基于因子分析及二元Logistic回歸分析探討慢性咳嗽治法的用藥規(guī)律

宋歡 史利卿 季坤 馬建嶺 白逸晨 王穎 楊凱 羅敬月 李佳珊 王亞杰 郭淑娟

摘要 目的：探討中醫(yī)藥治療慢性咳嗽的用藥規(guī)律。方法：選取2009年2月至2017年12月北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院呼吸熱病科咳嗽專病門診收治的慢性咳嗽患者641例作為研究對(duì)象，通過因子分析及二元Logistic回歸總結(jié)常用藥物組合與證型的關(guān)聯(lián)性，從而獲得慢性咳嗽的治法及用藥規(guī)律。結(jié)果：慢性咳嗽治療主以祛風(fēng)宣肺為主，常用藥物有炙麻黃、黃芩、前胡、厚樸、炙紫菀、炙款冬花、細(xì)辛、青風(fēng)藤等;兼濕熱郁肺者，佐以清熱化濕，常用藥有薏苡仁、佩蘭、白豆蔻、廣藿香等;兼有肺陽虧虛者，佐以溫陽健脾，兼寒飲伏肺者，佐以溫陽化飲，此2證常用藥有白術(shù)、茯苓、桂枝、炙甘草、細(xì)辛等;兼有痰濕阻肺者，佐治以理氣燥濕、化痰止咳，常用藥有紫蘇子、紫蘇梗、炒白芥子、炒萊菔子等;兼肺陰虧虛者，佐治以養(yǎng)陰清熱、潤肺止咳，常用藥有麥冬、蘆根、白茅根等。結(jié)論：慢性咳嗽以祛風(fēng)宣肺為基本治法;遣方用藥須兼顧宣降共施，寒溫并用，肺脾同治。

關(guān)鍵詞 慢性咳嗽;因子分析;二元Logistic回歸分析;治法規(guī)律;用藥規(guī)律;風(fēng)邪伏肺;祛風(fēng)宣肺;肺脾同治

Abstract Objective：To explore the rule of chronic cough treatments and medications by traditional Chinese medicine.Methods：A retrospective analysis of 641 effective cases of cough special disease outpatients was conducted.Through factor analysis and binary logistic regression，the correlation between commonly used drug combinations and syndrome types was summarized，so as to obtain the treatment of chronic cough and the rule of medication.Results：Chronic cough was mainly treated by dispelling wind and ventilating the lung; Commonly used drugs included roasted Herba Ephedrae，Radix Scutellariae，Peucedanum praeruptorum，Radix Peucedani，roasted Ziyuan，roasted Donghua，Herba Asari，Caulis Sinomenii etc; For those patients with damp-heat stagnation of lung，it was accompanied by clearing heat and eliminating dampness; the commonly used drugs included Semen Coicis，Herba Eupatorii，F(xiàn)ructus Ammomi Rotundus，Herba Pogostemonis etc.For patients with deficiency of lung yang，it was accompanied by warming yang and invigorating spleen，and for patients with cold drinking and subduing lung，it was accompanied by warming yang and transforming drinking.The commonly used drugs for these 2 syndromes included Atractylodes macrocephala Koidz，Poria，Ramulus Cinnamomi，roasted Radix Glycyrrhizae Preparata，Herba Asari，etc.For patients with phlegm-dampness blocking lung，the adjuvant therapy was to regulate qi and dry dampness，eliminate phlegm and relieve cough; the commonly used drugs included Rhizoma Atractylodis Macrocephalae，Poria，Ramulus Cinnamomi，roasted Radix Glycyrrhizae，Herba Asari etc; For patients with deficiency of lung yin，adjuvant treatment was to nourish yin and clear heat，moisten lung and relieve cough.The commonly used drugs included Radix Ophiopogonis，Rhizoma Phragmitis，Rhizoma Imperatae，etc.Conclusion：Dispelling wind and ventilating lung is the basic treatment principle of chronic cough.Prescription medicine must pay attention to dispersing and ventilating the lung qi and mildly regulating cold and heat，and the treatment of both lung and spleen

Keywords Chronic cough; Factor analysis; Binary logistic regression; Law of treatment; Law of treatment medication; Law of treatment; Wind pathogen in lung; Expelling wind and ventilating lung; Combined treatment of lung and spleen

