笑氣中毒致神經(jīng)系統(tǒng)損害6例臨床分析及康復(fù)治療

程冰苑 王蓓 羅文鑫 周雨萍 屈妍 劉遲

摘 要 目的：分析笑氣中毒導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害的臨床特點(diǎn)及康復(fù)治療。方法：回顧6例笑氣中毒致神經(jīng)系統(tǒng)損害患者的診療過程，檢索國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行分析與總結(jié)。結(jié)果：6例患者中，急性中毒者1例，表現(xiàn)為短暫性意識障礙合并呼吸困難，伴四肢麻木和無力；5例患者為慢性中毒，表現(xiàn)為四肢麻木和/或無力。血液學(xué)檢查同型半胱氨酸（Hcy）升高4例，維生素B12水平下降2例。頸髓MRI及肌電圖檢查提示異常。停止接觸笑氣，補(bǔ)充葉酸和維生素B12，聯(lián)合康復(fù)治療，完全治愈1例，好轉(zhuǎn)5例。結(jié)論：笑氣中毒患者以脊髓損害和周圍神經(jīng)損害癥狀為主；Hcy升高是維生素B12缺乏的敏感指標(biāo)，MRI和肌電圖檢查有助于診斷；停吸笑氣、大量維生素B12給藥聯(lián)合康復(fù)治療對這種神經(jīng)病的治療有效。

關(guān)鍵詞 笑氣 中毒 神經(jīng)系統(tǒng)損害 康復(fù)治療

中圖分類號：R595.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號：1006-1533（2021）11-0041-04

Clinical analysis and rehabilitation therapy of 6 cases of nervous system damage induced by nitrous oxide

CHENG Bingyuan1*， WANG Bei2， LUO Wenxing3， ZHOU Yuping3， QU Yan4， LIU Chi5**

（1. Department of Rehabilitation Medicine； 2. Department of Neurology； 3. Department of General Medicine； 4. Department of Gastroenterology； 5. Department of Geriatrics Center， the Centre Hospital of Jingan District， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the clinical characteristics and rehabilitation methods of nervous system disorder caused by nitrous oxide （N2O） intoxication. Methods： The diagnosis and treatment process for 6 patients with nervous system damage caused by N2O were retrospectively reviewed， and meanwhile analyzed and summarized by retrieval of related literature. Results： One patient was acute intoxication， manifested as temporary disturbance of consciousness with dyspnea， limb numbness and weakness and the others were chronic intoxication， limb numbness and/or weakness. Homocysteine increased in 4 patients， vitamin B12 levels decreased in 2 patients. Abnormal signals were shown in cervical spinal cord MRI and electromyography. One patient was completely cured and the others were improved after exposure to N2O was stopped， vitamin B12 was supplemented and rehabilitation therapy was implemented. Conclusion： The main symptoms of N2O poisoning are spinal cord injury and peripheral nerve damage. The rise of serum homocysteine is a sensitive indicator for vitamin B12 deficiency. MRI and electromyography are helpful for diagnosis. Cessation of exposure to N2O， administration of large doses of vitamin B12 and implementation of rehabilitation therapy are effective for the treatment of such neuropathy.

KEy WORDS nitrous oxide； intoxication； nervous system damage； rehabilitation therapy

笑氣，學(xué)名一氧化二氮（nitrous oxide，N2O），是一種無色、味甜、無刺激性的氣體。N2O應(yīng)用廣泛，臨床上因其短暫麻醉作用而被應(yīng)用于麻醉誘導(dǎo)或其他全身麻醉藥的輔助用藥[1]。近年來，吸食笑氣因可獲得精神上短暫的快感而開始逐漸在年輕人群中流行起來，但大量吸食笑氣可引發(fā)貧血、神經(jīng)損害，長期大量接觸則可能導(dǎo)致窒息、癱瘓等嚴(yán)重癥狀[2]。近幾年過量吸食笑氣的病例增長，本研究回顧性分析上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院于2016年1月—2019年12月收治的6例笑氣中毒病例，分析臨床特點(diǎn)并總結(jié)康復(fù)治療，供臨床工作者參考。

