鈣在產(chǎn)科中的應(yīng)用進(jìn)展

薛紅芳 ，董渠龍 ，陳娟，邢靜

鈣是無(wú)機(jī)鹽礦物質(zhì)的一種，對(duì)人體骨骼系統(tǒng)生長(zhǎng)發(fā)育和維持人體正常生理功能具有重要作用，由于其在人體內(nèi)質(zhì)量占比＞0.01%，故屬于人體必需的常量元素。人體中99%的鈣儲(chǔ)存于骨骼和牙齒中，其余的鈣則以離子的形式游離于全身的血液、肌肉和細(xì)胞內(nèi)液中，骨骼系統(tǒng)中的鈣對(duì)保持人體的正常骨性組織結(jié)構(gòu)至關(guān)重要[1]，離子鈣則可參與血管和肌肉節(jié)律性地舒張和收縮，作為第二信使進(jìn)行細(xì)胞應(yīng)答以及作為凝血因子參與外源性凝血等。孕產(chǎn)婦是一類特殊人群，正常妊娠既要保證胎兒擁有良好生長(zhǎng)發(fā)育情況，還要使母體生理功能處于正常、平穩(wěn)的狀態(tài)。對(duì)于孕婦而言，鈣不僅是母體保持正常身體機(jī)能所必需的元素之一，還是胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的重要礦物質(zhì)，尤其是對(duì)胎兒骨骼系統(tǒng)的發(fā)育至關(guān)重要，如果妊娠期缺鈣，容易出現(xiàn)胎兒生長(zhǎng)受限（FGR）等[2-3]。近年，隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展和進(jìn)步，鈣在產(chǎn)科中的應(yīng)用不再局限于單單提供胎兒生長(zhǎng)發(fā)育所必需的礦物質(zhì)，而且在預(yù)防早產(chǎn)、預(yù)防和治療妊娠期高血壓疾病及產(chǎn)后出血、預(yù)防妊娠期糖尿病等產(chǎn)科疾病中也具有較好的應(yīng)用價(jià)值。

1 鈣在胎兒生長(zhǎng)發(fā)育中的作用

鈣是胎兒生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中極其重要的礦物質(zhì)之一，尤其是胎兒的骨骼系統(tǒng)發(fā)育需要從母體中攝入大量的鈣。在妊娠中晚期，伴隨胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的加速，胎兒對(duì)鈣的需求量會(huì)顯著增加[4]。研究表明，胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育主要依靠胎盤主動(dòng)運(yùn)輸鈣、磷等礦物質(zhì)，而胎兒血清礦物質(zhì)調(diào)節(jié)依賴于甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）和 PTH 相關(guān)蛋白（PTHRP），其中 PTH介導(dǎo)的鈣代謝對(duì)胎兒骨骼發(fā)育乃至全身發(fā)育最重要[5]，若妊娠期出現(xiàn)鈣缺乏則會(huì)影響胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育。一項(xiàng)納入了1 568例中國(guó)各地孕婦的研究表明，隨著孕周的增長(zhǎng)孕婦越容易出現(xiàn)血清鈣水平的生理性下降，而且在那些出現(xiàn)FGR的孕婦中觀察到其血清鈣水平明顯下降[6]，這種現(xiàn)象或許可以用Hiersch等[7]的研究結(jié)果來(lái)解釋，即妊娠期鈣等營(yíng)養(yǎng)元素?cái)z入不足可能導(dǎo)致胎兒在宮內(nèi)發(fā)育達(dá)不到其生長(zhǎng)潛能，從而出現(xiàn)FGR。Scholl等[8]的臨床研究則進(jìn)一步表明，鈣以及與鈣吸收密切相關(guān)的25-羥維生素D攝入與胎兒的體質(zhì)量、身長(zhǎng)和頭圍發(fā)育密切相關(guān)，如果妊娠期出現(xiàn)鈣和25-羥維生素D攝入不足，母體鈣代謝處于異常狀態(tài)，會(huì)增加低出生體質(zhì)量?jī)旱陌l(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，若鈣和25-羥維生素D攝入不足同時(shí)伴隨血PTH升高，小于胎齡兒的發(fā)生率會(huì)增加2～3倍。另外，最近的一項(xiàng)研究表明，鈣離子參與的鈣結(jié)合蛋白S100B很可能成為一種新型、簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)的預(yù)測(cè)胎兒大腦發(fā)育的營(yíng)養(yǎng)因子或預(yù)測(cè)高危胎兒（如妊娠期高血壓疾病、FGR、胎兒宮內(nèi)急慢性缺氧等）大腦損傷的一種神經(jīng)生物分子，說(shuō)明鈣很可能對(duì)胎兒大腦的發(fā)育和功能是極其重要的[9]。目前，人民衛(wèi)生出版社出版的《婦產(chǎn)科學(xué)》第9版教科書建議從妊娠中期開始，正常孕婦每日應(yīng)至少攝入250～500 g奶制品以及補(bǔ)充600 mg鈣，若孕婦同時(shí)合并下肢肌肉痙攣等情況，考慮機(jī)體有可能處于鈣缺乏狀態(tài)，應(yīng)補(bǔ)充鈣劑600～1 500 mg/d[10]。

