復(fù)方苦參注射液聯(lián)合FOLFOX化療方案治療結(jié)直腸癌的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

王亞芹，趙成龍，王 麗，付中華，左興盛，李 坤，馬培志

(河南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450003)

結(jié)直腸癌是臨床常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，由于病灶隱蔽，早期無(wú)明顯臨床癥狀，導(dǎo)致確診時(shí)多數(shù)已是晚期，錯(cuò)失了最佳手術(shù)機(jī)會(huì)，只能選擇藥物保守治療。很多中藥注射液被證實(shí)具有抗癌減毒的功效[1]，通過(guò)聯(lián)合放化療在癌癥的治療中得到了廣泛的應(yīng)用。復(fù)方苦參注射液(compound kushen injection,CKI)是臨床上應(yīng)用比較廣泛的一種利濕清熱、涼血解毒、止痛散結(jié)的中藥注射劑，臨床中可聯(lián)合放化療方案用于多種惡性腫瘤，如結(jié)直腸癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等的治療[2-4]。本研究旨在研究CKI聯(lián)合FOLFOX化療方案的經(jīng)濟(jì)性，為CKI的臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型

國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照研究，語(yǔ)種限于中文和英文，不論是否使用盲法均納入。

1.1.2研究對(duì)象

經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為結(jié)直腸癌的患者。

1.1.3干預(yù)措施

對(duì)照組患者給予FOLFOX化療方案，試驗(yàn)組患者在FOLFOX化療方案基礎(chǔ)上給予CKI。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)

結(jié)局指標(biāo)包括客觀緩解率、疾病控制率和生活質(zhì)量改善率。按照世界衛(wèi)生組織(WHO)實(shí)體瘤近期療效指標(biāo)和實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)要求，對(duì)接受FOLFOX化療方案聯(lián)合或不聯(lián)合CKI治療結(jié)直腸癌的患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)。其中，客觀緩解率=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%；疾病控制率=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%。生活質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)卡氏(KPS)評(píng)分而定：① 改善：KPS評(píng)分增加10分以上者。② 減退：降低10分以上者。③ 穩(wěn)定：治療前后KPS評(píng)分改變不超過(guò)10分者，生活質(zhì)量改善率=改善/(改善+穩(wěn)定+減退)×100%。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

① 除FOLFOX化療方案和CKI以外，還接受其他中醫(yī)藥或放化療的研究。② 結(jié)直腸癌術(shù)后化療。③ 包括合并其他惡性腫瘤患者的研究。④ 不包含主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的研究。

1.3 文獻(xiàn)檢索

以“復(fù)方苦參注射液”“巖舒”“FOLFOX”“大腸癌”“結(jié)腸癌”“直腸癌”“結(jié)直腸癌”“Compound kushen injection”“Yanshu”“Colon cancer”“Colorectal cancer”“Rectal cancer”“Colorectal carcinoma”等為關(guān)鍵詞，計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、EM-BASE、萬(wàn)方和中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索方式為自由詞和主題詞結(jié)合檢索。檢索時(shí)間截至2020年11月15日。

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位研究者采用背對(duì)背的形式對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選、資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)。文獻(xiàn)篩選分為初篩和全文篩選，初篩的目的是通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目和摘要初步排除不合格的文獻(xiàn)。全文篩選主要通過(guò)閱讀全文，結(jié)合入排標(biāo)準(zhǔn)，決定文獻(xiàn)是否納入。對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，包括納入文獻(xiàn)的基本信息(如文獻(xiàn)名稱、作者、發(fā)表時(shí)間等)、研究對(duì)象特征(如年齡、樣本量等)、干預(yù)措施和評(píng)價(jià)指標(biāo)等。采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。

1.5 Mate分析和發(fā)表偏倚分析

利用RevMan 5.3對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行定量統(tǒng)計(jì)分析。由于各研究采用的FOLFOX治療方案和CKI的用法用量差別較大，因此本研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，二分類變量結(jié)果以風(fēng)險(xiǎn)比(relative risk,RR)和95%置信區(qū)間(95%CI)表示。采用倒漏斗圖對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