中圖分類號(hào)：R256.11文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.10.022

慢性咳嗽是指以咳嗽為唯一或主要癥狀，持續(xù)8周以上，X線檢查無明顯異常的咳嗽[1]。該病發(fā)病率高、治療難度大、復(fù)發(fā)率高，嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量[2-3]。慢性咳嗽屬中醫(yī)“久咳”“久咳嗽”等范疇，中醫(yī)藥治療慢性咳嗽療效確切，不良反應(yīng)少[4]。我們通過近15年來臨床系列研究認(rèn)為，風(fēng)邪伏肺是慢性咳嗽的共同病機(jī)，常見證型為風(fēng)邪伏肺證，濕熱郁肺證、肺陽虧虛證、寒飲伏肺證、痰濕阻肺證、肺陰虧虛證[5-6]，臨床治以祛風(fēng)宣肺為主，兼以清熱化濕、溫陽健脾、理氣燥濕、養(yǎng)陰潤肺等，取得較好療效。因此，本研究收集整理了慢性咳嗽治療有效患者641例，通過因子分析及二元Logistic回歸總結(jié)常用藥物組合與證型的關(guān)聯(lián)性，探討慢性咳嗽治法用藥規(guī)律，為治療慢性咳嗽提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年2月至2017年12月北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院呼吸熱病科咳嗽專病門診收治的慢性咳嗽患者641例作為研究對(duì)象，其中男207例，女434例;年齡18～88歲，平均年齡（49.90±15.57）歲;病程2個(gè)月至50年，病程中位數(shù)24個(gè)月。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 慢性咳嗽西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》[1]制定：以咳嗽為主要或唯一癥狀;病程≥8周;X線胸片無明顯異常。

1.2.2 咳嗽中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《咳嗽中醫(yī)診療專家共識(shí)意見（2011版）》《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》中醫(yī)部分、《中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分》以及本團(tuán)隊(duì)既往研究制定[1，7-9]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合西醫(yī)慢性咳嗽、中醫(yī)咳嗽診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者;年齡大于18歲;處方四診信息完整;治療有效、顯效或痊愈。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 因肺炎、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、肺部腫瘤等有明確病因引起，以及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑引起的咳嗽;合并其他臟器嚴(yán)重的原發(fā)疾病者;排除合并有其他臟器嚴(yán)重的原發(fā)疾病者;排除其他兼夾疾病正處于急性期者;排除同時(shí)參加其他藥物研究治療者。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]：痊愈為臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%;顯效為臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%;有效為臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%;無效指臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。

1.6 研究方法 回顧性分析有效慢性咳嗽患者的處方用藥641份，建立數(shù)據(jù)庫，運(yùn)用因子分析及二元Logistic回歸分析進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，分析用藥頻率、常用藥物組合、各證型用藥規(guī)律，總結(jié)慢性咳嗽治法用藥規(guī)律。數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化、采集及質(zhì)量控制：研究前對(duì)參與人員進(jìn)行信息采集、數(shù)據(jù)錄入等培訓(xùn)，提高參與人員對(duì)方案理解和實(shí)施的一致性，以保障資料的準(zhǔn)確性和可靠性。依據(jù)《中藥學(xué)》將中藥名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理[11]，以“0”（無）、“1”（有）記錄其是否應(yīng)用。通過Epidata3.1自建數(shù)據(jù)庫，雙人獨(dú)立錄入，采集中醫(yī)證型及用藥數(shù)據(jù)。運(yùn)用CHK核查文件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行核查，防止數(shù)據(jù)出現(xiàn)邏輯錯(cuò)誤。將數(shù)據(jù)進(jìn)行補(bǔ)充缺失值、刪除重復(fù)項(xiàng)、糾正錯(cuò)誤數(shù)據(jù)等數(shù)據(jù)清洗過程。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示。計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用單因素方差分析，不符合正態(tài)分布則采用非參數(shù)檢驗(yàn)。描述統(tǒng)計(jì)后進(jìn)行因子分析以降維，選取均值大于0.05且標(biāo)準(zhǔn)差大于0.2的中藥共55味，進(jìn)行KMO和Bartlett檢驗(yàn)。因子分析抽取模式選用主成分，基于特征值大于1，旋轉(zhuǎn)采用最大方差法。得出因子后選取貢獻(xiàn)度大于0.2的中藥作為各因子的藥物，歸納各因子的主要功效。以回歸法計(jì)算641個(gè)處方的因子得分。利用二元Logistic回歸分析對(duì)不同證型用藥規(guī)律進(jìn)行分析：將證型以“0”（否）、“1”（是）表示，將因子得分進(jìn)行單因素方差分析，剔除P>0.1的因子。將因子作為解釋變量，證型作為被解釋變量，“進(jìn)入”（enter）作為回歸方法，進(jìn)行二元Logistic回歸分析。選取P<0.05且OR值大于1的結(jié)果納入各證型中，統(tǒng)計(jì)各證型中藥功效的累計(jì)貢獻(xiàn)度及主要藥物，總結(jié)慢性咳嗽的治法用藥規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 證型統(tǒng)計(jì) 641例患者中，44.06%患者辨證為非單一證型，各證型分布中風(fēng)邪伏肺占56.32%，濕熱郁肺占43.06%，肺陽虧虛占13.57%，寒飲伏肺占11.08%，肺陰虧虛占9.52%，痰濕阻肺占9.52%。見表1。