2 鈣在預(yù)防早產(chǎn)中的作用

由于早產(chǎn)兒機(jī)體各個(gè)臟器尚未完全發(fā)育成熟從而嚴(yán)重威脅著新生兒健康，因此，早產(chǎn)是新生兒死亡率和發(fā)病率的主要原因，且孕周越小預(yù)后越差，所以臨床上不少先兆早產(chǎn)和早產(chǎn)臨產(chǎn)的孕婦都有保胎、延長(zhǎng)孕周的必要，且早產(chǎn)兒的結(jié)局與產(chǎn)科干預(yù)的時(shí)機(jī)有關(guān)，尤其是妊娠34周之前的先兆早產(chǎn)和早產(chǎn)臨產(chǎn)孕婦通過(guò)保胎延長(zhǎng)孕周臨床獲益明顯，盡早進(jìn)行產(chǎn)科干預(yù)可明顯降低新生兒死亡率和感染率[11-13]。硫酸鎂是我國(guó)常用于抑制宮縮的保胎藥，其作用機(jī)制是鎂離子直接作用于子宮平滑肌，拮抗鈣離子對(duì)子宮的收縮作用，有較好的抑制宮縮的作用，且最近研究認(rèn)為，硫酸鎂可降低妊娠32周前早產(chǎn)兒腦癱的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度，所以推薦妊娠32周前先兆早產(chǎn)和早產(chǎn)臨產(chǎn)孕婦常規(guī)應(yīng)用硫酸鎂，既可為促胎肺成熟和轉(zhuǎn)診至上級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)贏得時(shí)間，又能對(duì)胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)起保護(hù)作用[14-15]。但硫酸鎂的有效濃度和中毒濃度極其接近，臨床上硫酸鎂使用不慎很容易引起硫酸鎂中毒，導(dǎo)致孕婦出現(xiàn)骨骼肌運(yùn)動(dòng)受限、呼吸抑制甚至心臟驟停，胎兒宮內(nèi)缺氧[16]。鈣是解救硫酸鎂中毒的特效藥，因此臨床上在使用硫酸鎂時(shí)必須提前準(zhǔn)備好鈣，其目的是在發(fā)現(xiàn)硫酸鎂中毒時(shí)，可以保證鈣迅速進(jìn)入體內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)性地與神經(jīng)受體相結(jié)合，拮抗鎂離子，發(fā)揮正性肌力作用，逐漸緩解并解除硫酸鎂中毒癥狀。其使用方法是將1 g葡萄糖酸鈣緩慢靜脈注射于孕婦體內(nèi)，多在幾分鐘內(nèi)便可起效。

