分子靶向抗腫瘤藥物皮膚不良反應(yīng)研究進(jìn)展

石艾秀 曹雙林

1宿遷市第一人民醫(yī)院皮膚科，江蘇宿遷，223800；2南通大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科，江蘇南通，226001

隨著分子生物學(xué)技術(shù)日漸成熟以及從細(xì)胞受體與增殖調(diào)控分子水平對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制的深入研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有惡性腫瘤的發(fā)生都與分子水平突變相關(guān)，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的異常增殖，分子靶向抗腫瘤治療應(yīng)運(yùn)而生。靶向治療能為腫瘤患者提供更精確的治療方案，具有特異性抗腫瘤作用，減少對(duì)正常組織的損傷, 明顯減少系統(tǒng)不良反應(yīng)，目前已經(jīng)成為國內(nèi)外抗腫瘤治療的熱點(diǎn)，為腫瘤個(gè)體化治療帶來希望。但其抗腫瘤作用導(dǎo)致的其他不良反應(yīng)也接踵而至，其中最常見的是皮膚不良反應(yīng)。皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生會(huì)降低腫瘤患者的依從性、影響抗腫瘤療效、增加繼發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)、影響患者的生活質(zhì)量，甚至增加患者至醫(yī)院就診的頻率并加重腫瘤患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。

雖然患者使用分子靶向抗腫瘤藥物種類不完全相同，出現(xiàn)的皮膚不良反應(yīng)也多種多樣，但這其中并不是無規(guī)律可循。按作用靶點(diǎn)對(duì)靶向抗腫瘤藥物進(jìn)行分類，歸納總結(jié)其不良反應(yīng)類型及嚴(yán)重程度，可找出相同靶點(diǎn)分子靶向抗腫瘤藥物致皮膚不良反應(yīng)的共性及個(gè)性，正確認(rèn)識(shí)與管理靶向藥物皮膚不良反應(yīng)。本文將從細(xì)胞膜相關(guān)抑制劑、胞內(nèi)信號(hào)通路抑制劑及免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑三個(gè)方面綜述靶向藥物的皮膚不良反應(yīng)(表1)。

表1 靶向藥物不良反應(yīng)總結(jié)

1 細(xì)胞膜相關(guān)抑制劑及皮膚不良反應(yīng)

細(xì)胞膜相關(guān)抑制劑主要抑制相關(guān)受體及激酶的活性或與其爭奪配體而發(fā)揮作用。其中，表皮生長因子受體抑制劑(epidermal growth factor receptor inhibitors，EGFRIs)、血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑(vascular endothelial growth factor receptor inhibitors，VEGFRIs)、多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑(multi-taget receptor tyrosine kinase inhibitors，MKIs)等最易產(chǎn)生不良反應(yīng)，且臨床上各具特點(diǎn)。

1.1 表皮生長因子受體抑制劑(EGFRIs) 表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)在人類癌癥中經(jīng)常過度表達(dá)或過度激活，可以導(dǎo)致正常角質(zhì)形成細(xì)胞的異常增殖、遷移、分化，其在毛囊基底角質(zhì)形成細(xì)胞和毛囊外根鞘中表達(dá)豐富，所以EGFRIs在發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)，常常會(huì)給患者帶來各種皮膚不良反應(yīng)[2]，這使得EGFR成為腫瘤治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)。表皮生長因子受體抑制劑(EGFRIs)是目前臨床上應(yīng)用最早、最廣泛的靶向抗腫瘤藥物之一，包括吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔單抗、尼莫珠單抗、帕尼單抗等。常見皮膚不良反應(yīng)改變包括以下幾個(gè)方面。

1.1.1 皮疹 EGFRIs所導(dǎo)致的最常見的皮膚不良反應(yīng)為丘疹-膿皰樣皮疹(papulopustular rash)，又被稱之為痤瘡樣皮疹。超過75%的患者在治療后1～2周出現(xiàn)皮疹，皮疹的發(fā)生呈劑量依賴性，這種皮疹主要發(fā)生在皮脂溢出部位，如頭面部、耳后、前胸部、后背部等部位。皮疹的形態(tài)單一，起初為無菌性毛囊性膿皰、丘疹，可伴有瘙癢或觸痛，繼發(fā)金黃色葡萄球菌感染并不少見，與痤瘡皮疹的不同之處在于它并不伴有粉刺、結(jié)節(jié)或囊腫，約8周后可消退，消退可出現(xiàn)持續(xù)的炎癥后色素沉著[3]。