1.6 成本的識(shí)別和計(jì)量

本研究從醫(yī)療衛(wèi)生體系的角度出發(fā)，計(jì)算在治療過(guò)程中產(chǎn)生的直接醫(yī)療成本，包括藥物成本、住院成本、護(hù)理成本、檢查檢驗(yàn)成本、監(jiān)測(cè)和治療不良反應(yīng)成本等。本研究所涉及兩組患者的基本情況相近，在治療過(guò)程中進(jìn)行的營(yíng)養(yǎng)支持、住院、護(hù)理、檢驗(yàn)檢查以及治療途徑等相同，因此本研究中的成本僅包括FOLFOX化療方案和CKI的藥物治療成本以及不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)和治療成本。藥物治療成本與不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和治療的成本數(shù)據(jù)以本院的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)。

1.7 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法

臨床效果數(shù)據(jù)(即臨床有效率)來(lái)源于對(duì)所納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析所得到的疾病控制率，并以Meta分析結(jié)果中各研究所占的權(quán)重對(duì)指標(biāo)進(jìn)行加權(quán)處理。將臨床有效率與成本數(shù)據(jù)相結(jié)合，進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。當(dāng)試驗(yàn)組和對(duì)照組的臨床有效率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異時(shí)，采用成本-效果分析法；當(dāng)兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異時(shí)，則采用最小成本分析法。

1.8 敏感性分析

本研究采用單因素敏感性分析的方法對(duì)可能影響結(jié)果穩(wěn)定性的一些因素，如藥品價(jià)格、藥物用量、治療周期和不良反應(yīng)發(fā)生率等成本影響因素，以及臨床有效率等進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果和納入文獻(xiàn)的基本特征

本研究通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索到978篇相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行初篩和全文篩選，最后共有23篇文獻(xiàn)納入[5-27]，篩選過(guò)程見(jiàn)圖1。23篇文獻(xiàn)共包含868例應(yīng)用FOLFOX化療方案進(jìn)行治療的結(jié)直腸癌患者和880例應(yīng)用FOLFOX聯(lián)合CKI進(jìn)行治療的患者，所納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

(續(xù)表)

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

本研究所納入的文獻(xiàn)幾乎未提及隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配方案隱藏以及是否對(duì)研究者和受試者實(shí)施盲法，也未對(duì)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性和是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果進(jìn)行描述，因此所納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1客觀緩解率和疾病控制率

共22篇文獻(xiàn)報(bào)道了客觀緩解率和疾病控制率，見(jiàn)圖2和圖3。

圖2 兩組患者客觀緩解率的Meta分析森林圖

圖3 兩組患者疾病控制率的Meta分析森林圖

各研究之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(I2=0%,P=0.49;I2=10%,P=0.33)，但由于各研究間采用的FOLFOX和CKI進(jìn)行治療的方案多樣化，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的客觀緩解率和疾病控制率均高于對(duì)照組[RR=1.43,95%CI(1.31,1.56),P<0.000 01;RR=1.11,95%CI(1.07,1.15),P<0.000 01]。

2.3.2生活質(zhì)量改善率

共計(jì)11篇研究報(bào)道了生活質(zhì)量改善率，見(jiàn)圖4。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(I2=0%,P=0.88)，但由于各研究間的治療方法多樣化，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的生活質(zhì)量改善率高于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR=1.90,95%CI(1.60,2.26),P<0.000 01]。

圖4 兩組患者生活質(zhì)量改善率的Meta分析森林圖

2.3.3不良反應(yīng)變化

本文對(duì)常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、周圍神經(jīng)毒性、肝腎功能異常等，收集并采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的惡心嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、周圍神經(jīng)毒性和肝功能異常發(fā)生率低于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表2。

表2 不良反應(yīng)Meta分析結(jié)果

2.4 發(fā)表偏倚分析

對(duì)23篇納入的研究進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，見(jiàn)圖5。倒漏斗圖顯示僅1項(xiàng)研究落在倒漏斗圖的范圍外，其余均落在范圍內(nèi)；且基本位于對(duì)稱線的兩側(cè)，提示不存在明顯的發(fā)表偏倚。圖中大部分點(diǎn)落在倒漏斗的中上部，說(shuō)明各研究的標(biāo)準(zhǔn)誤差小，準(zhǔn)確性高。

圖5 納入文獻(xiàn)的倒漏斗圖

2.5 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

2.5.1成本計(jì)量結(jié)果

計(jì)算FOLFOX化療方案的成本時(shí)，選擇臨床上較為常用的FOLFOX6方案(OXA 100 mg/m2靜脈滴注2 h，d 1；CF 400 mg/m2靜脈滴注2 h，d 1；5-FU 400 mg/m2靜推，d 1； 5-FU 2400～3000 mg/m2持續(xù)靜注46 h)，體表面積按1.6 m2計(jì)算。CKI的治療成本選擇20 ml/d，每周期連續(xù)使用10天計(jì)算成本。FOLFOX化療方案和CKI每周期的藥物治療成本計(jì)算方法見(jiàn)表3。

