氣道支架在兒童氣管支氣管軟化的應(yīng)用及進展

賈欣蓓 張欣 周鋼 張雪溪 邱悅 張杰 王生才 秦漢 關(guān)夏莉張利闖 邰雋

1國家兒童醫(yī)學中心 首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 100045;2國家兒童醫(yī)學中心 首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院 大數(shù)據(jù)和工程研究中心 100045;3北京航空航天大學 生物與醫(yī)學工程學院 生物力學與力生物學教育部重點實驗室 100191;4首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院耳鼻咽喉科,北京 100020

氣管軟化是指氣管管腔順應(yīng)性過度增加從而更易于坍塌的一種病理現(xiàn)象,通常是由于氣管膜部縱行彈性纖維減少或萎縮,或缺乏應(yīng)有的軟骨支撐或者支撐力減弱從而導(dǎo)致管腔柔軟。當軟化段累及主支氣管時就稱為氣管支氣管軟化 (tracheobronchomalacia,TBM)[1]。對于兒童的TBM,常將其分為原發(fā)性 (先天性)和繼發(fā)性 (獲得性)。原發(fā)性TBM 發(fā)病原因為先天性的發(fā)育異常,如氣管食管瘺、食道閉鎖、支氣管肺發(fā)育不良、早產(chǎn)、軟骨發(fā)育不良等;繼發(fā)性TBM 多是由于受到心血管、腫瘤和囊腫等壓迫,長時間氣管插管,氣管切開等造成。臨床表現(xiàn)不具有特異性,取決于軟化段的位置、長度、嚴重程度等。輕中度的患兒伴有犬吠樣咳嗽、喘鳴、運動后易于疲勞、長期反復(fù)呼吸道感染,隨著生長發(fā)育氣道直徑增大可逐漸緩解;病情嚴重者常發(fā)生氣道阻塞、紫紺、呼吸急促,甚至呼吸暫停和心跳驟停,常需要機械通氣治療甚至外科手術(shù)治療[2-3]。目前常用的手術(shù)方法,如切除軟化段、主動脈固定術(shù)、前路或者后路氣管固定術(shù)等,存在很多并發(fā)癥和較高的死亡風險。隨著內(nèi)鏡介入技術(shù)的發(fā)展,內(nèi)鏡下放置氣道支架成為了很有前景的手術(shù)替代方法,植入后可立即緩解呼吸困難,為一些不適宜手術(shù)和氣管切開的患兒提供了新的選擇。

1 氣道支架的發(fā)展史

氣道支架的應(yīng)用為治療兒童TBM 提供了新的思路,近幾十年經(jīng)歷了跨越式的發(fā)展。Montgomery于1965年推出了硅酮T 型支架用于治療良性和惡性氣道狹窄[4]。1987年Dumon設(shè)計出外表面有圓柱形小凸的硅酮支架,減少支架在氣管內(nèi)的移動[5]。用于兒童TBM 的歷史可以追溯到20世紀70年代末。Vinograd等[6]使用涂有硅橡膠的聚丙烯支架,放置氣道外固定氣道用于治療兒童TBM。1995年Filler等[7]介紹了將不銹鋼材質(zhì)的球囊擴張式金屬支架——Palmaz支架用于兒童的寶貴經(jīng)驗。1997 年日本學者[8]使用鎳鈦熱形狀記憶合金設(shè)計了線圈狀的氣道支架用于治療TBM 患兒。直到2014年硅酮支架在我國獲批后廣泛應(yīng)用于臨床。雖然不同類型的支架都有不同的尺寸可以選擇,但是由于人體氣道結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜,難以使支架尺寸適合每一例患者。