1.1.2 瘙癢(itching)以及干燥(dryness) 約三分之一患者在接受治療1～2個(gè)月會(huì)出現(xiàn)瘙癢及干燥的癥狀，提示與角質(zhì)層功能異常、皮脂腺功能低下相關(guān)[4]。既往有濕疹的老年人及既往接受過細(xì)胞毒性藥物治療的患者更容易發(fā)生干燥且常伴有瘙癢、脫屑，尤其容易出現(xiàn)在既往發(fā)生皮疹的區(qū)域，并可在整個(gè)治療過程中持續(xù)存在，這種干燥瘙癢未加控制可進(jìn)一步進(jìn)展為慢性濕疹甚至繼發(fā)感染。

1.1.3 甲損害 甲損害的發(fā)生率約為12%～16%，其中甲溝炎(paronychia)是非常常見的一種甲損害類型，可伴有甲裂、甲營養(yǎng)不良和甲襞結(jié)痂，通常發(fā)生在初始治療的4～8周，拇指和拇趾最常受累，表現(xiàn)為痛性甲周肉芽形成或脆性化膿性肉芽腫樣改變[5]，甲溝炎可能會(huì)繼發(fā)感染。

1.1.4 毛發(fā)改變(regulatory abnormalities of hair) 治療2～3個(gè)月左右，患者會(huì)出現(xiàn)發(fā)量、發(fā)質(zhì)及毛發(fā)生長模式的改變，如頭發(fā)生長較慢，質(zhì)地變細(xì)、較脆，面部多毛、眉形的改變、甚至出現(xiàn)非瘢痕性的脫發(fā)(這種脫發(fā)一般會(huì)伴有瘙癢)，還有部分患者會(huì)出現(xiàn)睫毛的增長扭曲。

參照美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部對(duì)常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE 5.0)可對(duì)皮疹進(jìn)行分級(jí)。1～2級(jí)皮疹可不予處理或僅對(duì)癥處理，3級(jí)及以上應(yīng)與腫瘤科醫(yī)生協(xié)商，調(diào)整EGFRI劑量甚至停藥，若合并感染應(yīng)選擇合適抗生素治療，必要時(shí)需口服糖皮質(zhì)激素，伴有干燥瘙癢的患者應(yīng)外用保濕劑。甲溝炎的處理包括消毒浸泡、局部或系統(tǒng)應(yīng)用抗生素及糖皮質(zhì)激素，避免穿不合腳的鞋子等，若出現(xiàn)化膿性肉芽腫，可予手術(shù)處理。過長的睫毛可能會(huì)導(dǎo)致角膜損傷，及時(shí)修剪可以減少對(duì)角膜的損傷[6]。此外，表皮生長因子受體抑制劑的使用也可能出現(xiàn)口腔黏膜炎癥、毛細(xì)血管擴(kuò)張、超敏反應(yīng)、色素沉著等其他不良反應(yīng)[7]。

1.2 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及其受體(VEGFR)抑制劑 血管生成在腫瘤的生長和擴(kuò)散中起著至關(guān)重要的作用，它需要信號(hào)分子(如VEGF)與正常內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體結(jié)合。血管內(nèi)皮生長因子及其受體抑制劑可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量減少，微毛細(xì)血管形成減少，從而間接抑制腫瘤生長。按作用靶點(diǎn)不同，可以分為：靶向VEGF及VEGFR的單克隆抗體(貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗)及靶向VEGFR的酪氨酸激酶抑制劑(瑞戈非尼、阿帕替尼)。其中按不良反應(yīng)的種類及特點(diǎn)，靶向VEGFR的TKIs我們放在多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑處進(jìn)行討論。

血管內(nèi)皮生長因子參與3種對(duì)組織損傷的生理反應(yīng)，這3種生理反應(yīng)是傷口愈合所必需的，包括：血管舒張、增加血管通透性和血管生成。故VEGF抑制劑可導(dǎo)致患者傷口延遲愈合，易于發(fā)生創(chuàng)面裂開、創(chuàng)面出血和創(chuàng)面感染等并發(fā)癥。目前建議血管生成抑制劑在擇期手術(shù)前至少4～6周停用，術(shù)后至少4周可恢復(fù)使用，并密切觀測(cè)傷口愈合情況。

