乳腺癌容積調(diào)強放療皮膚通量外擴的方法及其有效性評估

李霞，余行，王磊，傅玉川

(四川大學華西醫(yī)院放療科，四川 成都 610041)

多學科綜合治療是乳腺癌治療的基本原則，改良根治術后輔助放療可有效控制局部復發(fā)和遠處轉移，具有十分重要的臨床意義[1]。乳腺癌改良根治術后的輔助放療的照射靶區(qū)范圍主要包括胸壁和鎖骨上、下淋巴結區(qū)[2]。由于胸壁較薄，不同層面彎曲度變化較大，靶區(qū)形狀不規(guī)則，同時還要限制肺和心臟等重要危及器官(organs at risk，OARs)的受照劑量和體積[3]，因此設計乳腺癌改良根治術后的放療計劃難度較大。在目前常用的放療技術中，與三維適形放療(three-dimensional conformal radiation therapy，3DCRT)和靜態(tài)調(diào)強放療(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)相比，容積調(diào)強弧形放療(volumetric modulated arc therapy，VMAT)不僅可以得到較好的靶區(qū)劑量均勻性和較高的適形度，還能提高靶區(qū)覆蓋度和降低危及器官的劑量，表現(xiàn)出更多的劑量學優(yōu)點[4]。

乳腺癌改良根治術后放療的一個重要特點就是臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)接近皮膚表面，考慮到呼吸運動和擺位誤差的影響，當外擴CTV形成計劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)時，PTV會延伸到皮膚之外。因此，在設計相應的放療計劃時，射野通量應延伸至對應的皮膚之外以包含PTV[5-7]。手動編輯法(manual editing method，ME方法)是皮膚通量外擴的常規(guī)方法，但僅適用于3DCRT計劃[5-7]和IMRT計劃[5-9]。瓦里安公司的Eclipse計劃系統(tǒng)還提供了專門的皮膚通量外擴工具即系統(tǒng)工具法(treatment planning system tool method，ST方法)[6，10]。但VMAT計劃限制了射野多葉準直器(multi-leaf collimator，MLC)的手動編輯功能，ME方法和ST方法都不可用。虛擬補償法(virtual bolus method，VB方法)雖然在理論上具有較強的可行性，但還缺乏充分的實際應用驗證[6，11]；而且在計劃過程中需要多次驗證虛擬補償?shù)暮穸群兔芏?，反復調(diào)整優(yōu)化，過程相對繁瑣[12-13]。虛擬靶區(qū)法(virtual target method，VT方法)是將需要進行皮膚通量外擴的區(qū)域定義為一個虛擬靶區(qū)，添加相關的劑量條件進行逆向優(yōu)化，由此實現(xiàn)皮膚通量外擴的目的。與VB方法相比，此法相對簡單，不需要定義和修改虛擬結構的密度。魯棒優(yōu)化法(robust optimization method，RO方法)最初主要是為了解決粒子治療計劃的穩(wěn)健性問題[14]，因為粒子治療中筆形束劑量梯度較陡峭，照射治療的精準性對患者位置的不確定性敏感，用外擴邊界形成PTV的常規(guī)方法無法得到魯棒性較好的臨床計劃。在乳腺癌光子放療計劃中運用RO方法來實現(xiàn)皮膚通量外擴也可能得到穩(wěn)健性較好的治療計劃[15-17]，但是目前還沒有統(tǒng)一的標準和方法來實現(xiàn)VMAT計劃中的皮膚通量外擴。

本研究擬比較基于VT方法和RO方法的乳腺癌容積調(diào)強放療計劃劑量和擾動劑量，系統(tǒng)評估VT方法和RO方法在實現(xiàn)VMAT計劃皮膚通量外擴方面的有效性，其中擾動劑量的計算通過模擬計劃等中心的移動實現(xiàn)，設計0.5 cm，1.0 cm和1.5 cm三種誤差情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年7月至2021年1月在四川大學華西醫(yī)院接受了乳腺癌改良根治術后VMAT放療的20例患者，其中包括10例左乳患者和10例右乳患者。所有患者平均年齡47.5(29～73)歲；臨床分期依循腫瘤淋巴結轉移(tumor node metastasis，TNM)分期標準，其中2例(10.00%)T1N1M0，5例(25.00%)T2N1M0，7例(25.00%)T2N2M0，4例(20.00%)T2N3M0，1例(5.00%)T4N1M0，1例(5.00%)T4N3M0。

