2020年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎和索磷布韋-維帕他韋——丙肝病毒的發(fā)現(xiàn)過程和能治愈丙肝的特效藥

陸瓊衡

（上海市婁山中學(xué) 上海 200051）

2020年10月5日當(dāng)?shù)貢r間中午11：30，在瑞典首都斯德哥爾摩的卡羅琳醫(yī)學(xué)院，哈維·詹姆斯·阿爾特（Harvey J.Alter）、邁克爾·霍頓（Michael Houghton）和查爾斯·賴斯（Charles M.Rice）因發(fā)現(xiàn)丙肝病毒（HCV）而獲得自1901年以來第111次諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，作為歷史上第39次三人共享。

1 與2020年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎相關(guān)的知識

1964年，巴魯克·塞繆爾·布隆伯格與本次獲獎?wù)咧坏墓S·詹姆斯·阿爾特發(fā)現(xiàn)通過血液傳播的乙肝病毒，布隆伯格因此獲得1976年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。本屆評獎委員會認(rèn)為：通過血液傳播的肝炎會引起肝硬化和肝癌，是全球重大健康問題。本次獲獎的三位科學(xué)家在與之斗爭中做出了決定性貢獻(xiàn)——丙肝病毒的發(fā)現(xiàn)揭示了（除乙肝外）其余慢性肝炎的原因，使得血液檢測和新藥開發(fā)成為可能，丙肝在歷史上第一次被治愈，由此得以挽救上千萬人的生命（注：通過血液傳播的肝炎實際有乙肝、丙肝、丁肝三種，也均能通過性傳播和母嬰傳播）。

1.1 丙肝的嚴(yán)重性

丙型病毒性肝炎（hepatitis C）簡稱丙型肝炎、丙肝，是由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，能通過血液傳播、性傳播和母嬰傳播。HCV急性感染可導(dǎo)致肝炎，但通常導(dǎo)致肝臟慢性感染，病理改變以肝細(xì)胞壞死和淋巴細(xì)胞浸潤為主。丙肝隱匿性高，患者可能在患病后20年內(nèi)無任何癥狀，由此造成高漏診率。丙肝慢性化率更是高達(dá)50%～85%，導(dǎo)致肝臟炎癥壞死和匯管區(qū)纖維組織增生，20%～30%的慢性丙肝將導(dǎo)致假小葉形成（即肝硬化），而肝硬化患者中每年又有1%～4%發(fā)展成為肝細(xì)胞癌，肝衰竭和肝細(xì)胞癌可導(dǎo)致死亡。即使第一代丙肝特效藥索磷布韋（也稱索非布韋）問世3年后（2016年），全球當(dāng)時仍有1.7億人感染丙肝，每年約有70萬人死于丙肝。

1.2 三位諾貝爾獎得主發(fā)現(xiàn)丙肝病毒的過程

本次三位科學(xué)家致力于對丙肝病毒的發(fā)現(xiàn)，也曾先后獲得素有“諾貝爾獎風(fēng)向標(biāo)”之稱的拉斯克·狄貝基臨床醫(yī)學(xué)研究獎（表1）。

表1 2020年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎三位得主對于發(fā)現(xiàn)丙肝病毒作出的貢獻(xiàn)

1.3 丙肝病毒的特征、致病機(jī)理和最新檢測方法

HCV是一種小型包膜病毒，與黃病毒相類似：其單股正鏈RNA大約由9 500～10 000 bp組成，包被在蛋白衣殼中。含有兩種糖蛋白的脂質(zhì)雙層包膜包繞著這種蛋白衣殼，包膜上有剌突。HCV利用一種小分子量分泌蛋白Netrin-1感染宿主肝細(xì)胞，而Netrin-1又密切參與HCV的生命周期。HCV在肝細(xì)胞大量復(fù)制時，極易變異產(chǎn)生多種基因型，且HCV通過抗原合作，利他性變異體會保護(hù)其余的HCV變異體逃避免疫系統(tǒng)攻擊而使之幸存。血清中的HCV的遺傳物質(zhì)HCV-RNA是感染的直接指標(biāo)，既往通過對其測定來了解丙肝病毒復(fù)制的活躍程度。丙肝病毒抗體（抗HCV）出現(xiàn)較慢，不能用于早期診斷。最新的HCV抗原酶免疫測定法（HCV-Ags EIA）靈敏、特異、實用，可進(jìn)一步診斷HCV感染。