近年來,隨著3D 打印技術(shù)和組織工程學相結(jié)合,越來越多定制的支架應(yīng)用于兒童TBM。2013 年密歇根大學團隊[9]首次報道基于3D 打印技術(shù)個性化設(shè)計材料為聚己內(nèi)酯 (polycaprolactone,PCL)氣管外支架,成功治療了重度氣管軟化的患兒,具有里程碑式的意義。2017 年Morrison等[10]3D 打印出材質(zhì)為聚醚酮酮不可吸收外氣道支架,為治療大齡兒童成人表型的氣道軟化提供了治療經(jīng)驗。2019年我國學者[11]報告了應(yīng)用PCL 外氣道支架治療兒童支氣管軟化的病例。3D 打印技術(shù)可以為不同年齡段的兒童提供適配尺寸的支架,適應(yīng)兒童氣道的生長發(fā)育,可吸收材料的支架還可在一段時間后在體內(nèi)無毒降解,在兒科領(lǐng)域應(yīng)用前景廣闊。但是目前國內(nèi)應(yīng)用氣道支架緩解兒童TBM 經(jīng)驗不足,3D 打印個性化氣道支架的技術(shù)尚處于探索階段,仍需要總結(jié)更多的臨床經(jīng)驗。

2 氣道支架的分類

根據(jù)放置位置,可分為氣道內(nèi)支架和氣道外支架;根據(jù)材料不同,可分為金屬支架、非金屬支架、混合型支架和生物可降解支架;根據(jù)支架的形狀,又可分為T 型、Y型、L型、直筒型、沙漏型以及3D 打印個性化支架等。下面就不同材質(zhì)的支架在兒童TBM 治療中的優(yōu)缺點加以介紹。

3 氣道內(nèi)支架

3.1 非金屬支架 硅酮支架是使用最為廣泛的一種非金屬支架,根據(jù)支架的形狀可以分為Montgomery T 型支架、Y型管狀支架、直型支架等[12]。根據(jù)國內(nèi)外文獻報道[13-14],與金屬支架相比,硅酮支架生物相容性更好,但是更易移位,在支架兩端形成肉芽組織,干擾氣道的黏膜纖毛系統(tǒng),造成黏液阻塞。硅酮支架的管壁厚、尺寸較大,常應(yīng)用于成人的良性氣道狹窄的治療,不太適用于管腔直徑較小的分支支氣管和嬰幼兒的氣道。近年,歐洲學者[15]報道了3D打印個性化的Y 型硅酮支架應(yīng)用于成人嚴重TBM 的病例。這種Y 型支架具有更好的穩(wěn)定性,植入后需要定期清除患者氣道內(nèi)黏液。法國的一項多中心病例研究[16]顯示,將Dumon支架用于治療兒童TBM 取得良好的效果,臨床有效率為43%。出現(xiàn)的并發(fā)癥包括移位、肉芽組織形成、支氣管感染、黏液阻塞。需關(guān)注的是,硬性支氣管鏡放置支架不適合于嬰幼兒TBM 治療,放置Dumon支架可導(dǎo)致黏液阻塞致死的可能性,并且支架穩(wěn)定性較差。我國于2014年引入硅酮支架,主要應(yīng)用于成人中心性氣道狹窄的治療。李曉等[17]報道了將其應(yīng)用于成人TBM 治療的經(jīng)驗,鮮有將其用于兒童TBM 的病例報告。也有學者認為Dumon支架的固定是依靠支架圓柱狀突起和氣管壁之間的摩擦力,并不適合用于TBM[18]。由于兒童的氣管具有口徑小、易造成黏液阻塞等生理解剖特性,將其應(yīng)用于兒童仍然需要未來更多的改良和探索。

Polyflex支架是一種內(nèi)部涂有硅酮的多聚酯網(wǎng)自膨式支架,具有很好的耐受性,管腔壁薄,口徑較大,自身具有可擴張性,可以適應(yīng)彎曲不平的氣道的平面[19]。但是高移位率限制了其廣泛應(yīng)用,在12個月的動物實驗中其遷移率達到了100%[20]。國內(nèi)外有很多將其用于食管疾病的報道,關(guān)于其在兒童TBM 方面的報道則非常罕見,僅有的病例報道臨床治療效果并不理想[21]。

3.2 金屬支架 金屬支架最初設(shè)計作為血管支架應(yīng)用于心血管系統(tǒng),根據(jù)這一經(jīng)驗設(shè)計改進后應(yīng)用于氣道。相比于硅酮支架,植入金屬支架則不需要硬性支架管鏡,支架管壁更薄。