1.2 靶區(qū)和OARs的定義

所納入病例均選自同一放療醫(yī)生組，所有的靶區(qū)和OARs的定義都經(jīng)過同一醫(yī)療組長的審核確認。CTV1定義為鎖骨上靶區(qū)，CTV2定義為胸壁靶區(qū)。根據(jù)治療擺位的質量情況，由臨床靶區(qū)CTV1和CTV2在三維方向分別外擴0.3 cm和0.5 cm自動生成初始計劃靶區(qū)PTV1和PTV2。然后將PTV1和PTV2分別收至皮下0.5 cm和0 cm。由于患者接受的是乳腺癌改良根治手術，胸壁表面也需要足夠的劑量照射。因此，胸壁部分的計劃靶區(qū)PTV2只需收至皮膚表面。同時，為了保證胸壁部分的皮膚表面接受足夠的照射劑量，還需在計劃設計時添加組織補償膜。具體的OARs包括心臟、同側肺、對側肺、對側乳腺、脊髓、脊髓計劃體積(planning organ at risk volume，PRV)[5]和同側肱骨頭。

1.3 計劃設計和皮膚通量外擴的方法

1.3.1 計劃設計 靶區(qū)PTV1和PTV2的處方劑量為50Gy/25F，計劃目標和OARs的限量要求具體如下。計劃目標是至少有98%體積的受照劑量≥處方劑量的90%，即45 Gy(D98≥45 Gy)，95%體積的受照劑量≥處方劑量，即50 Gy(D95≥50 Gy)，最多有2%體積的受照劑量≥處方劑量的110%，即55 Gy(D02<55 Gy)。OARs的限量要求如下：心臟的平均受照劑量<5 Gy(Dm<5 Gy)；同側肺的平均受照劑量<15 Gy(Dm<15 Gy)，受到5 Gy照射的體積小于總體積的60%(V05<60%)，受到20 Gy照射的體積<總體積的30%(V20<30%)；對側肺的平均受照劑量<5 Gy(Dm<5 Gy)，受到5 Gy照射的體積<總體積的20%(V05<20%)；對側乳腺的平均受照劑量<5 Gy(Dm<5 Gy)；脊髓和脊髓PRV任意2%體積的受照劑量<20 Gy和25 Gy(D02<20 Gy和D02<25 Gy)；同側肱骨頭受到50 Gy照射的體積<總體積的5%(V50<5%)。

以每個病例原有的經(jīng)過臨床審核和治療驗證的臨床計劃作為基準，使用VT方法和RO方法為每個患者分別設計兩個皮膚通量外擴2.0 cm的VMAT計劃，即計劃P_VT和P_RO。為了保持治療計劃的一致性和可比性，所有計劃均由兩名物理師采用統(tǒng)一的腳本在計劃系統(tǒng)RayStation v4.7(瑞典RaySearch公司)中設計完成，兩名物理師分別負責10例左乳計劃和10例右乳計劃。選用醫(yī)科達Versa HD電子直線加速器的6MV-X射線進行VMAT部分弧計劃設計。依據(jù)患者靶區(qū)的切線方向個體化設置射野的方向，部分弧的大小范圍是190°～230°。所有計劃中，均在靶區(qū)PTV2部分的皮膚表面模擬添加了密度為1.0 g/cm3、厚度為0.5 cm的組織補償膜。完成計劃優(yōu)化后，所有計劃均以95%的靶區(qū)PTV(PTV1和PTV2的并集)達到處方劑量進行歸一。

1.3.2 VT方法 首先由PTV2在橫斷面上外擴2.5 cm生成區(qū)域PTV2+25，同時由外輪廓在橫斷面上外擴0.5 cm生成區(qū)域E+0.5，然后將PTV2+25與E+0.5做差集運算得到虛擬靶區(qū)VT。見圖1。最后需要由初始外輪廓和PTV2+25做并集運算得到新的外輪廓。此步驟中所有患者的虛擬靶區(qū)VT均由相關的腳本自動生成。在計劃P_VT中，添加虛擬靶區(qū)VT的劑量體積條件，最小劑量6 Gy，權重設為10。

1.3.3 RO方法 在計劃P_RO中設置優(yōu)化參數(shù)時，首先將靶區(qū)PTV的Min Dose和Min DVH條件設定Robust，即魯棒性。然后設置患者位置不確定度，即患者位置的最大誤差。對于左乳患者，設置Anterior和Left兩個方向最大誤差均為2.0 cm。對于右乳患者，設置Anterior和Right兩個方向最大誤差均為2.0 cm。見圖2。