表3 主要治療藥物的用法用量和成本計(jì)算

為監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，每進(jìn)行一個(gè)化療周期前后均進(jìn)行1次血常規(guī)和血生化檢查，按照本院的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)，血常規(guī)20.00元/次，血生化100.9元/次計(jì)算每周期不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)成本。不良反應(yīng)的治療依據(jù)本院常規(guī)處理過(guò)程，由此得到不良反應(yīng)處理方式和成本(見(jiàn)表4)。單周期人均藥品不良反應(yīng)的處理成本=該不良反應(yīng)的治療成本×不良反應(yīng)發(fā)生率，各常見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率(見(jiàn)表5)由Meta分析結(jié)果進(jìn)行加權(quán)后得到。按照化療周期數(shù)為4，計(jì)算兩組的成本(見(jiàn)表6)。

表4 常見(jiàn)不良反應(yīng)處理方法及成本計(jì)算 元

表5 常見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率 %

2.5.2成本-效果分析

根據(jù)各研究在Meta分析中所占的比重(見(jiàn)圖3)，對(duì)其臨床有效率進(jìn)行加權(quán)，得到試驗(yàn)組和對(duì)照組的臨床有效率分別為67.50%和49.30%。由于CKI聯(lián)合FOLFOX方案的治療效果優(yōu)于單用FOLFOX方案，因此采用成本-效果分析進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示兩組的ICER為126.34。即與單用FOLFOX方案進(jìn)行治療相比， 使用CKI聯(lián)合FOLFOX

表6 試驗(yàn)組和對(duì)照組的成本計(jì)算 元

方案進(jìn)行治療時(shí)每增加一個(gè)單位，成本增加126.34元，見(jiàn)表7。即應(yīng)用聯(lián)合治療方案多治療1個(gè)患者且達(dá)到短期有效的成本為12 634元，按照2019年我國(guó)人均GDP約為67 241元(10 276美元)計(jì)算，CKI聯(lián)合FOLFOX方案治療結(jié)直腸癌達(dá)到有效，其成本是易于被患者接受。

表7 成本-效果分析結(jié)果

2.6 敏感性分析結(jié)果

本研究采用單因素敏感性分析的方法對(duì)可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響的一些因素進(jìn)行敏感性分析。因成本-效果分析結(jié)果顯示CKI聯(lián)合FOLFOX方案具有經(jīng)濟(jì)性，因此在進(jìn)行敏感性分析時(shí)僅考慮使ICER增大的因素，以考察結(jié)果的穩(wěn)定性。結(jié)直腸癌晚期患者一般可應(yīng)用FOLFOX方案達(dá)到12個(gè)周期，因此本研究設(shè)定周期數(shù)的上限為12；根據(jù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CKI的日劑量最大值為40 ml，因此設(shè)定其日劑量上限為40 ml；為研究CKI藥品價(jià)格對(duì)結(jié)果的影響，將CKI價(jià)格上調(diào)20%進(jìn)行敏感性分析；因進(jìn)行Meta分析時(shí)大部分文獻(xiàn)均未采用盲法和隨機(jī)方法，可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生偏倚，因此將兩組不良反應(yīng)處理成本和臨床有效率的差值下調(diào)50%進(jìn)行敏感性分析。經(jīng)敏感性分析，CKI聯(lián)合FOLFOX方案結(jié)果是穩(wěn)定的(見(jiàn)圖6)。

圖6 單因素敏感性分析結(jié)果

3 討論

本研究對(duì)CKI聯(lián)合FOLFOX方案和單獨(dú)FOLFOX方案治療結(jié)直腸癌的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)FOLFOX方案治療相比，聯(lián)合治療方案的客觀緩解率、疾病控制率和生活質(zhì)量改善率提高，不良反應(yīng)發(fā)生率降低。成本-效果分析結(jié)果顯示CKI聯(lián)合FOLFOX方案治療結(jié)直腸癌是易于被患者接受的，且經(jīng)敏感性分析結(jié)果穩(wěn)定。