金屬支架按照是否覆膜可以分為裸金屬支架、半覆膜金屬支架和全覆膜式金屬支架。植入未覆膜式的金屬支架很少會發(fā)生位移,但是肉芽組織長入網(wǎng)眼或者上皮化后取出非常困難,不推薦將其長期植入體內(nèi),僅在預(yù)后較差的晚期病例中考慮使用[22-23]。兒童的氣道口徑隨著生長發(fā)育不斷增大,后期則需要將支架取出。為了克服現(xiàn)有支架的局限性,國外的學者[24-28]設(shè)計了一種鎳鈦材質(zhì)的螺旋形支架,這種結(jié)構(gòu)的支架不干擾黏液清除,不易形成肉芽組織,可抵抗支架在氣道內(nèi)移動且易于取出,能準確放入內(nèi)徑較小的兒童氣道,在動物實驗中表現(xiàn)出很好的耐受性。目前的研究表明螺旋形支架可能是緩解兒童TBM 的理想型支架,但仍然沒有大規(guī)模的動物實驗和臨床試驗評估其安全性和長期性能。覆膜式金屬支架可以防止肉芽組織從金屬網(wǎng)眼向內(nèi)生長,減少了二次阻塞管腔的風險,不會上皮化,也易移除。華西醫(yī)院[29]對成人因良性氣道狹窄植入金屬支架的長期隨訪研究顯示,覆膜支架比未覆膜支架更易發(fā)生咽痛和胸痛、肉芽組織、痰潴留、復(fù)發(fā)性狹窄。

按照擴張方式可分為金屬自膨式和球囊擴張式金屬支架。不同于金屬自膨式支架,球囊擴張式支架隨著時間推移可以不斷調(diào)整囊大小,使支架不斷適應(yīng)兒童氣管的大小,一定程度上協(xié)同兒童氣道管腔的擴大生長。下面主要就兒童常用的金屬支架進行介紹。

3.2.1 金屬自膨式金屬支架 Ultraflex支架是一種鎳鈦熱形狀記憶合金自膨式金屬支架,在低溫時可任意變形,溫度升高至人體體溫時可立即恢復(fù)原來設(shè)計的形狀[18]。相比于其他金屬支架,這種鎳鈦合金支架更加柔軟,彈性更好,擴張后不會增加對氣道壁的壓力。Siegel等[30]對7例植入鎳鈦金屬支架的兒童進行隨訪研究 (中位隨訪時間5年),并發(fā)癥包括支架移位 (23%)、再狹窄 (29%)、水腫(29%)和肉芽腫 (57%),71%的患者最終實現(xiàn)了拔管。Siegel等[30]的經(jīng)驗為鎳鈦金屬支架的植入提供了寶貴的建議,他們認為支架植入后會導(dǎo)致許多嚴重并發(fā)癥,因此這應(yīng)該作為最后選擇的治療方案。

Gianturco Z型支架是一種不銹鋼的 “之”字形支架,通常2個支架結(jié)合在一起,通過側(cè)邊的小倒刺固定于氣管。動物實驗[20]顯示Gianturco支架不易移位,氣管通暢性良好,支氣管開口不易阻塞,但長期放置會導(dǎo)致氣道嚴重的炎癥反應(yīng),支架錨定位置有明顯潰瘍,氣道壁穿孔風險高。國外曾報道過Gianturco Z 支架導(dǎo)致的嚴重的致命性并發(fā)癥,包括支架在氣管內(nèi)移位、斷裂,氣管壁穿孔,復(fù)發(fā)性氣胸,刺破左鎖骨下動脈,從而導(dǎo)致致命性大出血,最終死亡[31]。因其嚴重的并發(fā)癥,目前使用較少。