2.2 藥物頻數(shù)頻率 641例患者的處方共涉及153種藥物，頻率大于5%的藥物總計(jì)50種，其中炙麻黃、黃芩、炙紫菀、黃連、清半夏、炙款冬花、厚樸、前胡出現(xiàn)頻率明顯高于其他藥物。見表2。

2.3 因子分析 KMO值為0.670，Bartlett檢驗(yàn)P<0.05（P=0.00），可以進(jìn)行因子分析。共獲得19個(gè)因子，累計(jì)貢獻(xiàn)度64.39%。見表3、圖1。選取各因子中貢獻(xiàn)度大于0.2的藥物作為常用藥物組合，歸納其主要功效。見表3～4。

2.3 二元Logistic回歸分析 單因素方差分析發(fā)現(xiàn)因子6、8、12、13、16、17的P值均大于0.1，與各證型無明確相關(guān)性，表明以上6個(gè)因子在慢性咳嗽各證型中均有應(yīng)用;因子6、8、12、16均具有祛風(fēng)之功;因子13具有辛開苦降，調(diào)和脾胃之功;因子17具有清熱瀉火，利水生津之功。各證型Hosmer和Lemeshow檢驗(yàn)的P值均大于0.05，擬合效果良好?；貧w分析得出與各證型密切相關(guān)的因子。見表5。結(jié)合中醫(yī)理論分析各證型主要藥物功效，風(fēng)邪伏肺證主要藥物功效為祛風(fēng)宣肺;濕熱郁肺證主要藥物功效為化濕清熱;肺陽虧虛證主要藥物功效為溫陽健脾;寒飲伏肺證主要藥物功效為溫陽健脾化飲;痰濕阻肺證主要藥物功效為理氣化痰燥濕;肺陰虧虛主要藥物功效為養(yǎng)陰清熱。見表6。

2.4 各證型主要治法及用藥 風(fēng)邪伏肺為慢性咳嗽共同病機(jī)，常兼有濕熱郁肺、肺陽虧虛、寒飲伏肺、痰濕阻肺、肺陰虧虛等病機(jī)。慢性咳嗽治療以祛風(fēng)宣肺為主，常用藥物有炙麻黃、黃芩、前胡、厚樸、炙紫菀、炙款冬花、細(xì)辛、青風(fēng)藤、桔梗、荊芥、生甘草;兼濕熱郁肺者，佐以清熱化濕，常用藥有薏苡仁、佩蘭、白豆蔻、廣藿香、黃柏、牛膝、石菖蒲、川芎、桑白皮、浙貝母;兼有肺陽虧虛者，佐以溫陽健脾，兼寒飲伏肺者，佐以溫陽健脾、理氣化飲，此兩證常用藥有白術(shù)、茯苓、桂枝、炙甘草、細(xì)辛、吳茱萸、干姜、佛手、香櫞;兼有痰濕阻肺者，佐治以理氣燥濕、化痰止咳，常用藥有紫蘇子、紫蘇梗、炒白芥子、炒萊菔子、佛手、香櫞;兼肺陰虧虛者，佐治以養(yǎng)陰清熱、潤肺止咳，常用藥有麥冬、蘆根、白茅根、五味子、炙枇杷葉。見表7。