2 索磷布韋-維帕他韋——能治愈丙肝的特效藥

從1989年丙肝病毒被發(fā)現(xiàn)，到2013年底第一代丙肝治療藥物索磷布韋（也稱索非布韋）在美國FDA獲批，其間只有短短的24年，但研發(fā)過程可謂艱苦卓絕。2020年諾貝爾獎表彰三位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)丙肝病毒，的確是由于他們?yōu)殚_發(fā)高度敏感的血液檢測和新藥奠定了基礎(chǔ)。但素來有“諾貝爾獎風(fēng)向標(biāo)”之稱的拉斯克·狄貝基臨床醫(yī)學(xué)研究獎在2016年還表彰了研發(fā)丙肝特效藥的科學(xué)家邁克爾·索菲亞。丙肝能夠成為世界上第一種可以被徹底治愈的慢性病毒感染性疾病，邁克爾·索菲亞和相應(yīng)的生物制藥公司功不可沒。尤其是該公司研制的第三代丙肝特效藥索磷布韋-維帕他韋——通殺丙肝所有基因型（1-6型），2018年被世衛(wèi)組織推薦為丙肝首選治療方案，使得全球根除丙肝指日可待。

2.1 索磷布韋-維帕他韋——能治愈丙肝的吉利德第三代丙肝特效藥

2016年9月13日，拉斯克·狄貝基臨床醫(yī)學(xué)研究獎頒發(fā)給本屆諾貝爾獎得主查爾斯·賴斯和他的同事、德國科學(xué)家拉爾夫·巴爾特恩斯科拉格，以表彰他們揭開丙肝病毒復(fù)制之謎，為研發(fā)丙肝藥物奠定了基礎(chǔ)。同時，拉斯克獎也頒發(fā)給第一代丙肝特效藥索磷布韋（也稱索非布韋）的研制者——美國藥物研究科學(xué)家邁克爾·索菲亞，是他里程碑式地革新了丙肝的治療效果，才使丙肝能被徹底治愈。雖然直到目前尚無商業(yè)化的HCV預(yù)防性疫苗問世，但治愈就是最好的預(yù)防。索磷布韋-維帕他韋正是此后研制出的第三代丙肝特效藥，這種復(fù)方制劑是在第一代丙肝特效藥索磷布韋的基礎(chǔ)上加入維帕他韋，患者每日口服一顆即可，通殺丙肝所有基因型。前后四代丙肝藥物的發(fā)展如表2所示。

表2 四代丙肝藥物一覽表

第三代丙肝特效藥索磷布韋-維帕他韋，強(qiáng)勢通殺丙肝病毒所有基因型——無論是單基因型、混合基因型還是未知基因型?；颊哂纱丝梢允∪サ结t(yī)院做分型檢測，簡單方便、節(jié)省醫(yī)療費用。此外，患者從此告別干擾素，因為如妊娠、精神病史、未能控制的癲癇、酗酒、吸毒、自身免疫性疾病、失代償性肝硬化、有癥狀的心臟病、器官移植急性期等都屬于干擾素的絕對禁忌癥，由此顯著擴(kuò)大了藥物覆蓋面。索磷布韋-維帕他韋還因其不含蛋白酶抑制劑，所以沒有肝損風(fēng)險，治療中無需頻繁檢測肝功能，故無明顯副作用。2018年索磷布韋-維帕他韋被世衛(wèi)組織推薦為丙肝首選治療方案，使消除丙肝這個目標(biāo)有了實現(xiàn)的可能。

2.2 留得青山——平衡社會效益與企業(yè)生存發(fā)展

各大生物制藥公司之所以素來不把重點放在病毒藥物的研究上，是由于不僅前期研發(fā)投入非常巨大、周期極長，而且一旦該病被徹底治愈（如丙肝），藥物市場就從逐漸縮小變?yōu)橛谰脝适В粯O高的治愈率還不可避免地引來全社會輿論的倫理拷問而被迫降價，高額的開發(fā)成本難以收回又遑論回報；或是出現(xiàn)特效藥在經(jīng)過多次病毒變異后喪失有效性繼而喪失市場的局面，故觀望者興味索然，出于經(jīng)濟(jì)效益考慮，少有后來者加入。而“科學(xué)第一，追求治愈，專門在難治領(lǐng)域?qū)ふ抑斡桨浮笔情_發(fā)索磷布韋-維帕他韋的公司所秉持的第一條理念。為全球患者福祉著想，理應(yīng)對這樣敢于承擔(dān)巨大風(fēng)險，始終與病毒斗爭在第一線的生物制藥公司予以鼓勵和支持。