1.3 多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑(MKIs) 多靶點(diǎn)酪氨酸激酶是作用于多種信號(hào)通路的小分子，多靶點(diǎn)作用可以降低耐藥性的發(fā)生。涉及的靶點(diǎn)繁多，根據(jù)其產(chǎn)生皮膚不良反應(yīng)的共性與差異，本節(jié)我們分兩部分討論。

1.3.1 靶向血管內(nèi)皮生長因子及其受體的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑 靶向血管內(nèi)皮生長因子及其受體的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑臨床上也極易引起皮膚不良反應(yīng)。代表藥物包括索拉非尼和舒尼替尼及阿帕替尼等，它們是能夠影響血管生成和增殖的新型多靶點(diǎn)激酶抑制劑。

這組MKIs雖作用靶點(diǎn)不完全相同，但其引起的皮膚相關(guān)不良反應(yīng)存在極大的共性。其中最具代表性的不良反應(yīng)是手足皮膚不良反應(yīng)(hand-foot skin reaction，HFSR)，可能會(huì)影響患者生活質(zhì)量，并導(dǎo)致劑量調(diào)整甚至治療中斷。手足皮膚不良反應(yīng)見于約9%～62%的患者，一般在治療后1～6周左右出現(xiàn)，表現(xiàn)為對(duì)稱性紅斑、水腫、角化過度、皮膚干燥、無水腫的痂樣大皰、脫屑和感覺異常。皮疹常出現(xiàn)在掌趾部，尤其是受壓、摩擦和外傷部位[8]。HFSR是較早出現(xiàn)也是最容易導(dǎo)致治療中斷的不良反應(yīng)，因此預(yù)防顯得尤為重要，可建議患者穿戴手套、厚棉襪保護(hù)手腳，避免摩擦及創(chuàng)傷性活動(dòng)。針對(duì)紅斑、角化過度及因皮疹產(chǎn)生的疼痛，可分別予局部外用糖皮質(zhì)激素、尿素、水楊酸及系統(tǒng)應(yīng)用非甾體類抗炎藥物和普瑞巴林等對(duì)癥治療[9]。

其他的皮膚不良反應(yīng)包括紅斑丘疹樣、麻疹樣或苔蘚樣皮疹，頭皮感覺遲鈍、甲下裂出血、黏膜炎、顏面部腫脹、脫發(fā)、毛發(fā)改變、干燥癥、表皮囊腫，皮膚鱗狀細(xì)胞癌等不良反應(yīng)在MKIs的使用中也時(shí)有發(fā)生[10-11]。

1.3.2 Bcr-abl及c-Kit抑制劑 以伊馬替尼、尼洛替尼為代表的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，可抑制Bcr-abl、c-kit、PDGFR等受體活性。目前臨床上主要用于慢性粒細(xì)胞性白血病、胃腸道間質(zhì)瘤及皮膚纖維肉瘤等疾病的治療。Bcr-abl抑制劑最常見皮膚不良反應(yīng)包括：①皮疹多為麻疹樣發(fā)疹或苔蘚樣皮炎，呈劑量依賴性，少數(shù)患者皮疹可達(dá)3級(jí)及以上，可通過減藥、停藥或加用糖皮質(zhì)激素及抗組胺藥緩解。研究表明，女性及使用伊馬替尼是出現(xiàn)麻疹樣發(fā)疹的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。②水腫最常見，一般用藥6周左右出現(xiàn)，主要發(fā)生于顏面部，表現(xiàn)為晨起眶周水腫，嚴(yán)重者可出現(xiàn)胸腹腔積液及腦水腫，考慮與PDGFR抑制間質(zhì)液穩(wěn)態(tài)相關(guān)。不嚴(yán)重的水腫可通過限制鈉鹽的攝入得以緩解，若出現(xiàn)系統(tǒng)性水腫可予利尿劑系統(tǒng)治療。③色素沉著與色素減退c-Kit與黑素生成、黑素細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和UVB誘導(dǎo)的色素沉著有關(guān)，故使用伊馬替尼后可觀察到患者出現(xiàn)皮膚、毛發(fā)的色素改變，深膚色的人往往更容易出現(xiàn)色素改變，這種改變一般是可逆的[13]。伊馬替尼相關(guān)皮疹一般都為個(gè)案報(bào)道，既往報(bào)道過有使用伊馬替尼后出現(xiàn)剝脫性皮炎、重癥多形紅斑、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病、玫瑰糠疹、苔蘚樣皮炎、銀屑病、光敏性皮炎等。