3.2.2 球囊擴張式金屬支架 Palmaz支架是不銹鋼質(zhì)地的典型的球囊擴張式網(wǎng)狀金屬支架,最初應(yīng)用于心血管疾病的治療。支架外觀為網(wǎng)狀的設(shè)計,放置時可越過旁邊分支支氣管口且不會導(dǎo)致支氣管開口阻塞,有助于黏液清除,適用于支氣管甚至小氣道的阻塞的治療,這種支架有適合兒童氣道較小的尺寸,在兒童患者中應(yīng)用較為廣泛。Palmaz支架的特點是可塑性好,彈性差,因此在咳嗽后容易變形。支架擴張后不能再次調(diào)整位置,但是相比自膨式支架較易取出[7,32]。據(jù)報道,球囊擴張式金屬支架有很多并發(fā)癥,包括肉芽組織形成、氣道再狹窄、出血、支架移位、斷裂。對于青紫型患兒植入擴張式支架應(yīng)當謹慎,曾報道過左主氣管植入Palmaz支架后支架移位侵蝕支氣管動脈導(dǎo)致大出血的病例。5例植入Palmaz支架的嬰兒長期隨訪 (中位隨訪時間為16年)的研究顯示,3例患兒植入支架后再生了肉芽組織,2例患兒出現(xiàn)了氣道再狹窄,1例患兒發(fā)生了支架位移和斷裂,中位球囊擴張次數(shù)14次,截至文章發(fā)表,所有5例患兒存活并且狀態(tài)良好[33-35]。在特殊情況下則需要移除支架,為了解決移除困難的問題,曾有學者[36]設(shè)計使支架充氣后離氣道黏膜足夠近但不會貼合過緊,避免長期放置的并發(fā)癥,但同時支架移位的可能性也會增高。

3.3 生物可降解支架 目前內(nèi)鏡下植入硅酮支架和金屬支架在臨床得到了廣泛應(yīng)用,但對于只需要短期植入支架的患者,仍需承擔二次手術(shù)和麻醉的風險。生物可降解支架可在一定時間內(nèi)自然降解,可以一定程度上避免這種風險。可降解金屬材料鎂合金支架、聚二惡烷酮等是目前國內(nèi)外研究較多的材料。國內(nèi)一項體外實驗證明了可降解的鎂、鋅材質(zhì)的金屬支架具有良好的細胞黏附和增殖能力、良好的腐蝕速率和生物相容性[37]。兔氣管狹窄模型的實驗證明鎂合金支架在植入30 d后出現(xiàn)斷裂和降解,與鎳鈦合金支架相比,其徑向支撐力稍強,肉芽組織和痰潴留發(fā)生率較低,但因其不具備自膨性,受到氣管壓迫后很難再膨脹,仍然需要繼續(xù)探索和改良可降解的鎂合金支架的性能[38]。聚二惡烷酮則是一種可降解的半晶狀聚合物,具有良好的生物相容性和安全性,耐受性好,在動物實驗中表現(xiàn)出良好的生物可降解性,并且能很好地支撐氣管壁,生物力學強度可維持6～7周,14～15 周可以完全降解。國外有一些報道將聚二惡烷酮支架應(yīng)用于兒童TBM 取得了良好的效果,可以替代硅酮支架和金屬支架用于兒童TBM 的治療。然而其降解過程中產(chǎn)生的碎片可能附著在氣管黏膜導(dǎo)致氣管再次阻塞,甚至造成死亡。并且需要反復(fù)多次介入治療[39-43]。近年來,隨著對生物可降解材料深入探索和研究,國外有學者嘗試制作聚L-丙交酯-聚己內(nèi)酯的氣道內(nèi)復(fù)合支架用于藥物洗脫。Duvvuri等[44-45]通過體外實驗證明雷帕霉素洗脫的聚L-丙交酯-聚己內(nèi)酯復(fù)合支架有抑制纖維細胞增殖和膠原增殖的能力,并且動物實驗證明了其減少氣管纖維化的有效性和安全性。但目前還未開展臨床試驗,未來可以進一步探究其在臨床治療方面的作用。

氣管支氣管內(nèi)放置可吸收材料的支架仍有很多風險,如氣管內(nèi)支架易于位移、降解過程產(chǎn)生的碎片造成二次阻塞等,若氣管硬度沒有足夠改善前就降解則需多次植入支架。外氣道支架的應(yīng)用則可以避免這些風險,不僅能適應(yīng)氣道的生長,并且能夠抵抗外部血管的壓迫。

4 氣道外支架

目前報道過的用于治療TBM 外氣道支架材質(zhì)的聚合物有PCL、聚左旋乳酸 (poly-L-lactic acid,PLLA)、聚醚酮酮、聚四氟乙烯[10,46-49]。其中PLLA 和PCL 是很有前景的用于外氣道支架的高分子材料。