1 臨床資料

本研究共納入6例患者，男性2例，女性4例，年齡20～21（20.3±0.47）歲，均為在校大學(xué)生，有國外學(xué)習(xí)或生活經(jīng)歷。發(fā)病前笑氣吸入時(shí)間1～12個(gè)月，平均時(shí)間6.8個(gè)月。6例患者均接受藥物及康復(fù)治療。6例患者均有四肢麻木或伴無力，且下肢為重。其中1例為急性中毒者，表現(xiàn)為短暫性意識障礙、譫妄合并呼吸困難，同時(shí)出現(xiàn)言語及認(rèn)知功能下降，5例為患者為慢性中毒； 6例患者血液檢查葉酸和維生素B12有異常；影像學(xué)檢查方面1例患者結(jié)合癥狀與體征定位于周圍神經(jīng)，未行脊髓磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）檢查；其余5例脊髓MRI均提示頸髓增粗伴脊髓內(nèi)信號異常，病灶位于脊髓背側(cè)。1例急性中毒者頭顱MRI提示雙側(cè)額頂葉、側(cè)腦室白質(zhì)區(qū)及基底節(jié)區(qū)小斑片異常信號。5例慢性中毒者頭顱MRI無異常。6例患者肌電圖檢查均提示多發(fā)性周圍神經(jīng)損害。具體資料匯總見表1。

2 治療

2.1 藥物治療

所有患者均遵囑停止接觸笑氣，并予維生素B12和葉酸治療；1例添加依帕司他片；1例行丙種球蛋白治療；病例5因雙下肢肌張力增高行肉毒毒素注射治療，療效不佳，后因雙側(cè)跟腱攣縮行跟腱延長術(shù)。

2.2 康復(fù)治療

6例患者功能障礙主要體現(xiàn)在：肌力減退；肌張力增高；深淺感覺減退；認(rèn)知減退；言語表達(dá)不佳；情緒不穩(wěn)等，導(dǎo)致生活自理能力下降、獨(dú)立行走不能等問題。針對這些情況，康復(fù)治療方案包括運(yùn)動能力、感覺功能、日常生活活動能力以及心理與情緒疏導(dǎo)等方面的治療與干預(yù)。每天每項(xiàng)康復(fù)訓(xùn)練的時(shí)間建議控制在15～30 min左右，根據(jù)患者實(shí)際情況調(diào)整治療頻次與時(shí)長。

2.2.1 運(yùn)動療法

運(yùn)動療法是笑氣中毒患者康復(fù)治療的基礎(chǔ)與核心。本研究6例患者上肢肌力尚可（2～5-級），下肢肌力減弱較明顯（1～5-級）。肌力訓(xùn)練方案如下：從被動運(yùn)動開始，逐漸過渡到助力運(yùn)動，待患者情況改善再過渡到主動運(yùn)動和抗阻運(yùn)動。坐、站位平衡訓(xùn)練也是不可或缺的，先輔助患者在有支撐的條件下訓(xùn)練坐、站，之后逐步撤去支撐輔助、延長站立訓(xùn)練時(shí)間，進(jìn)而開始行走訓(xùn)練等。

運(yùn)動療法中有一種治療技術(shù)對患者的康復(fù)起到了重要的作用，即神經(jīng)肌肉本體感覺促進(jìn)技術(shù)（proprioceptive neuromuscular facilitation， PNF）。PNF能通過較有力的運(yùn)動模式增強(qiáng)較弱的運(yùn)動模式，并通過視覺、聽覺、姿勢感覺來提高患者的注意力，使患者治療時(shí)全身心投入鍛煉，提高大腦中樞對遠(yuǎn)端肌肉的控制調(diào)節(jié)能力，使功能鍛煉更有效。訓(xùn)練時(shí)，治療師采用PNF經(jīng)典的“螺旋對角”運(yùn)動模式，用“夾狀手”（手呈掌指關(guān)節(jié)屈曲、指間關(guān)節(jié)伸展的形狀）給患者與其運(yùn)動方向相反加壓，以最大阻力和牽張技術(shù)通過較強(qiáng)的肌肉力量的擴(kuò)散作用，促進(jìn)較弱的肌肉力量。