3 討論

慢性咳嗽屬中醫(yī)學(xué)中“久咳”“久咳嗽”等范疇，具有病程長、遷延難愈、反復(fù)發(fā)作等特點(diǎn)?；诮?5年來臨床系列研究結(jié)果，我們認(rèn)為慢性咳嗽具有內(nèi)外合邪的病機(jī)特點(diǎn)，其病因病機(jī)多為外感所傷、飲食起居失節(jié)、失治誤治，又因臟腑內(nèi)傷、祛邪不盡，風(fēng)邪、寒飲、濕熱等邪氣留伏于內(nèi)，復(fù)由六淫之邪及粉塵、異味等外邪引動(dòng)，邪犯于肺，肺氣上逆而發(fā)，使咳嗽反復(fù)發(fā)作或加重，遷延不愈[5]，其中風(fēng)邪伏肺為慢性咳嗽的主要病機(jī)。臨床常見證型有風(fēng)邪伏肺證、濕熱郁肺證、肺陽虧虛證、寒飲伏肺證、痰濕阻肺證、肺陰虧虛證[5-6]。此外，我們認(rèn)為慢性咳嗽具有肺脾相關(guān)的特點(diǎn)，慢性咳嗽病位主要在肺，與脾胃密切相關(guān)[12]。治療當(dāng)以祛風(fēng)宣肺為主，注重肺脾同治，隨證加減。

不同病因引發(fā)的慢性咳嗽，在癥狀表現(xiàn)和病機(jī)上有共同之處，如咽癢，遇冷風(fēng)異味誘咳等，與風(fēng)邪“善行數(shù)變”“無風(fēng)不作癢”特點(diǎn)相同，風(fēng)邪伏肺證也在慢性咳嗽各證型中比例最高[13]，這些皆體現(xiàn)出風(fēng)邪伏肺是慢性咳嗽的共同病機(jī)[5]。因此，我們?cè)谶x擇須治法時(shí)應(yīng)圍繞風(fēng)邪伏肺這一共同病機(jī)進(jìn)行辨證論治。祛風(fēng)宣肺就是慢性咳嗽的基本治法，該治法常用藥物中炙麻黃、黃芩、前胡、厚樸、炙紫菀、炙款冬花、細(xì)辛、青風(fēng)藤、桔梗、荊芥、生甘草等與風(fēng)邪伏肺證相關(guān)性最強(qiáng)。炙麻黃具有祛風(fēng)宣肺之功，為“肺經(jīng)專藥”[14];前胡可疏風(fēng)散邪，降氣止咳;炙紫菀、炙款冬花宣肺止咳化痰;厚樸可降肺胃之氣，合炙麻黃、前胡以使宣降得宜;黃芩入肺經(jīng)，清熱瀉火，因諸藥偏溫而風(fēng)邪伏肺證寒熱不顯，加黃芩可平調(diào)寒熱。以上5味藥是風(fēng)邪伏肺證常用藥物，也是慢性咳嗽用藥頻率較高的藥物。治療風(fēng)邪伏肺證常用辛味、苦味藥，寒熱平調(diào)。辛味藥具有發(fā)散作用，祛風(fēng)多用辛味藥。慢性咳嗽患者肺氣失于宣降，辛味藥能升、能散，而苦味藥多能降泄，二者合用一升一降，可調(diào)暢肺臟宣發(fā)肅降，與我們常說“辛開苦降”法治療脾胃疾病相似，現(xiàn)代醫(yī)家也有從“辛開苦降”角度來論治療肺系疾病者[15]。