張恒等[47]介紹了可吸收PLLA “U”型微骨板外固定術(shù),植入PLLA 微骨板同期手術(shù)矯正心血管畸形,治療心血管畸形合并支氣管軟化患兒。術(shù)后平均隨訪時間 (6.5±6.2)個月,患兒發(fā)育良好,狹窄段均緩解,獲得滿意的短期效果。PLLA 是一種高分子材料,可塑性好,易加工成型,在體內(nèi)3～5年可被完全吸收,最終降解成為二氧化碳和水。其在治療兒童TBM 中的遠期療效仍需要多中心、大規(guī)模的臨床研究。

PCL有很多突出的優(yōu)點,如良好的生物兼容性,無毒降解性,熔點低易于操作,可負載其他的細胞,降解過程符合兒童TBM 的自然病程[50]。近些年使用3D 打印技術(shù)個性化設(shè)計出的PCL生物可降解外氣道支架則為TBM 患兒提供了新的選擇。密歇根大學團隊[9,51]設(shè)計出材料為PCL的開口型圓柱體外氣道支架,這種開口的設(shè)計可以滿足兒童氣道生長的需求,隨著氣道口徑的增大而不斷擴大;并且PCL具有生物可降解性,隨著時間變化緩慢降解,在被吸收前可在體內(nèi)維持支撐強度2～3年。因其形狀和材料相對分子質(zhì)量隨著時間不斷變化,稱之為 “4D 生物材料”。Les等[46]報道了15例危重度TBM 患兒植入個性化PCL外氣道支架,3 例 (20%)患兒植入支架后死亡,其中2 例死亡原因和支架植入無關(guān),1 例支架移位侵襲食管,死亡原因可能與支架植入相關(guān)。幸存患者都獲得了很好的臨床效果,沒有患兒需要二次放置支架或者取出支架。國內(nèi)病例報告非常罕見,2019年有國內(nèi)學者[11]報告了1例因重度左側(cè)支氣管軟化植入PCL外氣道支架的9歲女孩病例,患兒術(shù)后支氣管黏膜水腫而導(dǎo)致阻塞加重,但是術(shù)后1個月因血管壓迫解除,阻塞段好轉(zhuǎn)。術(shù)后9個月支架逐漸裂解。目前來看,PCL支架放置在氣管外面,不會干擾黏膜纖毛系統(tǒng),表現(xiàn)出了更少的并發(fā)癥,可以根據(jù)每個孩子情況個性化設(shè)計,并且能夠適應(yīng)不斷生長發(fā)育的氣管,為治療兒童危重癥TBM 提供了新的思路。

5 存在的問題及展望

從20世紀的硅酮、金屬支架到如今備受關(guān)注的生物可降解氣道支架,仍未找到完全適配于兒童TBM 的 “最佳”支架,兒科領(lǐng)域氣道支架植入仍然面對許多挑戰(zhàn)。3D 打印技術(shù)與組織工程學的結(jié)合可以個性化設(shè)計氣道支架,避免了支架尺寸不適配于嬰幼兒氣道而產(chǎn)生的并發(fā)癥。但所需設(shè)備、材料、專業(yè)技術(shù)人員費用高,增加了患者家庭經(jīng)濟負擔,限制了其在國內(nèi)的廣泛應(yīng)用。近年來生物可吸收的PCL外氣道支架明顯表現(xiàn)出更少的并發(fā)癥,為兒童危重癥TBM 帶來了新的曙光。但是關(guān)于其是否侵襲周圍組織,長期放置后組織耐受性如何,是否增加感染風險等一些問題還沒有長期和大量的臨床研究,仍然需要更多的經(jīng)驗來確定植入PCL的適應(yīng)證和禁忌證?；诳山到馍锊牧现Ъ艿牧己锰匦?未來可以重點關(guān)注對可降解生物材料進行深度改性,負載生長因子對受損軟骨進行修復(fù),開發(fā)免疫抑制藥物洗脫支架抑制纖維組織和肉芽組織增生。新型生物可吸收氣道支架仍然有待研發(fā)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突