代謝相關(guān)脂肪性肝病與代謝綜合征相關(guān)性的研究進(jìn)展

蔡聯(lián)英， 王文娟， 梁運(yùn)嘯， 宋懷宇(綜述)， 張 國(guó)(審校)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過(guò)度沉積為主要特征的臨床病理綜合征[1]。全球范圍內(nèi)的人群患病率約為25%，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，成為世界上最常見(jiàn)的慢性肝臟疾病，變成了一個(gè)公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)[2]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，NAFLD是一組高度異質(zhì)性疾病，與代謝功能障礙密切相關(guān)。國(guó)際專家小組在Gastroenterology上發(fā)布聲明，提出以新命名“代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)”取代NAFLD。從流行病學(xué)角度，MAFLD群體患病率高于NAFLD。此外，MAFLD群體比NAFLD患者群體有更高的2型糖尿病、心血管疾病和慢性腎病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且有更嚴(yán)重的肝臟炎癥損傷和纖維化程度[3-6]。MAFLD現(xiàn)已成為全球最常見(jiàn)的慢性肝臟疾病，MAFLD不僅影響肝臟，它所帶來(lái)的臨床風(fēng)險(xiǎn)可延伸至肝臟以外，同時(shí)與失代償期肝硬化和原發(fā)性肝癌的高發(fā)及其相關(guān)病死率增高和肝移植需求增加密切相關(guān)[1]，對(duì)患者生活質(zhì)量的影響及其疾病負(fù)擔(dān)都已超過(guò)其他慢性肝病[7]。而代謝綜合征是一種相互關(guān)聯(lián)代謝因子集合的一組疾病，包括肥胖、2型糖尿病、高脂血癥、高血壓、胰島素抵抗和非酒精性脂肪肝[8]。MAFLD通常被認(rèn)為是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，胰島素抵抗被認(rèn)為是MAFLD和代謝綜合征的關(guān)鍵聯(lián)系[9]。MAFLD與代謝綜合征互為因果，這些代謝因子增加了2型糖尿病、與肥胖相關(guān)的脂質(zhì)水平增長(zhǎng)的動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，共同促進(jìn)心血管疾病、慢性腎病、肝硬化、肝臟及肝外惡性腫瘤的發(fā)病[10-12]。因此，早期預(yù)防并干預(yù)MAFLD與代謝綜合征的代謝相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)十分重要。本文對(duì)MAFLD與代謝綜合征的流行病學(xué)、診斷、病理生理學(xué)機(jī)制及治療等方面進(jìn)行綜述，以期為臨床治療提供參考。

1 代謝綜合征與NAFLD/MAFLD的定義及診斷

1.1代謝綜合征的定義與診斷 代謝綜合征是一組具有中心性肥胖、血脂異常、高血壓、糖尿病或葡萄糖耐量異常的綜合征。目前代謝綜合征的診斷多采用改良的2005年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)[8]，符合以下5項(xiàng)條件中3項(xiàng)及以上者診斷為代謝綜合征：(1)肥胖癥：腰圍>90 cm(男性)，>80 cm(女性)，和(或)體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index,BMI)>25 kg/m2；(2)甘油三酯(triacylglycerol,TG)增高：血清TG≥1.7 mmol/L，或已診斷為高TG血癥；(3)高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)降低：HDL-C<1.03 mmol/L(男性)，<1.29 mmol/L(女性)；(4)血壓增高：動(dòng)脈血壓≥130/85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或已診斷為高血壓??；(5)空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)增高：FPG≥5.6 mmol/L或已診斷為2型糖尿病。