2 細(xì)胞內(nèi)分子信號(hào)通路抑制劑及皮膚不良反應(yīng)

RAS-RAF-MEK-ERK(MAPK)通路、PI3K-AKT-mTOR通路及Hedgehog通路是最常見的三條細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，當(dāng)信號(hào)通路中任意一環(huán)節(jié)異常激活，均會(huì)導(dǎo)致許多惡性腫瘤的發(fā)生，目前這些通路的抑制劑也已成為分子靶向治療研究的熱門靶點(diǎn)。

2.1 RAS-RAF-MEK-ERK(MAPK)通路抑制劑

2.1.1 絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶抑制劑(RAF抑制劑) 絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶(Raf)基因家族由A-Raf、B-Raf和Raf-1(C-Raf)組成，在人類癌癥中，B-Raf突變最為普遍。1型RAF抑制劑結(jié)合并抑制激酶的活性構(gòu)象，包括威羅非尼和達(dá)拉非尼，主要用于治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤；而2型RAF抑制劑索拉非尼能結(jié)合激酶的非活性構(gòu)象 ，也是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(MKIs)，主要應(yīng)用于不可切除的肝細(xì)胞癌和轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌。1型RAF抑制劑的不良反應(yīng)包括良性和惡性病變，如皮膚鱗狀細(xì)胞癌(SCC)、疣狀角化病、足底角化過度、Grover’s病(丘疹性棘層松解性皮病)、黑色素細(xì)胞痣及黑素瘤以及毛囊改變，脂膜炎，瘙癢及光敏性等。與單用BRAF抑制劑相比，RAF抑制劑和MEK抑制劑聯(lián)合使用可延遲耐藥性并顯著降低了皮膚毒性[14,15]。2型RAF抑制劑的皮膚不良反應(yīng)可參照非選擇性血管內(nèi)皮生長因子及其受體抑制劑，此處不做贅述。

2.1.2 MEK抑制劑 上游信號(hào)的突變可能會(huì)異常激活，導(dǎo)致RAS-RAF-MEK-ERK(MAPK)信號(hào)通路異?；罨瑓R聚于MEK蛋白，導(dǎo)致細(xì)胞的異常增殖。MEK抑制劑旨在在下游阻斷這種信號(hào)通路的異常活化。常見的MEK抑制劑包括一代的CI-1040及二代的西魯米替尼、曲米替尼，在結(jié)直腸癌，胰腺癌等治療中發(fā)揮著舉足輕重的作用。其皮膚不良反應(yīng)與EGFR抑制劑很相似，而與同為MAPK通路抑制劑的RAF抑制劑截然不同[16]。一般對(duì)癥處理即可，可參照EGFR抑制劑所致皮疹的處理方法。

2.2 PI3K-AKT-mTOR通路抑制劑 PI3K-AKT-mTOR信號(hào)級(jí)聯(lián)是多種惡性腫瘤的上調(diào)通路，其中mTOR抑制劑已在臨床上得到廣泛應(yīng)用。常見的mTOR抑制劑包括替西莫司和依佛羅莫斯，已被FDA批準(zhǔn)用于晚期或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的治療。其所致的皮膚不良反應(yīng)主要包括口腔黏膜炎及皮疹[16]。常見的處理措施包括局部或全身應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥、糖皮質(zhì)激素可緩解癥狀，若仍無改善可考慮暫時(shí)停藥。25%～76%使用mTOR抑制劑的患者可能出現(xiàn)皮疹，呈麻疹樣、濕疹樣或痤瘡樣，最常累及軀干部，其次是四肢、面部及頭頸部，通常在治療后2周內(nèi)出現(xiàn)，一般并不嚴(yán)重，無需調(diào)整用藥劑量，處理上可參照EGFR抑制劑所致皮疹的處理。