對肌張力增高的患者，先采用深層肌肉刺激儀（deep muscle stimulator， DMS）放松肌肉，再輔以手法牽伸治療，并指導(dǎo)患者自我牽伸放松手法。肌張力增高較為嚴(yán)重的患者，在上述療法效果不佳時(shí)，可行肉毒毒素治療，后續(xù)再加強(qiáng)牽伸訓(xùn)練。若肌張力增高進(jìn)一步加重表現(xiàn)為攣縮，則需行相關(guān)手術(shù)治療，如跟腱延長術(shù)等。

2.2.2 感覺功能訓(xùn)練

笑氣中毒患者神經(jīng)功能受損不僅影響了肢體的運(yùn)動功能，還累及了感覺功能，具體表現(xiàn)為不同程度的上下肢深淺感覺減退。需要重視的是，感覺功能的恢復(fù)同時(shí)也能促進(jìn)運(yùn)動功能的恢復(fù)，因而感覺功能訓(xùn)練是康復(fù)治療不可或缺的一部分，包括對感覺減退部位進(jìn)行刷擦、拍打、冷熱交替刺激以及用各種材質(zhì)物體給予刺激等訓(xùn)練方法，根據(jù)患者感覺功能恢復(fù)情況逐步加大難度。

2.2.3 日常生活活動能力訓(xùn)練

3例患者有雙上肢功能障礙，主要問題是雙手的精細(xì)活動及協(xié)調(diào)功能差，影響日常生活自理能力?？蓢诨颊哌M(jìn)行握筆書寫、穿脫衣褲、系紐扣及褲帶等一系列自理能力訓(xùn)練，改善患者雙手精細(xì)及協(xié)調(diào)功能，提高生活自理能力。無法獨(dú)立行走、要借助輪椅等輔助器具代步的患者，需學(xué)會如何正確安全地使用輔助器具。

2.2.4 言語及認(rèn)知功能訓(xùn)練

1例患者出現(xiàn)言語及認(rèn)知功能減退，每天進(jìn)行言語及認(rèn)知功能訓(xùn)練，包含聽理解、復(fù)述、自我表達(dá)、數(shù)字計(jì)算、短期記憶等多方面內(nèi)容。

2.2.5 心理疏導(dǎo)

吸食笑氣患者的心理疏導(dǎo)尤為重要，大部分吸食笑氣的年輕人都具有缺乏關(guān)愛、內(nèi)心孤獨(dú)封閉或?qū)で蟠碳さ男睦硖攸c(diǎn)[3]，這些特點(diǎn)決定了成長發(fā)展中的不平衡、不穩(wěn)定和可塑性，使他們極易受外界環(huán)境的各種因素影響[4]。本研究中6例患者都是年輕人，均有國外留學(xué)史，家境殷實(shí)，但缺少家庭陪伴與教育，經(jīng)朋友接觸笑氣，取得歡欣感進(jìn)而成癮，最終導(dǎo)致了神經(jīng)功能受損，影響正常生活與社會活動。

在治療期間，康復(fù)治療師需不斷與患者溝通，經(jīng)常從心理上鼓勵(lì)和支持患者，肯定患者每一次的進(jìn)步，提高患者的自我認(rèn)同感，共同制定康復(fù)目標(biāo)，合理安排康復(fù)計(jì)劃；并向患者宣教吸食笑氣的嚴(yán)重性和危害性，提高患者對笑氣危害的正確認(rèn)知。

