勵遜國際和平醫(yī)院重癥醫(yī)學科 053000;3阜城縣人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科,衡水 053700;4故城縣人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科,衡水 053800;5安平縣人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科,衡水 053600;6景縣人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科,衡水 053500;7衡水市第六人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科 053200

ICU 中耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae,CRKP)感染較為常見,發(fā)生率達20% ～40%,病死率極高[1-3]。分離菌株常對多種抗生素具有耐藥性,早期發(fā)現(xiàn)高危人群并采取預防措施是控制CRKP感染的核心策略。國內關于CRKP 感染危險因素的報道多為單中心、小樣本研究,且研究人群異質性較大[4-8],臨床難以推廣。本研究擬對本地區(qū)多家ICU 明確CRKP 感染的住院患者進行大樣本回顧性分析,分析高危因素,建立CRKP 感染簡易預測模型。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性研究。收集2014年1月至2019年12月衡水地區(qū)二級以上醫(yī)院ICU 肺炎克雷伯菌感染患者543 例的病原學數(shù)據(jù)和電子病歷資料,比較CRKP與非CRKP感染患者的臨床數(shù)據(jù),篩查高危因素。

入組標準:符合國家衛(wèi)生健康委員會2001年印發(fā)的《醫(yī)院感染診斷標準 (試行)》;ICU 住院時間≥48 h;入ICU 48 h后發(fā)生的感染,以及轉出ICU 到普通病房48 h內發(fā)生的感染;ICU 住院期間從臨床標本中分離出肺炎克雷伯菌,且結合臨床表現(xiàn)和實驗室/影像學確定診斷;ICU 臨床診療以及對病歷資料回顧分析過程中,明確排除病原學定植與污染。

排除標準:病原學資料不完整或無電子版病歷資料;入ICU 時已經存在明確部位和/或病原學的醫(yī)院感染,自感染第1天起至第14天同一部位再次檢出相同或不同病原菌;ICU 住院期間雖臨床報告醫(yī)院感染,但入ICU 48 h內未進行首次病原學篩查取樣。

本研究符合醫(yī)學倫理學標準,并獲得中心單位醫(yī)院倫理委員會(編號2016-1-010)及各分中心單位倫理委員會批準。

1.2 觀察指標 記錄性別、年齡、患者來源,入ICU 24 h急性生理學與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluationⅡ,APACHEⅡ)和序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment,SOFA),ICU住院期間應用血管活性藥物(包括去甲腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、垂體后葉素/去氨加壓素)、血液凈化、有創(chuàng)操作(包括中心靜脈置管、導尿管、鼻胃管、手術引流管、有創(chuàng)機械通氣等)情況,送檢病原學培養(yǎng)時的合并癥,計算查爾森合并癥指數(shù)(評分方法見表1)[9],近期抗生素使用情況(在送檢病原學培養(yǎng)前10 d內連續(xù)全身使用抗菌藥物≥48 h)。

表1 查爾森合并癥評分

1.3 微生物檢測方法 使用瓊脂稀釋法/紙碟法/E試驗法進行藥物敏感性試驗,對碳青霉烯類藥物(厄他培南、美羅培南和亞胺培南)中任何一種耐藥,則認為是CRKP;如果其中1株菌的最低抑菌濃度為中介,則被排除在外。