1.4 評價指標

對于靶區(qū)，評估了臨床靶區(qū)CTV(CTV1和CTV2的并集)和計劃靶區(qū)PTV。評估參數(shù)除了D02、D95和D98，還包括均勻指數(shù)(homogeneity index，HI)和PTV的適形指數(shù)(conformal index，CI)。HI=(D02-D98)/D50，式中D02、D50和D98分別為2%、50%和98%的靶區(qū)體積所受到的照射劑量。HI值越大(越遠離0)說明該計劃的劑量分布均勻性越差。CI=(VTref/VT)×(VTref/Vref)，式中VTref為參考等劑量線所覆蓋的靶區(qū)體積，本研究中VTref為95%等劑量線包圍的靶區(qū)體積，VT為靶區(qū)體積，Vref為95%等劑量線所覆蓋的總體積。CI取值為0～1，越接近于1靶區(qū)適形度越好。

對于OARs，具體的評價參數(shù)包括心臟的Dm，同側肺的Dm，V05和V20，對側肺的Dm和V05，對側乳腺的Dm，脊髓和脊髓PRV的D02及同側肱骨頭的V50。

為了進行皮膚通量外擴有效性的比較和評估，還統(tǒng)計分析了基于已定義的虛擬靶區(qū)VT的劑量體積參數(shù)Dm，V05，V10，V20，V30，V40和V50。

皮膚通量外擴的最終目的是避免由患者位置誤差導致的靶區(qū)漏照。因而在評估基于定位圖像的無擾動計劃的同時，評估該計劃在誤差影響下的擾動劑量是檢驗皮膚通量外擴有效性的重要內(nèi)容。該研究評估了等中心點在0.5 cm、1.0 cm和1.5 cm三種誤差情況下的擾動劑量(等中心點的移動參見圖1)，因此每個患者均應評估2個初始計劃及其各自對應的3個擾動計劃共計8個計劃。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 無擾動計劃的劑量比較

圖3(A-G)以條形圖的方式給出了20例乳腺患者各無擾動計劃的感興趣區(qū)域劑量體積參數(shù)對比和機器跳數(shù)對比，包括平均值和標準差，其中白底條和灰底條分別表示計劃P_VT和P_RO對應的參數(shù)值。表1中列出了各無擾動計劃的靶區(qū)參數(shù)對比；OARs的最大劑量差異對比，即脊髓PRV的D02，OARs的最大體積差異對比，即對側肺的V05；VT的最大差異對比，即V20；以及計劃的MU對比。

2.2 擾動計劃的劑量比較

圖3(A-F)以圖形點的形式給出了20例乳腺患者各擾動計劃的感興趣區(qū)域劑量體積參數(shù)對比。其中圖標點圓形、三角形和五角形依次表示等中心點誤差為0.5 cm、 1.0 cm和1.5 cm時各計劃的擾動劑量中對應參數(shù)的平均值。表2列出了各擾動計劃的靶區(qū)參數(shù)對比和部分OARs的較差結果。

(1)當?shù)戎行狞c誤差為0.5 cm時，靶區(qū)結果均稍有變差。對于OARs，同側肺的Dm和V20，心臟和對側乳腺的Dm都超出了處方要求。(2)當?shù)戎行狞c誤差為1.0 cm時，靶區(qū)結果均繼續(xù)變差，但P_RO計劃在適形度方面優(yōu)勢顯著。對于OARs，同側肺的Dm，V05和V20，心臟和對側乳腺的Dm都超出了處方要求。(3)當?shù)戎行狞c誤差為1.5 cm時，靶區(qū)結果均繼續(xù)變差，但可以明顯看出，P_RO計劃在適形度方面優(yōu)勢顯著。對于OARs。脊髓和脊髓PRV的D02，同側肺的Dm、V05和V20，心臟和對側乳腺的Dm，都超出了處方要求。