2.3 治療效果

6例患者均停止接觸笑氣，給予藥物治療的同時(shí)，針對運(yùn)動、感覺、認(rèn)知、言語等多方面功能障礙開展了一系列綜合康復(fù)治療。5例患者肌力不同程度恢復(fù)，1例患者肌力恢復(fù)正常；2例肌張力增高的患者，1例恢復(fù)正常，1例發(fā)生攣縮行跟腱延長術(shù)；5例患者四肢麻木感明顯減輕，感覺功能有所恢復(fù)；1例言語與認(rèn)知功能有顯著改善，與人交流趨于正常；最終患者的日常生活活動能力及平衡功能均有不同程度的改善。

3 討論

目前，笑氣濫用現(xiàn)象較為普遍，尤其在年輕人和留學(xué)生中盛行。該氣體使用量與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)[5]，健康成年人少量吸入一般不會導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損，平均每天吸入10支（1支= 8 g）以上的笑氣彈，神經(jīng)系統(tǒng)永久性損傷的風(fēng)險(xiǎn)會成倍增加[6]。本研究中6例患者均為有留學(xué)史的年輕人，較重病例吸食笑氣2年，大約每天50～500支，甚至連續(xù)4 d每天吸笑氣約300～500支。

近20余年，國外文獻(xiàn)報(bào)道多為笑氣導(dǎo)致脊髓病，認(rèn)為笑氣暴露與維生素B12缺乏性脊髓病相關(guān)[6]。慢性中毒主要是因?yàn)樾庋趸挵范种萍琢虬彼岷铣擅?，造成維生素B12利用障礙，出現(xiàn)類似脊髓亞急性聯(lián)合變性（subacute combined degeneration of the spinal cord，SCD）的臨床表現(xiàn)，主要累及脊髓后索、側(cè)索和周圍神經(jīng)[7]。本研究5例慢性中毒患者均符合。

在血液檢查方面，慢性笑氣中毒可致血清維生素B12水平降低以及血清同型半胱氨酸升高。同型半胱氨酸敏感性更高，對診斷具有重要意義[8]。本研究6例患者中，4例患者血清同型半胱氨酸升高，2例患者血清維生素B12水平下降。血清維生素B12水平下降不一致，原因可能是N2O主要干擾細(xì)胞內(nèi)維生素B12的代謝，疾病早期或進(jìn)食正常的人群，外周血維生素B12水平可以正常[9]。也有一些首診患者，由于功能性缺乏引起神經(jīng)功能障礙，測得的血清維生素B12水平可能看起來正常[10]。本研究中有2例患者血清同型半胱氨酸升高而血清維生素B12水平卻是正常的，這可能由兩方面因素造成，一是血清維生素B12濃度不代表組織維生素濃度，二是部分患者在就診前已于外院補(bǔ)充過維生素B12及葉酸。因而判斷笑氣中毒時(shí)，敏感性更高的血清同型半胱氨酸升高更有價(jià)值。此外，笑氣中毒可累及血液系統(tǒng)，患者出現(xiàn)巨幼細(xì)胞性貧血、血小板減少癥、粒細(xì)胞減少癥或全血細(xì)胞減少癥，其機(jī)制可能與N2O抑制甲硫氨酸合成酶活性、干擾細(xì)胞DNA和葉酸合成有關(guān)[11]。本研究中有1例患者出現(xiàn)輕度巨幼細(xì)胞性貧血，表現(xiàn)為紅細(xì)胞數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積降低，平均紅細(xì)胞體積與平均血紅蛋白含量增多。

笑氣中毒引起的神經(jīng)損害主要累及脊髓后索，脊髓MRI（尤其是T2加權(quán)序列）提示后索倒V形高信號特征[7]；本研究患者中，出現(xiàn)典型的“倒V”征（圖1）。在神經(jīng)電生理學(xué)上，肌電圖提示受累運(yùn)動和感覺神經(jīng)波幅顯著減低，傳導(dǎo)速度減慢，以下肢更常見[12]。6例患者肌電圖均有異常改變，為多發(fā)性神經(jīng)源性損害，運(yùn)動和/或感覺神經(jīng)受累，軸索型，伴或不伴脫髓鞘改變，下肢重于上肢，遠(yuǎn)端重于近端。