CKI已被證實(shí)對(duì)包括腸癌、胃癌、肺癌、肝癌等多種腫瘤有抑制作用[29]，其可能通過(guò)改變線粒體膜電位[30]、阻滯腫瘤細(xì)胞周期[31-32]、抑制腫瘤細(xì)胞增殖和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，以及通過(guò)調(diào)節(jié)人體的免疫平衡發(fā)揮抗腫瘤作用[33-34]。CKI在聯(lián)合放化療時(shí)可增加腫瘤細(xì)胞對(duì)治療的敏感性及減輕放化療引起的白細(xì)胞下降、肝功能異常等不良反應(yīng)[29]，其作用機(jī)制可能與抑制IL-2和IL-10等炎癥因子，提高淋巴細(xì)胞CD3+和CD4+等水平以及降低氧自由基的產(chǎn)生等有關(guān)[35]。本研究經(jīng)過(guò)Meta分析發(fā)現(xiàn)CKI聯(lián)合FOLFOX化療方案的客觀緩解率、疾病控制率和生活質(zhì)量改善率較單用FOLFOX化療方案提高，這與文獻(xiàn)報(bào)道一致[36-40]。

雖然CKI聯(lián)合放化療抑制腫瘤的臨床療效已被證實(shí)，但從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度出發(fā)，評(píng)價(jià)其經(jīng)濟(jì)性的報(bào)道并不多。熊芬等[28]基于Meta分析對(duì)CKI聯(lián)合放療治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的經(jīng)濟(jì)學(xué)進(jìn)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療具有較好的經(jīng)濟(jì)性。有研究對(duì)CKI聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療栓塞治療肝癌的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療的療效和成本均是易于被患者接受的[41]。本研究發(fā)現(xiàn)CKI聯(lián)合FOLFOX化療方案治療結(jié)直腸癌時(shí)每增加一個(gè)單位，成本增加126.34元，低于我國(guó)人均GDP。

由于缺乏有關(guān)CKI聯(lián)合FOLFOX化療方案治療結(jié)直腸癌的大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，無(wú)法直接獲得轉(zhuǎn)移概率等經(jīng)濟(jì)學(xué)模型所需的關(guān)鍵參數(shù)，因此本研究通過(guò)Meta分析獲得臨床有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率數(shù)據(jù)并用于成本-效果分析。但Meta分析納入文獻(xiàn)質(zhì)量普遍偏低，大部分文獻(xiàn)未進(jìn)行隨機(jī)分組和盲法，導(dǎo)致對(duì)結(jié)果的判斷存在一定偏倚，有增加CKI臨床療效并降低不良反應(yīng)發(fā)生率的風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)Meta分析得到聯(lián)合化療組和FOLFOX化療組的臨床有效率為67.50%和49.30%，與真實(shí)世界數(shù)據(jù)相比可能存在一定偏倚。因此迫切需要高質(zhì)量、多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照臨床研究或真實(shí)世界研究對(duì)CKI聯(lián)合化療的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行進(jìn)一步探索。

本研究存在一定的局限性：① 所納入研究的質(zhì)量普遍不高，可能導(dǎo)致結(jié)果的判斷存在一定偏倚。因此本文對(duì)經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中的兩組不良反應(yīng)處理成本和臨床有效率的差值進(jìn)行了敏感性分析，將其降低50%進(jìn)行計(jì)算后發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療仍具有經(jīng)濟(jì)性。② 本研究在進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)時(shí)采用的是短期臨床有效率，該指標(biāo)為中間指標(biāo)，并未采用模型進(jìn)行終點(diǎn)指標(biāo)的比較。模型中參數(shù)的設(shè)定對(duì)模型的運(yùn)行極為重要，鑒于目前的文獻(xiàn)質(zhì)量不高，模型分析的結(jié)果不能較好地反映真實(shí)世界情況。因此需要高質(zhì)量的研究，尤其是真實(shí)世界大樣本的臨床研究作為基礎(chǔ)模型分析。③ 在進(jìn)行成本計(jì)算時(shí)，僅考慮到CKI和FOLFOX的治療成本及不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)和處理成本，假設(shè)其他成本相同，可能導(dǎo)致本研究中成本的估算與真實(shí)世界存在一定的差別。

綜上所述，與單用FOLFOX化療方案相比，CKI聯(lián)合FOLFOX化療方案治療結(jié)直腸癌可提高臨床有效率，降低不良反應(yīng)的發(fā)生，成本易于被患者接受。