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    結(jié)外皮膚NK/T細(xì)胞淋巴瘤一例

    2021-08-11 08:20:42陳臘梅孟云芳宋亞麗魏欣凈
    中國麻風(fēng)皮膚病雜志 2021年9期

    陳臘梅 孟云芳 宋亞麗 魏欣凈 張 莉

    山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院皮膚科,濟(jì)南,250021

    臨床資料患者,男,77歲。全身散發(fā)皮膚腫塊1個(gè)月?;颊?個(gè)月前無明顯誘因于雙下肢出現(xiàn)紅斑、腫塊,漸增多,蔓延至軀干及雙上肢。無自覺癥狀。精神、睡眠一般,近1個(gè)月體重減輕十余斤。有糖尿病史半年,服用藥物治療。

    體格檢查:各項(xiàng)生命體征正常。皮膚科檢查:軀干、四肢見大小不一的紅斑、腫塊及結(jié)節(jié),蠶豆至雞蛋大(圖1~4),質(zhì)韌至硬,有浸潤感。左下肢屈側(cè)浸潤性腫塊,中央壞死,結(jié)黑痂,輕觸壓痛。雙側(cè)腹股溝區(qū)可觸及腫大淋巴結(jié),質(zhì)韌,活動(dòng),無觸壓痛。

    圖1 前胸、腹部紅斑、斑塊及腫塊,質(zhì)韌,有浸潤感,無觸壓痛 圖2 背部紅斑、斑塊,質(zhì)韌,輕浸潤感,無觸壓痛 圖3 上肢斑塊、腫塊及結(jié)節(jié),質(zhì)韌,無觸壓痛 圖4 左下肢屈側(cè)腫塊,中央壞死,結(jié)黑痂,質(zhì)硬

    實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī):白細(xì)胞3.68×109/L,紅細(xì)胞4.09×1012/L,血紅蛋白128 g/L,單核細(xì)胞百分比12.8%↑。凝血四項(xiàng):APTT 66.9 s↑。CRP、ESR正常。外周血EB病毒DNA定量:3.59×104IU/mL↑。組織病理示表皮變薄,真皮全層大量淋巴樣細(xì)胞彌漫浸潤,部分區(qū)域具有親表皮性,部分細(xì)胞胞體大,胞核圓或不規(guī)則,核染色質(zhì)豐富,部分核仁清楚,可見核分裂像。血管侵犯不明顯(圖5~8)。免疫組化:LCA陽性,EBER(+),CD7、CD3、CD56、Granzyme B陽性,CD2無法判讀,CD4、CD8、CD20、CD30、PAX-5、TdT、CK均陰性,Ki67>80%(圖9~15)。診斷:結(jié)外皮膚NK/T細(xì)胞淋巴瘤。

    圖5 表皮變薄,真皮全層大量淋巴樣細(xì)胞彌漫浸潤(HE,×40) 圖6 真皮深部淋巴樣細(xì)胞彌漫浸潤(HE,×40) 圖7 腫瘤細(xì)胞胞體大,胞核圓或不規(guī)則,可見核仁,染色質(zhì)豐富(HE,×100) 圖8 腫瘤細(xì)胞核染色質(zhì)豐富,異型性明顯,可見核分裂像(HE,×400)

    圖9 Ki67>80%(SP,×100) 圖10 LCA陽性(SP,×100) 圖11 CD3陽性(SP,×100) 圖12 EBER陽性(SP,×100)

    圖13 CD56陽性(SP,×100) 圖14 CD7陽性(SP,×100) 圖15 Granzyme B陽性(SP,×100)

    治療經(jīng)過:患者確診后入住腫瘤科,采取P-Gemox方案化療:吉西他濱、奧沙利鉑、培門冬酶。腫塊變小。一個(gè)月后死亡。

    討論結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤,鼻型(extranodal NK/T cell lymphoma,nasal type, ENKTL)是起源于成熟 NK 細(xì)胞和 NK樣 T 細(xì)胞的非霍奇金淋巴瘤(NHL)。過去因?qū)υ摬×私廨^少,曾用名很多,包括有致死性中線肉芽腫、鼻部中線性網(wǎng)狀細(xì)胞增生癥、血管中心性免疫增殖性病變、血管中心性T細(xì)胞淋巴瘤等。1994年國際淋巴瘤研究小組將該病命名為血管中心性淋巴瘤(Angiocentric lymphoma),根據(jù)該病的臨床、組織形態(tài)學(xué)、分子生物學(xué)等特點(diǎn),1997年WHO淋巴瘤分類草案提議將其改稱為“結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤”。2001年WHO淋巴瘤分類中正式采用這一命名[1],沿用至今。

    結(jié)外鼻型NK/T 細(xì)胞淋巴瘤是淋巴造血組織腫瘤分類中的一個(gè)獨(dú)立類型,幾乎均為淋巴結(jié)外型,主要位于頭面部(即鼻型),既往也有報(bào)道[2]。皮膚是繼鼻部之后的常易被累及的器官,胃腸道受累也多有報(bào)道,其他部位如睪丸、腺體、脾臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等部位亦可出現(xiàn)。有報(bào)道極少數(shù)患者初發(fā)于皮膚,無鼻腔受累,故原發(fā)于皮膚的NK/T細(xì)胞淋巴瘤曾被認(rèn)為系結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤的一種亞型[3]。本病例為原發(fā)于皮膚的多發(fā)性腫塊及結(jié)節(jié),起病迅速,無鼻腔受累,筆者認(rèn)為此分類貼近臨床,更合理。