既往研究表明，肺脾兩臟從生理、病理兩方面均具密切相關(guān)，慢性咳嗽也具有肺脾相關(guān)的病機(jī)特點(diǎn)[16]。脾屬土，肺屬金，二者“母子”關(guān)系;手太陰肺經(jīng)、足太陰膀胱經(jīng)為同名經(jīng)脈，同氣相求，肺主氣，脾為氣血生化之源;肺為水之上源，脾主運(yùn)化水濕。兩者生理上相互聯(lián)系?！端貑枴た日撈穂17]云：“五臟六腑皆令人咳，非獨(dú)肺也?！薄拔迮K之久咳……此皆聚于胃，關(guān)于肺?！薄端貑柌C(jī)氣宜保命集·咳嗽》中指出“咳嗽……蓋因傷于肺氣而咳，動(dòng)于脾濕因咳而為嗽也”。《雜病源流犀燭·咳嗽哮喘源流》[18]言“肺不傷不咳，脾不傷不久咳”皆說明了咳嗽，尤其是久咳與肺脾兩臟密切相關(guān)。濕熱郁肺證、寒飲伏肺證、痰濕阻肺證、肺陽虧虛證、肺陰虧虛證的形成均具有肺脾相關(guān)的特點(diǎn)[12]。中焦脾胃運(yùn)化失司，內(nèi)生濕熱，上干于肺，阻遏氣機(jī)，肺失宣降，肺氣上逆，發(fā)為咳嗽，濕熱之邪黏膩難化，久而不去，反復(fù)發(fā)作，遷延不愈，而形成慢性咳嗽濕熱郁肺證[19]。感受外邪、貪涼飲冷或藥食所傷，致肺脾陽虛、寒飲內(nèi)伏，再次感受風(fēng)寒之邪或進(jìn)食寒涼藥食物，則內(nèi)外合邪，而致肺失宣降，肺氣上逆而致咳，形成慢性咳嗽肺陽虧虛證、寒飲伏肺證[20-21]。脾虛失運(yùn)、痰濕內(nèi)停，痰濕之邪上貯于肺，痰濕阻肺、肺氣壅閉，上逆為咳，形成慢性咳嗽痰濕阻肺證[12]。熱病后期，耗氣傷津、肺陰虧虛、陰虛火旺，若熱邪傷及胃之津液，胃陰不足，不能上承濡潤肺臟，肺失濡潤，氣逆作咳，形成慢性咳嗽肺陰虧虛證[12]。治療上述證型時(shí)均應(yīng)注重肺脾同治。本研究發(fā)現(xiàn)，治療濕熱郁肺證、寒飲伏肺證、痰濕阻肺證時(shí)多用苦味、辛味藥，苦味藥能泄能燥，去中焦?jié)駶?，辛味藥能行能散，理中焦氣機(jī)。二者合用使中焦氣機(jī)得順，濕熱痰飲得去，咳嗽易除。故上述3證的治法從調(diào)暢中焦氣機(jī)方面體現(xiàn)出肺脾同治的特點(diǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，治療肺陽虧虛證常用藥物如桂枝、白術(shù)、茯苓，體現(xiàn)苓桂術(shù)甘湯溫陽健脾之意，治療肺陰虧虛常用藥物如麥冬、蘆根、白茅根等養(yǎng)陰生津之品均入肺、脾經(jīng)，肺陽虧虛需溫陽健脾，肺陰虧虛需滋肺脾陰，因此“虛則補(bǔ)其母”為治療此二證時(shí)肺脾同治的體現(xiàn)。

肺為嬌臟，不耐寒熱，治療肺臟疾病寒熱藥物不能過于偏頗。風(fēng)邪伏肺證患者寒熱表現(xiàn)多不明顯，其藥物寒熱配伍也需得當(dāng)[6，22]。治療該證的常用藥物中，炙麻黃、厚樸、炙紫菀、炙款冬花等為溫?zé)崴幬?，黃芩、前胡等為寒涼藥物，二者需搭配得當(dāng)，寒溫適度。濕為陰邪，熱為陽邪，故治療濕熱郁肺證二者需兼顧，以溫?zé)崴幓瘽?，以寒涼藥清熱。研究表明治療該證以寒涼藥物為主，但仍需加入佩蘭、白豆蔻等溫燥之品以化濕燥濕。痰濕阻肺以溫藥為主，但用藥過溫易生痰熱、濕熱，需加寒涼藥物反佐。治療肺陽虧虛證、寒飲伏肺證需以溫?zé)崴帪橹?，治療肺陰虧虛證需以寒涼藥為主，但用藥過亦不可過熱、過寒，以防損及肺陰、肺陽。

慢性咳嗽病因病機(jī)復(fù)雜，因此遣方用藥也需配伍得當(dāng)。祛風(fēng)宣肺為基本治法;遣方用藥須兼顧宣降共施，寒溫并用，肺脾同治。本研究通過因子分析降維將功效相似、治療目的相近的藥物納入各組合中;通過二元Logistic回歸明確藥物組合與證型的關(guān)聯(lián)性，從而獲得不同證型的治法。應(yīng)用上述方法，所得結(jié)果與本團(tuán)隊(duì)既往研究基本一致[5]，與中醫(yī)理論相符合，提高了分析結(jié)果的準(zhǔn)確度與可信度，為研究慢性咳嗽治法用藥規(guī)律提供依據(jù)。

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（2020-02-10收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）