1.2NAFLD/MAFLD的診斷與MAFLD的新定義

NAFLD臨床病理特征為無(wú)過(guò)量酒精攝入或其他肝損傷因素的情況下，肝細(xì)胞中脂肪過(guò)度沉積(脂肪變性)，可以分為非酒精性單純性脂肪肝(non-alcoholic simple fatty liver,NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌，NASH經(jīng)常發(fā)展為肝纖維化[1]。排他性疾病診斷來(lái)命名與肥胖、糖尿病等代謝紊亂相關(guān)的NAFLD，過(guò)分強(qiáng)調(diào)飲酒及其攝入量而忽視NAFLD的代謝相關(guān)病因及異質(zhì)性。2020年3月，國(guó)際脂肪肝專家小組在Gastroenterology以及JournalofHepatology上發(fā)表了MAFLD新定義共識(shí)聲明[13]，將NAFLD正式更名為MAFLD。該共識(shí)明確MAFLD的診斷主要基于代謝紊亂，無(wú)需排除其他疾病，并且還可與其他肝病合并存在。如果肝活檢組織學(xué)、影像學(xué)或血液生物標(biāo)志物檢查提示脂肪肝，同時(shí)合并超重/肥胖、2型糖尿病、存在代謝功能障礙之一，即可診斷為MAFLD(見(jiàn)圖1)。該診斷標(biāo)準(zhǔn)降低了代謝障礙的門檻，從代謝綜合征診斷的3項(xiàng)及以上條件改為2項(xiàng)及以上條件。對(duì)于肝硬化患者即使缺乏典型的脂肪性肝炎組織學(xué)表現(xiàn)，但若患有肥胖、糖尿病等代謝相關(guān)疾病，即可稱為MAFLD肝硬化。新共識(shí)指出對(duì)于NASH及非NASH，共識(shí)認(rèn)為該分類方法不能涵蓋MAFLD的全部疾病譜。肝纖維化的出現(xiàn)是影響MAFLD患者預(yù)后的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，而肝纖維化的程度是決定MAFLD患者全因死亡、肝病死亡、肝移植需求以及肝病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)[1，13-14]。MAFLD患者如不能得到及時(shí)控制，其病情將不斷進(jìn)展而出現(xiàn)肝硬化，甚至有發(fā)生肝硬化并發(fā)癥及肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)。新共識(shí)[13]認(rèn)為MAFLD的疾病過(guò)程最好用活動(dòng)度和纖維化程度來(lái)描述。

圖1 MAFLD診斷流程圖

2 NAFLD/MAFLD與代謝綜合征的流行病學(xué)

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和生活方式的改變，2型糖尿病、肥胖和代謝綜合征全球患病率逐年攀升，NAFLD呈現(xiàn)全球化流行的趨勢(shì)。全球NAFLD患病率為6.3%～45.0%(中位數(shù)為25.2%)，而在肥胖人群中MAFLD的患病率升高至60%～90%[15]。而最新流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明我國(guó)MAFLD的患病率已超過(guò)全球水平，高達(dá)29.2%，從2008—2010年的25.4%上升到2015—2018年的32.3%，其中14%～25%的MAFLD患者進(jìn)展為晚期纖維化，而超重和肥胖人群中MAFLD的患病率高達(dá)52.27%[16]；據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟估計(jì)，全球大約有25%的人口患有代謝綜合征，初步統(tǒng)計(jì)我國(guó)患病率已達(dá)20%～35%，并且患病率仍在逐年上升[17]。MAFLD與代謝綜合征互為因果，最近的一項(xiàng)包括了81 411例患者的薈萃分析[18]亦證實(shí)，在5年的隨訪期內(nèi)MAFLD顯著增加了代謝綜合征發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其中高脂血癥和高血糖顯示出與MAFLD最密切的正相關(guān)。相反，代謝綜合征也與MAFLD的發(fā)展密切相關(guān)。代謝綜合征的患病率隨MAFLD患者BMI升高而增加，從非肥胖人群的18%上升至肥胖MAFLD的67%，代謝綜合征的存在與NASH和嚴(yán)重纖維化的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[15，19]。研究[20]表明，如果在未來(lái)肥胖和糖尿病增長(zhǎng)趨于穩(wěn)定，預(yù)計(jì)在2016—2030年期間，MAFLD患者總數(shù)將溫和增長(zhǎng)(0～30%)。由于人口老齡化和人口增加，NASH患病率將增加15%～56%，而其病死率和終末期肝病患病率將增加一倍以上。如果肥胖和糖尿病持續(xù)以當(dāng)前和歷史速度增長(zhǎng)，則MAFLD和NASH患病率預(yù)計(jì)會(huì)增加，與MAFLD和NASH相關(guān)的疾病對(duì)個(gè)人及社會(huì)的負(fù)擔(dān)越來(lái)越大。