治療上，停止接觸笑氣，并補(bǔ)充大劑量維生素B12和葉酸。對SCD患者來說，早期應(yīng)用大劑量維生素B12治療可以有效促進(jìn)脊髓功能恢復(fù)，改善患者的癥狀與體征[13]。大多數(shù)患者經(jīng)維生素B12治療后癥狀好轉(zhuǎn)或不再惡化[8]。然而，神經(jīng)系統(tǒng)損害引起的運(yùn)動、感覺等功能障礙無法在短期恢復(fù)，康復(fù)訓(xùn)練成為患者恢復(fù)期治療的重要部分[2]。

運(yùn)動和感覺功能訓(xùn)練是笑氣中毒患者康復(fù)治療中最重要的一環(huán)。運(yùn)動功能康復(fù)療法主要是肌力訓(xùn)練和平衡功能訓(xùn)練。對于肌力0～1級的患者，采用被動運(yùn)動；肌力2級的患者，采用助動運(yùn)動；肌力3級及以上的患者，則采用主動及抗阻運(yùn)動療法。平衡功能訓(xùn)練從坐位或站立平衡訓(xùn)練開始，逐步過渡到步行訓(xùn)練。感覺功能訓(xùn)練則用刷擦、拍打以及PNF等方法進(jìn)行感覺刺激。PNF不僅作用于本體感覺，更可有效提升肌力，同時(shí)改善感覺功能和運(yùn)動功能，對于笑氣中毒患者的康復(fù)十分有效。PNF作為本體感覺性神經(jīng)肌肉異化技術(shù)，通過牽張、牽引和關(guān)節(jié)壓縮等刺激肌肉和關(guān)節(jié)的本體感受器，借助螺旋對角線運(yùn)動模式，控制神經(jīng)肌肉運(yùn)動，從而促進(jìn)恢復(fù)運(yùn)動功能[14]。本體感受器主要存在于肌肉、韌帶等部位，通過周圍神經(jīng)將感受到的振動覺、運(yùn)動覺等感覺沖動傳入脊髓后索，通過內(nèi)側(cè)丘系到大腦皮質(zhì)感覺中樞，再通過中樞運(yùn)動傳出體系，輸出相應(yīng)運(yùn)動反饋，調(diào)整運(yùn)動反應(yīng)[15]。PNF可應(yīng)用于腦損傷、脊髓損傷等疾病的康復(fù)治療，有效增強(qiáng)肌力，改善協(xié)調(diào)性，提高患者的日常生活活動能力，對脊髓損傷患者的康復(fù)療效尤為顯著[16]。本研究中6例患者均不同程度地出現(xiàn)了類似脊髓損傷的神經(jīng)癥狀，故而常規(guī)運(yùn)動及感覺康復(fù)治療結(jié)合PNF的療效更佳。

本研究6例患者均未再接觸笑氣，給予藥物治療的同時(shí)，針對感覺、運(yùn)動、認(rèn)知、言語等多方面功能障礙開展了一系列綜合康復(fù)治療。5例患者四肢麻木感明顯減輕，感覺功能有所恢復(fù)。5例患者肌力不同程度恢復(fù)，1例患者肌力恢復(fù)正常。2例肌張力增高的患者，1例恢復(fù)正常，1例發(fā)生攣縮行跟腱延長術(shù)。1例言語與認(rèn)知功能有顯著改善，與人交流趨于正常。整體而言，藥物與康復(fù)共同干預(yù)笑氣中毒患者療效顯著。

綜上，對于平素體健的年輕人，出現(xiàn)SCD及周圍神經(jīng)病變，應(yīng)注意詢問是否存在笑氣吸入史，綜合診斷，避免誤診漏診，貽誤笑氣中毒患者的最佳治療時(shí)機(jī)。在初步診斷后要完善相關(guān)檢查，包括血常規(guī)、血清同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12水平、脊髓MRI、頭顱MRI及肌電圖檢查等。在治療上，應(yīng)綜合多學(xué)科（神經(jīng)內(nèi)科、營養(yǎng)科、康復(fù)醫(yī)學(xué)科等）共同制定個(gè)體化方案，堅(jiān)持康復(fù)鍛煉。并且加強(qiáng)宣教，遠(yuǎn)離笑氣。

參考文獻(xiàn)

[1] Smith WD. A history of nitrous oxide and oxygen anaesthesia. I. Joseph Priestley to Humphry Davy[J]. Br J Anaesth， 1965， 37（10）： 790-798.