2.3 Hedgehog信號(hào)通路抑制劑 Hedgehog信號(hào)在許多惡性腫瘤中異常激活，而最常見的靶向該通路的方法是抑制SMO的活性，幾乎所有的基底細(xì)胞癌都顯示出hedgehog基因信號(hào)通路(HhSP)的基因改變，Vismodegib成為Hedgehog通路抑制劑中第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療晚期基底細(xì)胞癌的靶向藥物。Hedgehog信號(hào)通路抑制劑最常見的不良反應(yīng)是脫發(fā)。2級(jí)脫發(fā)見于10%～14%的患者，病理改變提示毛囊異常角質(zhì)化，毛囊中沒有正常的毛干。這種脫發(fā)一般是可逆的，但嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，尤其是女性患者。外用米諾地爾可改善脫發(fā)癥狀，但尚無任何藥物可預(yù)防因Hedgehog信號(hào)通路抑制劑所致的脫發(fā)。

3 免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑及皮膚不良反應(yīng)

腫瘤的免疫治療被認(rèn)為是近幾年來癌癥領(lǐng)域治療最成功的方法之一。癌細(xì)胞能夠通過激活特定的抑制信號(hào)通路(即免疫檢查點(diǎn))，逃避宿主免疫系統(tǒng)的識(shí)別和破壞。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICPIs)是一類免疫抑制性分子，作用于細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4(CTLA-4)和程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)或其配體(PD-L1)的抗體，旨在阻斷腫瘤細(xì)胞與免疫系統(tǒng)之間的相互作用，從而促進(jìn)對(duì)癌癥的免疫反應(yīng)。目前已成功應(yīng)用于黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、前列腺癌、膀胱癌等惡性腫瘤的一二線治療[17,18]?？笴TLA-4抗體作用于T細(xì)胞早期活化，而抗PD-1和抗PD-L1抗體主要作用于T細(xì)胞活化的末期。

ICPIs最常見免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events，irAEs)主要累及皮膚,發(fā)生率高達(dá)72%，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者停藥減藥。其中以斑丘疹、瘙癢及皮膚色素減退(白癜風(fēng))最為常見[19]。這種免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)皮疹表現(xiàn)為斑疹或斑丘疹，常發(fā)生于光暴露部位以及軀干、四肢等部位，可伴有瘙癢或無任何癥狀，皮疹和瘙癢常出現(xiàn)在治療的第一個(gè)周期(即用藥前3周)，輕中度的皮疹可局部應(yīng)用小劑量皮質(zhì)類固醇激素以及保濕劑，持續(xù)瘙癢的患者可口服抗組胺藥。我們觀察到，色素減退的出現(xiàn)一般在治療的第8個(gè)周期，臨床可表現(xiàn)為橢圓形脫色斑點(diǎn)或斑塊，一般出現(xiàn)在發(fā)生皮疹之后，Wood燈檢查可明確色素減退。值得注意的是，研究中所有出現(xiàn)色素減退的均為黑素瘤患者，這可能是由于黑素細(xì)胞與黑素瘤存在共同的抗原(例如MART-1，gp100，酪氨酸酶)所導(dǎo)致的皮膚不良反應(yīng)的出現(xiàn)，尤其是黑素瘤患者出現(xiàn)色素減退可能是預(yù)后良好的表現(xiàn)[20]。

有文獻(xiàn)報(bào)道使用抗PD-1抗體治療后出現(xiàn)Stevens-Johnson綜合征(SJS)、中毒性壞死松解癥(TEN)、藥物超敏反應(yīng)綜合征(DRESS)、大皰性表皮松解癥等嚴(yán)重不良反應(yīng)，雖然發(fā)生率低，但仍應(yīng)引起足夠重視。其他不良反應(yīng)包括自身免疫性皮膚病(如銀屑病、大皰性天皰瘡、皮肌炎、斑禿、硬皮病)，苔蘚樣皮炎、急性發(fā)熱性嗜中性皮病(Sweet綜合征)、結(jié)節(jié)病、指甲和口腔黏膜改變、神經(jīng)性皮炎等也有報(bào)道[21]。

4 總結(jié)

靶向治療的患者出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)極其常見，這些不良反應(yīng)極大降低了患者的生活質(zhì)量及用藥的依從性。正確認(rèn)識(shí)各種類型分子靶向抗腫瘤藥物所產(chǎn)生的皮膚不良反應(yīng)的共性與各性，對(duì)患者進(jìn)行預(yù)見性的指導(dǎo)與建議，可以提高腫瘤患者的依從性，進(jìn)一步提高抗腫瘤治療療效，減少繼發(fā)感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者的生活質(zhì)量，減少患者至醫(yī)院就診的頻率并減輕腫瘤患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，最終受益于廣大腫瘤患者。