該公司在成立的前五年并沒有收入，直到上市后第九年（2001年）才開始盈利，此前一直處于虧損狀態(tài)。索磷布韋的研制者邁克爾·索菲亞于2005年進(jìn)入初創(chuàng)公司Pharmasset，也是靠著“研發(fā)丙肝新藥”的崇高信念支撐，自力更生、艱苦創(chuàng)業(yè)。直到2011年迎來當(dāng)前公司以97%的溢價、約占當(dāng)時自身資產(chǎn)1/3的天價——110億美元大膽收購該公司。當(dāng)時，索磷布韋正作為丙肝治愈藥物在進(jìn)行三期臨床試驗，2年后才在美正式獲批。索磷布韋改傳統(tǒng)注射為口服，大大方便了患者使用，且治愈率之高引起社會極大關(guān)注，即使三個月療程總價高達(dá)8.4萬美元，美國政府依然將其納入醫(yī)保，足以體現(xiàn)索磷布韋在藥效上不可撼動的地位。該公司第二代丙肝藥物療程總價更高達(dá)9.45萬美元，成為當(dāng)年全球收入第二高的藥物。兩代丙肝藥物在售價如此高昂的同時還能保持驕人的銷售業(yè)績，得益于該公司與美、英等發(fā)達(dá)國家醫(yī)療保險的不斷交涉。但該公司同時秉持其第二條“關(guān)注患者藥物可及性”理念，與全世界91個發(fā)展中國家與地區(qū)進(jìn)行價格談判。例如在埃及一個療程僅需2000美元，在印度一個療程約幾百美元。該公司第二代丙肝藥物在2019年進(jìn)入中國醫(yī)保目錄后，每盒價格從21600元下調(diào)至2187.92元，在我國療程總費用僅6 563.76元人民幣，基本上病人完全可以承受。該公司還主動與印度公司達(dá)成授權(quán)仿制協(xié)議，充分利用印度藥廠質(zhì)優(yōu)價廉的傳統(tǒng)特點，顯著提升其第三代丙肝特效藥索磷布韋-維帕他韋在第三世界國家（包括我國）藥品中的知名度，且生產(chǎn)正規(guī)、安全可靠。即使在索磷布韋-維帕他韋2019年底進(jìn)入中國醫(yī)保目錄，價格降幅高達(dá)85%的情況下，該公司仍然以丙肝患者治療的迫切性為第一考量，將原定于2020年1月1日的國家醫(yī)保談判品種新價格的執(zhí)行時間提前。價格的巨大降幅和印度仿制藥物的沖擊導(dǎo)致該公司丙肝藥物在2019年第四季度獲得收入比2018年同期下降14.63%，整個2019年收入同比下降22%，未來價格還將進(jìn)一步下降。我國醫(yī)保要求藥企“以價換量”，固然是出于短期內(nèi)對于某種疾病的考慮，但使極少數(shù)仍在堅守病毒治療領(lǐng)域的生物制藥公司必須犧牲其可持續(xù)發(fā)展來維護(hù)公司的價值觀，是否值得商榷，也是留予社會探討的問題。

3 啟示

據(jù)估計，2020年全球約有3.25億人患有乙肝或丙肝。世衛(wèi)組織在2017年2月21日全球三大頂級肝臟病學(xué)學(xué)術(shù)會議之一——第26屆亞太肝病研究學(xué)會年會（APASL）上提出：2030年要消除病毒性肝炎這個重大公共衛(wèi)生威脅，其中丙肝新發(fā)要減少90%，丙肝死亡率要降至65%，慢性丙肝治療要覆蓋80%的患者。丙肝是世界上許多地區(qū)輸血后肝炎的原因，僅在英法意德西等歐洲五國，治愈丙肝所帶來的國民生產(chǎn)力提升就高達(dá)27億歐元?！?030全球丙肝戰(zhàn)略目標(biāo)”作為全球肝病防治領(lǐng)域的“一號課題”，距離截止時間現(xiàn)在也只剩9年。第三代丙肝特效藥索磷布韋—維帕他韋拯救了世界各國數(shù)百萬患者的生命，使這個目標(biāo)有了實現(xiàn)的可能，顯著改善了全球健康狀況。丙肝在我國主要分布在新疆、青海等西北地區(qū)以及廣東、福建沿海，也是中國慢性肝病的主要病因之一，患者數(shù)量非常多。根據(jù)疾病預(yù)防控制局統(tǒng)計，2020年1～8月中國丙肝發(fā)病數(shù)量為146 360例，死亡人數(shù)為102人，且中國丙肝患者基因復(fù)雜，而第三代丙肝特效藥索磷布韋-維帕他韋，可以強(qiáng)勢通殺丙肝病毒所有基因型。“2030全球丙肝戰(zhàn)略目標(biāo)”的實現(xiàn)，大量未被滿足的醫(yī)療需求亟待全球努力、國際努力，更需要藥企與醫(yī)保局共同努力，促進(jìn)可持續(xù)發(fā)展。