1.4 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 19.0軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以±s表示,組間比較采用獨立樣本的t檢驗;計數(shù)資料用例數(shù)(百分數(shù))表示,組間比較采用χ2檢驗;采用二分類logistic回歸分析CRKP感染的危險因素,繪制累積危險因素的受試者工作特征曲線,創(chuàng)建CRKP感染早期預測模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 感染部位情況 共有6所醫(yī)院7家ICU病房(分別是哈勵遜國際和平醫(yī)院ICU和RICU、阜城縣人民醫(yī)院ICU、故城縣人民醫(yī)院ICU、安平縣人民醫(yī)院ICU、景縣人民醫(yī)院ICU、衡水市第六人民醫(yī)院ICU)543例肺炎克雷伯菌感染患者臨床資料納入分析。其中CRKP感染136例(25.05%),非CRKP感染407例(74.95%)。CRKP組感染部位分別為下呼吸道痰液70例(51.47%),尿液25例(18.38%),血液12例(8.82%),胸腹水8例(5.88%),皮膚/黏膜5例(3.68%),手術部位5例(3.68%),腦脊液2例(1.47%),其他9例(6.62%)。非CRKP組感染部位分別為下呼吸道痰液237例(58.23%),尿液67例(16.46%),血液31例(7.62%),胸腹水20例(4.91%),皮膚/黏膜16例(3.93%),手術部位14例(3.44%),腦脊液6例(1.47%),其他16例(3.93%)。2組感染部位差異有統(tǒng)計學意義(χ2=22.55,P=0.004)。

2.2 CRKP感染危險因素分析 與非CRKP組比較,CPKP組年齡大,APACHEⅡ評分、SOFA評分、查爾森合并癥指數(shù)高,ICU住院期間留置導尿管、有創(chuàng)通氣、血管活性藥物、血液凈化治療以及入ICU前10 d內使用二代頭孢菌素、β-內酰胺酶抑制劑、碳青霉烯類、氨基糖苷類者多,鼻胃管使用者少(P值均＜0.05)。見表2。

表2 2組患者臨床資料比較

將上述危險因素進行二分類多因素回歸分析發(fā)現(xiàn),年齡、外院轉入和普通病房轉入(均與急診入院相比)、APACHEⅡ評分、SOFA評分、查爾森合并癥指數(shù)、留置導尿管、有創(chuàng)通氣、血管活性藥物、近10 d使用β-內酰胺酶抑制劑、碳青霉烯類抗生素是CRKP感染的危險因素(P值均＜0.05)。見表3。

表3 耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌感染危險因素分析

2.3 累積危險因素預測能力 CRKP組多數(shù)患者累積危險因素4～8個,非CRKP組多數(shù)患者累積危險因素0～4個,提示累積危險因素數(shù)量≥4時,CRKP感染風險增加。見圖1。

圖1 累積危險因素與CRKP感染患者數(shù)量分布

2.4 累積危險因素預測CRKP感染 以CRKP感染為對照金標準,判斷肺炎克雷伯菌感染患者累積危險因素數(shù)量為4時,發(fā)生碳青霉烯類耐藥的風險開始明顯增加,曲線下面積為0.78,95%CI:0.74～0.82,P＜0.001,預測CRKP感染的敏感度為71.32%,特異度為76.90%。見圖2。

圖2 累積危險因素預測耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌感染受試者工作特征曲線

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn),年齡、外院轉入和普通病房轉入、APACHEⅡ評分、SOFA評分、查爾森合并癥指數(shù)、留置導尿管、有創(chuàng)通氣、血管活性藥物、近10 d使用β-內酰胺酶抑制劑、碳青霉烯類,均與CRKP感染相關。這11個危險因素可分為三大類,基本涵蓋了CRKP 感染高危患者的臨床特征,如年齡、APACHE Ⅱ評分、SOFA 評分、查爾森合并癥指數(shù)、血管活性藥物,主要體現(xiàn)基礎體質與病情嚴重程度;留置導尿管、有創(chuàng)通氣屬于侵入性操作和干預措施;外院轉入和普通病房轉入、近10 d使用β-內酰胺酶抑制劑、碳青霉烯類,反映抗生素暴露風險。