[2] 許軼明， 沈宏華， 張琴， 等. 濫用笑氣中毒后康復(fù)治療病例報(bào)告[J]. 康復(fù)學(xué)報(bào)， 2018， 28（2）： 51-54； 60.

[3] 王義龍， 陳曉虹， 邢曉娜. 笑氣中毒致周圍神經(jīng)病1例報(bào)告[J]. 中國神經(jīng)精神疾病雜志， 2018， 44（12）： 749-750.

[4] 王小鳳， 朱宗紅， 張洪霞. 脊髓亞急性聯(lián)合變性的護(hù)理[J].護(hù)理實(shí)踐與研究， 2014（11）： 35-36.

[5] Vasconcelos OM， Poehm EH， McCarter RJ， et al. Potential outcome factors in subacute combined degeneration： review of observational studies[J]. J Gen Intern Med， 2006， 21（10）： 1063-1068.

[6] Cheng HM， Park JH， Hernstadt D. Subacute combined degeneration of the spinal cord following recreational nitrous oxide use[J/OL]. BMJ Case Rep， 2013， 2013： bcr2012008509. doi： 10.1136/bcr-2012-008509.

[7] Keddie S， Adams A， Kelso A， et al. No laughing matter： subacute degeneration of the spinal cord due to nitrous oxide inhalation[J]. J Neurol， 2018， 265（5）： 1089-1095.

[8] Gursoy AE， Kolukisa M， Babacan-Yildiz G， et al. Subacute combined degeneration of the spinal cord due to different etiologies and improvement of MRI findings[J/OL]. Case Rep Neurol Med， 2013， 2013： 159649. doi： 10.1155/2013/159649.

[9] 陶東霞， 姜季委， 李美欣， 等. 笑氣中毒導(dǎo)致脊髓病變的臨床分析[J]. 中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志， 2019， 36（4）： 335-339.

[10] Sotirchos ES， Saidha S， Becker D. Neurological picture. Nitrous oxide-induced myelopathy with inverted V-sign on spinal MRI[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry， 2012， 83（9）： 915-916.

[11] 周蓉， 盧宏. 一氧化二氮中毒致神經(jīng)系統(tǒng)損傷的研究進(jìn)展[J]. 中華神經(jīng)科雜志， 2018， 51（9）： 763-767.

[12] Li HT， Chu CC， Chang KH， et al. Clinical and electrodiagnostic characteristics of nitrous oxide-induced neuropathy in Taiwan[J]. Clin Neurophysiol， 2016， 127（10）： 3288-3293.

[13] Chin J， Forzani B， Chowdhury N， et al. Rehabilitation essential in the recovery of multifactorial subacute combined degeneration[J]. Ann Phys Rehabil Med， 2015， 58（3）： 190-192.

[14] 楚野. 神經(jīng)肌肉本體感覺促進(jìn)技術(shù)的研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)綜述， 2014， 20（15）： 2705-2707.

[15] Puentedura EJ， Huijbregts PA， Celeste S， et al. Immediate effects of quantified hamstring stretching： hold-relax proprioceptive neuromuscular facilitation versus static stretching[J]. Phys Ther Sport， 2011， 12（3）： 122-126.

[16] 葉德平， 王曰鳳. 綜合康復(fù)療法聯(lián)合神經(jīng)肌肉本體感覺促進(jìn)治療胸腰段脊髓損傷合并不全截癱療效分析[J]. 中國傷殘醫(yī)學(xué)， 2017， 25（3）： 62-63.