構(gòu)建和驗證用于預測脊柱脊索瘤患者特異性生存率的列線圖

黃章恒，范志毅，趙 力，孫 賀

（承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院脊柱外科，河北 承德 067000）

脊索瘤（chordoma）是一種起源于未分化的脊索殘留物的骨腫瘤，多數(shù)分布于脊柱（70%）[1，2]，十分罕見，美國的發(fā)病率僅為0.08/10 萬[3]。該病常表現(xiàn)出局部的侵襲性和高復發(fā)的特性[4]，因此患者的生存率和生活質(zhì)量會受到嚴重影響，從而導致總的5 年生存率僅為50%左右[5，6]。Stacchiotti S 等[7]發(fā)表的脊索瘤治療指南建議將手術(shù)切緣陰性的完全切除手術(shù)作為主要的治療手段。但由于脊柱脊索瘤常位于重要的神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)附近，根治性切除腫瘤較困難[8，9]。確定影響脊柱脊索瘤患者預后的因素具有重要意義。有研究表明手術(shù)切緣和遠處轉(zhuǎn)移是影響脊索瘤患者預后的獨立因素[4，10]。然而，對于患者準確的個體化生存預測，單一預后因素的作用是有限，明確相關(guān)的預后因素并不能準確預測患者生存率。列線圖是一種方便的統(tǒng)計工具，有助于預測單個癌癥患者的預后[11]，列線圖的明顯優(yōu)勢是穩(wěn)健性和更好的預測準確性，這增強了其對個體預后預測準確性的潛力，在預測生存率方面較TNM 分期系統(tǒng)更穩(wěn)定性和更準確。本研究從覆蓋美國近監(jiān)測、流行病學和最終結(jié)果（surveillance，epidemiology，and end results，SEER）數(shù)據(jù)庫中收集了患者的臨床信息繪制列線圖，旨在為來預測脊柱脊索瘤患者的癌癥特異性生存率（cancer-specific survival，CSS）的預測提供參考。

1 資料與方法

1.1 患者隊列 SEER 數(shù)據(jù)庫包括18 個癌癥登記處，覆蓋了大約30%的美國人口。該研究通過SEER*Stat 軟件（版本8.3.6）訪問SEER 數(shù)據(jù)庫來獲得患者相關(guān)數(shù)據(jù)。納入標準：①被診斷為原發(fā)性惡性腫瘤的患者；②經(jīng)組織學檢查確認為脊索瘤的患者；③患者的原發(fā)部位僅限于脊柱。排除標準：①原發(fā)部位位于顱底的患者；②手術(shù)、放療、化療的治療信息未知的患者；③疾病分期未知的患者；④腫瘤大小未知的患者。本研究共納入了316 例在1998 年～2015 年被診斷為脊柱脊索瘤的患者。所有患者按7∶3 的比例隨機分為訓練隊列（224 例）和驗證隊列（92 例）。

1.2 變量 包括患者的人口學特征（年齡、性別、種族、婚姻狀況）、疾病特征（組織學類型、腫瘤大小、疾病分期）、治療方式（放療、化療和、手術(shù)）、生存期和生命狀況。通過X-tile 軟件確定CSS 的最佳年齡截斷值，分析不同年齡（＜69 歲、69～80 歲和＞80歲），不同種族（白人、黑人、其他）數(shù)據(jù)。根據(jù)第3 版國際腫瘤組織學分類，本研究將脊索瘤分為普通型、軟骨樣、去分化型。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會TNM 分期系統(tǒng)（2016 年第8 版），腫瘤大小通常分為兩種：≤8.0 cm 和＞8.0 cm[12]。本次研究隨訪的起點是脊索瘤的診斷日期，而研究的終點CSS 是指從診斷之日到患者因脊索瘤而死亡的時間長度。

1.3 統(tǒng)計學分析 使用R 軟件將納入研究的患者以7∶3 的比例隨機分為訓練隊列和驗證隊列，采用Cox 比例風險模型進一步評估有意義的變量，確定獨立的預后因素[13]。計算每個變量在CSS 的相應95%置信區(qū)間內(nèi)的風險比。根據(jù)獨立的預后因素，基于R 軟件開發(fā)用于預測脊柱脊索瘤患者CSS 的列線圖模型。同時，曲線下面積（area under the curve，AUC）被用于評價列線圖的預測性能。繪制校準曲線來評價預測結(jié)果與觀察結(jié)果之間的一致性。本研究使用SPSS 25.0 和R 軟件（3.6.1 版本）進行統(tǒng)計分析，其中P＜0.05（雙側(cè)）被認為具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 脊柱脊索瘤患者的人口學和臨床病理特征 患者特征以＜69 歲、白色人種、女性、普通型的脊柱脊索瘤為主。顯示了所有脊柱脊索瘤患者具體的人口學和臨床特征信息，見表1。

表1 脊柱脊索瘤患者的基線人口統(tǒng)計學和臨床特征[n（%）]