既往研究認為,高齡患者免疫力差,基礎疾病較多,容易發(fā)生CRKP感染,且70歲以上風險明顯增加[3]。查爾森合并癥指數(shù)是一種包含17種基礎疾病(含有糖尿病和肝臟疾病兩個亞類)的分級系統(tǒng),根據(jù)死亡風險和嚴重程度對每種疾病進行加權評分(1～6分),然后計算總分。已有多個研究發(fā)現(xiàn),該指數(shù)與預后相關,是CRKP 感染死亡的獨立危險因素[10],指數(shù)范圍1～4時,對死亡無影響,當≥5時與30 d病死率獨立相關(校正OR值為6.7)[11]。本研究發(fā)現(xiàn),CRKP 組查爾森合并癥指數(shù)≥3的患者比例明顯增高,是CRKP感染的高危因素(OR值為5.09)。詳細分析CRKP組疾病類型發(fā)現(xiàn),1/3 以上患者存在2 種及以上慢性疾病,主要是心腦肺腎臟損害,極易急性加重,延長住院時間,尤其是血流動力學不穩(wěn)定者,需要接受更多侵入性操作和醫(yī)療設備輔助,容易交叉?zhèn)鞑2,12]。本研究中,APACHE Ⅱ評分、SOFA 評分、留置導尿管、有創(chuàng)通氣、血管活性藥物,這些危險因素都與病情及侵入性操作有關,是眾所周知的多重耐藥菌感染/定植高危因素[13]。

應用β-內酰胺酶抑制劑和/或碳青霉烯類抗生素,與CRKP 感染密切相關[2,14]。使用廣譜抗生素治療,產生碳青霉烯酶和多種β-內酰胺酶,促進CRKP菌株適應性生存[15]。本研究發(fā)現(xiàn),除了近10 d使用β-內酰胺酶抑制劑和碳青霉烯類抗生素是CRKP的危險因素外,從外院和普通病房轉入也與之相關。經過分析發(fā)現(xiàn),這部分人群在入ICU 前多數(shù)因為治療效果不佳或病情加重,有抗生素治療經歷,而急診入院患者多為社區(qū)獲得性感染,抗生素暴露時間短,CRKP 感染風險相對較低。因此,經驗性使用碳青霉烯類抗生素時需要非常謹慎,充分考慮患者危險因素及用藥經歷,只有存在高危因素或證實CRKP 感染,才能從碳青霉烯類抗生素治療中獲益。

既往預測模型多使用logistic回歸分析,對各危險因素的偏回歸系數(shù)進行賦值,建立預測量表[16-17]。這是一種成熟的模型建立方式,但這種量表變量較多,記憶困難,需要進行一定計算,臨床實踐中不僅會增加一線醫(yī)務人員的工作量,也會降低量表預測效能。本研究參考了既往此類簡易模型的建立方式[3],既不需要強化記憶,也無需計算,僅根據(jù)危險因素數(shù)量,就能快速識別高危人群,極易在基層醫(yī)院推廣應用。與既往報道相似[2-3],本簡易預測模型同樣具有良好的識別能力,當存在4個及以上危險因素時,預測敏感度和特異度均超過70%,在基層醫(yī)院ICU 具有潛在應用價值。尤其是經驗性應用抗生素時,可以降低初期無效治療的風險。

本研究仍有一定局限性。首先,本研究雖是多中心研究,但參與單位以二甲醫(yī)院為主,各醫(yī)院對醫(yī)院感染的認知程度和管理措施并不一致,本研究也未對二三級醫(yī)院區(qū)別分析。但由于樣本量較大,且為回顧性研究,除了根據(jù)醫(yī)院感染網絡上報系統(tǒng)進行篩查外,對每個病例臨床資料和診療過程再次評估,最大限度降低細菌定植或污染導致的假陽性,因此對基層醫(yī)院仍有一定指導意義。其次,本研究病原學標本主要來自呼吸道、泌尿道及血液,占到80%左右,其他部位標本相對較少。本預測模型在這些感染部位(如腹腔感染、顱內感染以及皮膚感染)是否具有同樣預測價值,未作亞組分析,因此限制了模型的應用范圍。最后,相比之下,本地區(qū)整體醫(yī)療水平較低,所得出的預測模型是否適合其他地區(qū),需要進一步驗證。

綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)ICU 住院患者CRKP感染的多種危險因素,由此建立的簡易預測模型有助于識別高危CRKP 感染人群,為早期及時經驗性應用抗生素提供依據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突