另外，孕期補(bǔ)充鈣劑對(duì)降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)可能有潛在益處。Heidkamp等[17]在研究妊娠期營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充與出生結(jié)局時(shí)發(fā)現(xiàn)，孕期補(bǔ)充鈣劑可以降低12%的早產(chǎn)發(fā)生率，提示鈣在預(yù)防早產(chǎn)中有一定的作用。

3 鈣在妊娠期高血壓疾病中的應(yīng)用

妊娠期高血壓疾病是妊娠與血壓升高并存的一類疾病，包括妊娠期高血壓、子癇前期和子癇等，是孕產(chǎn)婦死亡的四大原因之一，同時(shí)也是導(dǎo)致FGR、胎兒宮內(nèi)急慢性缺氧、胎盤早剝等產(chǎn)科疾病的常見原因，嚴(yán)重威脅著孕產(chǎn)婦和胎兒安全。目前妊娠期高血壓疾病的病因并不明確，但不少研究表明鈣與妊娠期高血壓疾病關(guān)系密切：一方面據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，鈣攝入不足容易出現(xiàn)低鈣血癥，增加了孕婦患高血壓疾病的風(fēng)險(xiǎn)[18-19]；另一方面，近些年的研究認(rèn)為孕期補(bǔ)鈣可預(yù)防妊娠期高血壓疾病的發(fā)生[20-21]。2016年《柳葉刀》在發(fā)表的文章《Pre-eclampsia》一文中提到孕期補(bǔ)充鈣劑很可能對(duì)預(yù)防子癇前期的發(fā)生有益[22]。2017年Khaing等[23]的薈萃分析指出，孕期補(bǔ)充鈣劑可有效地降低子癇前期的發(fā)病率，從而起到預(yù)防妊娠期高血壓疾病的目的。2018年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）的臨床指南中建議孕期通過(guò)補(bǔ)鈣預(yù)防子癇前期及其相關(guān)并發(fā)癥[24]。2018年《婦產(chǎn)科學(xué)》第9版則結(jié)合中國(guó)國(guó)情實(shí)際，建議具有發(fā)生妊娠期高血壓疾病高危因素的孕婦通過(guò)補(bǔ)鈣預(yù)防該病的發(fā)生，其中低鈣攝入的孕婦妊娠期可每日補(bǔ)充1.5～2 g鈣，以預(yù)防子癇前期或者子癇的發(fā)生[10]。但需要說(shuō)明的是，雖然目前國(guó)內(nèi)外研究均認(rèn)為妊娠期適當(dāng)補(bǔ)充鈣劑可以一定程度上預(yù)防妊娠期高血壓疾病的發(fā)生，但是其作用機(jī)制尚未闡明，需要進(jìn)一步研究以明確。