    本病多發(fā)于40歲以上成年男性,男女比例約為2~4∶1,中位發(fā)病年齡為46歲。歐洲和北美洲罕見,但東亞和中南美洲常見,特別是中國、韓國、日本[4]。臨床常表現(xiàn)為無癥狀紫紅色或膚色的結(jié)節(jié)和腫塊,易形成潰瘍,但皮損也可呈斑疹、丘疹、斑塊、浸潤性紅斑、小結(jié)節(jié)甚或水皰等,偶可伴發(fā)熱、不適、消瘦等癥狀,部分可并發(fā)噬血細(xì)胞綜合征。發(fā)生在皮膚的結(jié)外鼻型NK/T 細(xì)胞淋巴瘤惡性程度極高,進(jìn)展快、預(yù)后較差。我們報(bào)道的該患者總病程2個(gè)月余,確診后1個(gè)月死亡。與國內(nèi)外報(bào)道相一致[5,6]。

    結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤的診斷主要依靠組織病理和免疫組化。其特征性的組織病理改變是血管中心性病變,表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞侵犯小血管壁或血管周圍組織,導(dǎo)致組織局部缺血和廣泛壞死。腫瘤細(xì)胞向真皮及皮下組織呈彌漫性浸潤,瘤細(xì)胞可分為大、中、小細(xì)胞3 種,多數(shù)患者以中細(xì)胞為主或混合表現(xiàn)。腫瘤細(xì)胞核形不規(guī)則或卵圓形,染色質(zhì)呈細(xì)顆粒狀,中等量淡染或透明的胞漿,核分裂象多見。當(dāng)腫瘤以小細(xì)胞為主時(shí)常會(huì)伴有多種炎細(xì)胞混合浸潤:包括小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、組織細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞,容易誤診為炎癥。本例患者組織病理顯示瘤細(xì)胞以中、大細(xì)胞增生浸潤為主,異形性明顯,血管浸潤不明顯,可能與取材皮損病期有關(guān)。

    結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤的免疫表型復(fù)雜多樣,腫瘤細(xì)胞可表達(dá)CD56,CD2,CD43,CD45RO,CD3ε(不表達(dá)胞膜CD3),亦可表達(dá)細(xì)胞毒性顆粒相關(guān)蛋白如T細(xì)胞內(nèi)抗原-1(TIA-1)、穿孔素和顆粒酶B。一般不表達(dá)CD3,CD4,CD5和CD8等T細(xì)胞相關(guān)抗原及成熟NK細(xì)胞抗原CD57。不表達(dá)CD20。少部分病例發(fā)現(xiàn)TCR基因重排陽性。

    EB病毒與NK/T 細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[7-9]。有研究指出EB病毒陰性的患者預(yù)后明顯好于陽性患者[10]。所以EBV的相關(guān)檢測對(duì)了解患者病情、療效及預(yù)后比較重要。凋亡的腫瘤細(xì)胞可將EBV-DNA釋放到血液中,因此外周血中EBV-DNA的定量檢測可反映腫瘤的負(fù)荷和活性,EBV-DNA拷貝數(shù)升高與不良的臨床參數(shù)、不良的治療反應(yīng)和不良的臨床結(jié)果相關(guān)[11]。病變組織原位雜交EBER陽性居多,也證實(shí)了EB病毒參與了該病的發(fā)生和發(fā)展。本例患者起病急,療效差,病期短,外周血EBV-DNA定量高于正常上限7倍, EBER陽性,也支持上述觀點(diǎn)。

    該患者依據(jù)臨床表現(xiàn)、組織病理及免疫組化特征,結(jié)外皮膚NK/T 細(xì)胞淋巴瘤診斷成立。發(fā)生在皮膚的結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤的早期臨床表現(xiàn)常不典型,需與多種疾病相鑒別。本患者皮損HE切片表現(xiàn)為真皮彌漫浸潤,部分區(qū)域見親表皮性,需要與以下親表皮的淋巴瘤等進(jìn)行鑒別:蕈樣肉芽腫(MF)的紅斑期和斑塊期,病理可見其淋巴細(xì)胞浸潤主要位于表皮與真皮交界處,浸潤深度未達(dá)皮下脂肪層。??梢娪H表皮現(xiàn)象及Pautrier微膿腫,主要表達(dá)βF1、CD3、CD4、CD5、CD8等。皮膚γ/δ T細(xì)胞淋巴瘤:該病起病快,腫瘤細(xì)胞可呈現(xiàn)中到重度親表皮現(xiàn)象,常有細(xì)胞凋亡、壞死和侵犯血管現(xiàn)象。大多數(shù)病例CD4和CD8均陰性,少數(shù)病例可表達(dá)CD8。冰凍切片中TCR-δ強(qiáng)陽性。EB病毒原位雜交為陰性。腫瘤細(xì)胞存在TCR-γ基因克隆性重排。此外,本例患者還需要與以皮膚腫塊為臨床表現(xiàn)的其他腫瘤進(jìn)行鑒別,如腫瘤期或爆發(fā)性蕈樣肉芽腫,原發(fā)性皮膚CD30+間變大細(xì)胞淋巴瘤,轉(zhuǎn)移癌等??傊?,根據(jù)臨床、組織病理及免疫組化檢查等手段可明確診斷并排除其他類型的腫瘤。

    結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤缺乏理想的治療方案。常規(guī)化療效果不佳時(shí)可選用造血干細(xì)胞移植。有報(bào)道該方法可延長患者的生存時(shí)間[5,12]。在臨床工作中,對(duì)于不明原因的皮膚斑塊、腫塊、結(jié)節(jié)及潰瘍,臨床醫(yī)生應(yīng)盡早進(jìn)行皮膚病理檢查,以便早診斷,早治療。

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