表1 無擾動計劃的劑量體積參數(shù)及機器跳數(shù)對比

表2 擾動計劃的劑量體積參數(shù)對比

3 討論

皮膚通量外擴是乳腺癌放療計劃設計的一項重要要求，但VMAT計劃由于自身技術的限制，并不能通過目前較通用的ME方法達到打開皮膚通量的目的[6]。VT方法通過定義虛擬靶區(qū)，設定相關目標函數(shù)的逆向優(yōu)化達到外擴皮膚通量的效果。RO方法是在計劃優(yōu)化的過程中，考慮呼吸運動和擺位誤差各種情況發(fā)生的概率大小，使優(yōu)化得到的計劃在即使有誤差的情況下也能夠保持較好的一致性，劑量變化較小，即優(yōu)化結果具有較好的穩(wěn)健性[14-15]。RaySearch公司的RayStation計劃系統(tǒng)提供的RO方法是基于MinMax原理的優(yōu)化方法，即在最大的誤差下仍然保證計劃的質量。在計劃優(yōu)化過程中，考慮各種可能/潛在誤差導致的患者數(shù)據(jù)模型的多個最差情況，然后選擇最差的目標值進行最小化優(yōu)化[14-17]。Fredriksson等[18]指出RO方法與VB方法相當，都可以得到穩(wěn)健性較好的計劃，而且不需要額外定義虛擬ROI。Nguyen等[19]指出與RO方法相比，在保證靶區(qū)覆蓋度和降低熱點方面，VB方法更有優(yōu)勢。Byrne等[16]通過劑量測量驗證，指出RO方法與其他方法相當，都實現(xiàn)了皮膚通量外擴。

本研究顯示，對于VT方法和RO方法，P_VT計劃可以得到較好的PTV的均勻性和適形性，P_RO可以得到較好的CTV的均勻性，且其在打開皮膚前界的效果方面具有較明顯的優(yōu)勢，對于虛擬靶區(qū)中20 Gy的劑量體積占比差異達到了16.87%。雖然P_VT計劃在MU方面稍有優(yōu)勢，但其差異性較小，且不具有統(tǒng)計學意義。在擾動劑量的評估方面，當?shù)戎行狞c存在誤差時，與VT方法相比，使用RO方法得到的計劃在靶區(qū)覆蓋度，均勻性和適形性方面較有優(yōu)勢，而在對某些OARs的保護方面稍有劣勢，如同側肺，心臟，對側乳腺和脊髓。但RO方法在靶區(qū)覆蓋度、均勻性和適形性方面的優(yōu)勢較顯著，在某些OARs保護方面的劣勢幾乎可以忽略。在模擬擾動劑量的過程中，確定等中心點的位移方向非常重要。患者相對等中心點的位移與等中心點相對患者的相對位置值相同，但位移方向相反。在RO方法中，設置患者位置誤差時，左乳患者應是left和anterior方向，右乳患者則是right和anterior方向；當設置等中心點的位移模擬計算擾動劑量時，左乳患者應是X和Z均為負值，右乳患者是X為正值，Z均為負值。通過虛擬靶區(qū)VT的劑量體積參數(shù)量化評估皮膚通量外放的有效性是本研究的一大特點。皮膚通量外放的方法有很多，如ME方法，ST方法和VB方法等，但是卻沒有關于各方法定量比較和分析的方法和工具。通過定義虛擬靶區(qū)，將體表外輪廓和虛擬靶區(qū)進行并集運算重新定義計劃外輪廓和劑量計算的范圍，模擬計算皮膚通量外放區(qū)域的劑量，對VT方法和RO方法在皮膚通量外放方面的有效性進行了量化評估。由于虛擬靶區(qū)的區(qū)域實際是空氣，密度較低，因此劑量計算的準確度和精確度不可避免地存在一定的誤差。但是劑量計算的算法和其它模擬計算的條件均相同，因此VT的劑量計算結果作為量化評估的參數(shù)具有一定的科學性。

本研究的不足之處在于僅通過等中心點的位移進行了擾動劑量的計算，只模擬了剛性誤差，后續(xù)研究仍需考慮呼吸運動和患者體位改變導致的形變誤差，研究形變誤差對開放皮膚通量的放療計劃的影響。VMAT計劃中VT方法和RO方法在外擴皮膚通量方面有著一定的有效性，但該兩種方法也適用于IMRT計劃，而且相對于ME方法更加智能化和自動化。

綜上，皮膚通量外擴是乳腺癌放療計劃設計的一項重要要求，對于VMAT技術來說，虛擬靶區(qū)法和魯棒優(yōu)化法都可以較好地實現(xiàn)皮膚通量外擴。與虛擬靶區(qū)法相比，使用魯棒優(yōu)化法得到的VMAT計劃雖然均勻性相對較低，但是皮膚通量的打開效果較好，而且在等中心點存在誤差時，仍能保證相對較好的靶區(qū)覆蓋度、均勻性與適形性。