4 鈣在產(chǎn)后出血中的應(yīng)用

產(chǎn)后出血是指胎兒娩出后的24 h內(nèi)，陰道分娩者出血量≥500 mL，剖宮產(chǎn)者出血量≥1 000 mL，是孕產(chǎn)婦死亡的四大原因之首[25]。產(chǎn)后出血最常見的原因是子宮收縮乏力，因此良好的子宮收縮可有效地預(yù)防產(chǎn)后出血或阻止產(chǎn)后出血的進(jìn)一步惡化[26]。鈣可以有效調(diào)節(jié)子宮收縮，從而改變子宮出血狀態(tài)。研究表明，低鈣血癥可導(dǎo)致子宮收縮乏力，不僅容易導(dǎo)致難產(chǎn)，而且會(huì)增加產(chǎn)后出血的可能[27]。而臨床上常用鈣劑預(yù)防或治療產(chǎn)后出血，其作用主要有兩方面：一方面補(bǔ)充鈣劑可增加血鈣濃度，有效增強(qiáng)子宮平滑肌收縮，從而預(yù)防產(chǎn)后出血或者治療因?qū)m縮乏力導(dǎo)致的產(chǎn)后出血[28]；另一方面，產(chǎn)后出血容易使機(jī)體損失部分凝血因子從而造成凝血功能障礙，進(jìn)一步加重出血傾向，而鈣離子本身就是凝血因子Ⅳ，參與啟動(dòng)外源性凝血機(jī)制，產(chǎn)后出血的孕產(chǎn)婦及時(shí)補(bǔ)充鈣劑有助于維持其正常的凝血功能，從而防止因凝血因子缺乏引起的出血不止[29]。另外，對(duì)于產(chǎn)后出血量多需要及時(shí)輸血糾正貧血的產(chǎn)婦，由于血液制品中加入了枸櫞酸鹽以起到抗血制品凝固作用，所以在輸血量較多時(shí)，大量的枸櫞酸鹽易與體內(nèi)的鈣離子結(jié)合，引起嚴(yán)重的低鈣血癥，出現(xiàn)子宮收縮乏力、血壓改變等不良反應(yīng)，所以對(duì)于需要輸血的產(chǎn)后出血患者及時(shí)補(bǔ)充鈣劑可預(yù)防大量輸血導(dǎo)致的低鈣血癥，從而提高孕產(chǎn)婦輸血的安全性[30]。

5 鈣在妊娠期糖尿病中的應(yīng)用

妊娠期糖尿病是指孕前糖代謝正常，妊娠期才出現(xiàn)的糖尿病，主要原因是妊娠中晚期胎盤分泌大量拮抗胰島素樣組織。過(guò)去多認(rèn)為妊娠期糖尿病主要與年齡、肥胖和遺傳有關(guān)，而近些年的研究表明，鈣的攝入與妊娠期糖尿病的發(fā)病存在關(guān)聯(lián)。Kozlowska等[31]的研究表明，妊娠期糖尿病患者中處于鈣缺乏狀態(tài)的比例為52.3%，1型糖尿病患者處于鈣缺乏狀態(tài)的比例則高達(dá)61.6%，而正常孕婦處于鈣缺乏的比例只有28.6%，提示妊娠期鈣缺乏可能會(huì)增加孕婦罹患妊娠期糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)包含3 414名孕婦的大樣本研究發(fā)現(xiàn)，圍生期攝入高鈣低脂食物（如奶制品、全谷物類食物）可降低妊娠期糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[32]。目前鈣對(duì)妊娠期血糖影響的作用機(jī)制尚不明確，但是研究表明妊娠期糖尿病患者血清中25-羥維生素D水平低于正常，且25-羥維生素D有望成為預(yù)測(cè)妊娠期糖尿病的潛在物質(zhì)[33]，而25-羥維生素D主要影響鈣的代謝，所以鈣的穩(wěn)態(tài)與妊娠期糖尿病之間似乎存在關(guān)聯(lián)，查閱相關(guān)文獻(xiàn)，這一關(guān)聯(lián)可能與鈣離子調(diào)節(jié)血管平滑肌的收縮和舒張從而維持正常的心血管狀態(tài)有關(guān)[34-35]，當(dāng)然這一推測(cè)還需要可靠的試驗(yàn)研究證實(shí)。

6 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，鈣不僅可以為胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育提供必需的物質(zhì)基礎(chǔ)，還可以對(duì)早產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、產(chǎn)后出血和妊娠期糖尿病等產(chǎn)科疾病起到預(yù)防或治療作用，而這些疾病是產(chǎn)科的常見病和多發(fā)病，關(guān)系著母子的健康和安危，因此鈣在產(chǎn)科的應(yīng)用前景可觀，值得引起產(chǎn)科醫(yī)師的高度重視。需要說(shuō)明的是，目前鈣在這些疾病中的作用機(jī)制并未完全闡明，但是其作用效果卻是客觀實(shí)在的，相信在醫(yī)學(xué)迅猛發(fā)展的今天，鈣的作用機(jī)制會(huì)日漸明確，以為妊娠期科學(xué)使用鈣劑提供理論依據(jù)。