3 MAFLD與代謝綜合征的關(guān)系

由于MAFLD與代謝綜合征有相似的發(fā)病機(jī)制，故MAFLD與代謝綜合征及其組分的發(fā)生發(fā)展必然存在密切聯(lián)系。MAFLD與代謝綜合征的多種特征相關(guān)聯(lián)，包括肥胖、2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、血脂異常和高血壓，通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)肝臟脂肪變本身可以通過(guò)影響胰島素信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)肝臟發(fā)生胰島素抵抗。此外，肝臟的脂肪含量與肝臟胰島素敏感性呈線性相關(guān)，這表明肝臟脂肪變性可能在一定程度上促進(jìn)代謝綜合征的發(fā)生和發(fā)展，其特征是胰島素抵抗[21]。雖然有研究顯示MAFLD可獨(dú)立于胰島素抵抗和代謝綜合征而發(fā)生，即并非所有的MAFLD患者都表現(xiàn)出代謝綜合征的典型特征，但是MAFLD與代謝綜合征這兩種疾病狀態(tài)之間仍然關(guān)系密切，不僅存在互為因果關(guān)系，而且互相充當(dāng)彼此的延續(xù)或加劇因素[22-23]。輕度全身性和肝性炎癥可能將MAFLD與動(dòng)脈粥樣硬化聯(lián)系起來(lái)，肝細(xì)胞損傷、細(xì)胞因子釋放和全身環(huán)境可能加劇肝損害，并通過(guò)高度氧化、全身促炎狀態(tài)增加動(dòng)脈粥樣硬化刺激，與代謝綜合征相關(guān)聯(lián)，強(qiáng)有力的證據(jù)支持MAFLD和代謝綜合征涉及共同的致病機(jī)制，這些機(jī)制與2型糖尿病、心血管疾病以及包括肝硬化和肝細(xì)胞癌在內(nèi)的嚴(yán)重肝臟疾病的發(fā)展有關(guān)[21-22]。MAFLD是在代謝綜合征發(fā)生之前發(fā)生還是需要其一種或多種疾病的存在才能發(fā)展仍存在爭(zhēng)議[23]。

4 MAFLD與代謝綜合征的病理生理學(xué)機(jī)制

MAFLD的主要發(fā)病機(jī)制是體內(nèi)游離脂肪酸的增加，引發(fā)不同程度的胰島素抵抗和持續(xù)的氧化應(yīng)激。關(guān)于MAFLD致病機(jī)制，從經(jīng)典的“二次打擊”學(xué)說(shuō)到目前的“多次打擊”學(xué)說(shuō)，機(jī)體內(nèi)、外因素導(dǎo)致脂肪組織功能失調(diào)、引發(fā)肝脂肪異常沉積等都是MAFLD發(fā)生和進(jìn)展的基礎(chǔ)。隨后，肝細(xì)胞內(nèi)堆積的TG經(jīng)過(guò)脂肪過(guò)氧化等“打擊”因素導(dǎo)致肝炎、壞死和纖維化[1]。MAFLD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)是脂質(zhì)代謝紊亂和胰島素抵抗，不同程度的胰島素抵抗可以加重MAFLD的病理生理過(guò)程。機(jī)體的脂質(zhì)代謝紊亂將進(jìn)一步加劇基于原始病變的胰島素抵抗。由于過(guò)多的食物攝入使體內(nèi)存在過(guò)量的游離脂肪酸，而這些脂肪酸致使肝臟細(xì)胞內(nèi)的線粒體出現(xiàn)氧化功能障礙，能量攝入和消耗之間的不平衡導(dǎo)致各種組織的胰島素抵抗和腸道菌群失調(diào)，干細(xì)胞中過(guò)量游離脂肪酸的積累，導(dǎo)致肝細(xì)胞出現(xiàn)不同程度的代謝紊亂，而肝臟脂肪含量與胰島素抵抗指數(shù)和胰島β細(xì)胞功能密切相關(guān)；而肝臟中脂肪堆積的過(guò)程中，細(xì)胞內(nèi)損傷及肝胰島素亢進(jìn)進(jìn)一步加劇炎癥、纖維化和致癌作用[24]。MAFLD與代謝綜合征組分關(guān)系密切，胰島素抵抗是MAFLD和代謝綜合征的關(guān)鍵聯(lián)系。研究[25]發(fā)現(xiàn)，肝臟脂肪變本身可以通過(guò)影響胰島素信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)肝臟發(fā)生胰島素抵抗。代謝綜合征是基于中心性肥胖，進(jìn)一步與脂肪因子、纖溶系統(tǒng)調(diào)節(jié)因子、體內(nèi)部分炎癥因子、游離脂肪酸和交感神經(jīng)過(guò)度興奮等因素交互作用，最終發(fā)展成為代謝綜合征[23]。胰島素抵抗被公認(rèn)為是代謝綜合征的病理學(xué)基礎(chǔ)，其發(fā)生機(jī)制主要是基于多種因素，如環(huán)境因素和異常因素的多重步驟綜合作用，最終產(chǎn)生多種代謝紊亂，是復(fù)雜遺傳因素與多種環(huán)境因素共同作用而形成的。研究表明，MAFLD是代謝綜合征在肝臟中的重要表現(xiàn)，而胰島素抵抗則是MAFLD的始動(dòng)及中心環(huán)節(jié)[3，25]。