2.2 脊柱脊索瘤的預后危險因素 對所有可能影響脊柱脊索瘤患者的預后因素分別進行單因素Cox比例風險回歸分析，結(jié)果顯示原發(fā)部位、疾病分期、組織學類型、手術(shù)、年齡是CSS 的相關(guān)因素；多因素Cox 比例風險回歸分析控制混雜變量后，原發(fā)部位、疾病分期、組織學類型、手術(shù)、年齡被確定為脊柱脊索瘤患者獨立的預后因素，見表2。

表2 脊柱脊索瘤患者的單因素和多因素Cox 分析

2.3 列線圖模型的構(gòu)建和驗證 基于5 個獨立的預后因素構(gòu)建脊柱脊索瘤患者的預后列線圖見圖1；預測1、3 和5 年CSS 的AUC 在訓練隊列中的值分別為0.821、0.856 和0.920，而在驗證隊列中的值分別為0.728、0.804 和0.839，提示該列線圖具有較好預測性能；訓練隊列和驗證隊列的校準曲線均顯示，列線圖預測的結(jié)果與實際結(jié)果之間有很高的一致性較高，表明該列線圖具有較高的預測準確性，見圖2。

圖1 脊柱脊索瘤患者的預后列線圖

圖2 脊柱脊索瘤患者的校準曲線

3 討論

脊柱脊索瘤的根治性切除較困難。因此，構(gòu)建一個能夠精準預測脊柱脊索瘤患者CSS 的列線圖模型是非常有意義的。通過分析來自SEER 數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，該研究確定了與脊柱脊索瘤的CSS 相關(guān)的五個預后因素。在此基礎上，本研究構(gòu)建并驗證了用于預測脊柱脊索瘤患者CSS 的列線圖。通過使用該列線圖可以將患者分為不同的風險組，識別出高?；颊?，并改進他們的治療方案來提高患者的生存率。在本研究中，原發(fā)部位、疾病分期、組織學類型、手術(shù)、年齡是CSS 的獨立預后因素，這與之前的報道是一致的[4，14]。與＜69 歲、69～80 歲這兩個年齡組相比，＞80 歲的患者預后最差。這可能是由于脊柱脊索瘤的癥狀類似于其他良性病變，如腰肌勞損、退行性腰椎間盤突出等，進而容易造成延誤診斷[4，14]。此外，本研究發(fā)現(xiàn)突破骨膜的腫瘤相比于局限性腫瘤會對患者的生存期帶來更大的負面影響。這是因為突破骨膜的腫瘤更容易侵犯周圍組織或神經(jīng)，更容易復發(fā)或轉(zhuǎn)。根據(jù)顯微形態(tài)，脊柱脊索瘤被分為三種不同的組織學類型：普通型、軟骨型、去分化型，其中去分化型是最具侵襲性的亞型[15]。研究顯示，患者的組織學類型不同，往往也表現(xiàn)出不同的預后。同時，本次研究的結(jié)果顯示組織學類型對生存結(jié)果有顯著影響，再一次證實了上述結(jié)論。

盡管手術(shù)的風險很高，但是手術(shù)仍然是脊柱脊索瘤患者有效和可靠的治療方法。研究隊列中的大多數(shù)病例接受了手術(shù)治療，且分析結(jié)果顯示手術(shù)與生存率顯著相關(guān)。對于脊柱脊索瘤患者，切除范圍廣的手術(shù)可以明顯改善預后，而手術(shù)切除范圍不足的患者預后則相對較差[16，17]。因此，脊柱脊索瘤患者一經(jīng)早期診斷，應盡可能采取根治性切除手術(shù)。盡管放療已被證明不能有效的治療脊索瘤，但目前它仍然被廣泛用于脊柱脊索瘤的術(shù)后輔助治療[18]。有研究表明術(shù)后立即接受放療的患者的局部無進展時間和總體生存率將會延長[19]。因此，放療在脊柱脊索瘤的治療中日益重要的作用不容忽視。但由于脊索瘤毗鄰脊髓，大劑量放射治療可能導致癱瘓，因此在考慮對患者進行放療時需要權(quán)衡效益和風險。

本次研究也存在一些不足之處。首先，本研究是一項帶有不可避免的選擇偏差的回顧性研究。其次，由于構(gòu)建和驗證隊列都來自同一個數(shù)據(jù)庫，因此有必要使用來自另一個數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)來進行驗證。此外，關(guān)于放療和化療的具體細節(jié)沒有包括在內(nèi)，如具體的化療方案或放療的劑量。盡管有這些缺點，本次研究還是為預測和改善脊柱脊索瘤患者的CSS提供了可能。原發(fā)部位、疾病分期、組織學類型、手術(shù)、年齡是脊柱脊索瘤患者CSS 的獨立預后因素。本研究構(gòu)建的列線圖可以作為一種有效和方便的評估工具，幫助臨床醫(yī)生對脊柱脊索瘤患者進行個性化的生存評估和死亡風險的識別。