5 MAFLD與代謝綜合征的內(nèi)科治療

目前指南推薦MAFLD的首要目標(biāo)為減肥和改善胰島素抵抗，預(yù)防和治療代謝綜合征、2型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥，從而減輕患者負(fù)擔(dān)，改善其生活質(zhì)量并延長(zhǎng)壽命；次要目標(biāo)為減少肝脂肪沉積，避免因“附加打擊”而導(dǎo)致NASH和慢加急性肝功能衰竭；對(duì)于NASH和脂肪性肝纖維化患者還需阻止肝病進(jìn)展，減少肝硬化、原發(fā)性肝癌及其并發(fā)癥的發(fā)生[1]。新共識(shí)聲明強(qiáng)調(diào)，MAFLD患者應(yīng)評(píng)估代謝綜合征組分，并進(jìn)行相應(yīng)的治療[13]，而預(yù)防和治療代謝綜合征的主要目標(biāo)是預(yù)防或者延緩2型糖尿病和心血管疾病病情的進(jìn)展[8]。

5.1生活方式管理 國(guó)內(nèi)外MAFLD診療指南一致推薦改變生活方式作為治療MAFLD及其相關(guān)炎癥、纖維化的一線措施和基石[1，3]，建議所有脂肪肝患者不管是否合并超重和肥胖都需要長(zhǎng)期堅(jiān)持生活方式干預(yù)治療，同時(shí)對(duì)于管理代謝綜合征的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素至關(guān)重要，是預(yù)防和改善代謝綜合征的有效方法。這其中包括飲食調(diào)理、運(yùn)動(dòng)、生物鐘調(diào)整、心理干預(yù)等，其目的均以減輕和控制體質(zhì)量為第一要素[26]。但是至今尚未有指南推薦飲食處方或運(yùn)動(dòng)處方用于脂肪肝患者的常規(guī)治療，任何飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)措施強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)期堅(jiān)持。因此，如何提高生活方式干預(yù)治療的依從性和持續(xù)性是有效防治MAFLD及其相關(guān)疾病的重要問(wèn)題。

5.2藥物治療 對(duì)于那些因預(yù)防措施和生活方式改變而未能有效減肥或充分控制代謝危險(xiǎn)因素的MAFLD與代謝綜合征患者，應(yīng)根據(jù)相關(guān)指南和專家共識(shí)進(jìn)行藥物治療。代謝綜合征治療主要是通過(guò)使用適當(dāng)?shù)乃幬飦?lái)減少特定的臨床風(fēng)險(xiǎn)因素，如降低血糖、血脂和高血壓類藥物，從而達(dá)到降低心血管疾病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)[8]，相應(yīng)代謝組分的管理可參照最近的相關(guān)指南。目前血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑、不飽和脂肪酸、他汀類、貝特類、二甲雙胍、人胰高糖素樣肽-1類似物利拉魯肽、吡格列酮被廣泛應(yīng)用于治療有關(guān)代謝相關(guān)組分，但是這些藥物對(duì)患者并存的NASH特別是肝纖維化都無(wú)肯定的治療效果。而針對(duì)NASH治療，目前在我國(guó)廣泛應(yīng)用的水飛薊素、雙環(huán)醇、多烯磷脂酰膽堿、甘草酸二胺、還原性谷胱甘肽、熊去氧膽酸等在針對(duì)肝臟損傷方面顯示藥物安全性良好，但是對(duì)NASH及肝纖維化的治療效果仍有待證實(shí)[1]。目前還沒(méi)有公認(rèn)的方法和藥物來(lái)全面改善和治療代謝綜合征[3]。因此，針對(duì)MAFLD與代謝綜合征患者的藥物等治療仍存在諸多挑戰(zhàn)。

6 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，MAFLD對(duì)脂肪肝的重新定義，提高了臨床醫(yī)師對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)[27]。MAFLD是一種多系統(tǒng)受累的代謝性疾病，與代謝綜合征、2型糖尿病等互為因果，共同促進(jìn)肝硬化、原發(fā)性肝癌、心血管疾病、慢性腎病和結(jié)直腸腫瘤等肝外惡性腫瘤的高發(fā)[1，3，28]。MAFLD已成為我國(guó)肝病和代謝領(lǐng)域的新挑戰(zhàn)。其治療涉及生活方式改變、營(yíng)養(yǎng)協(xié)調(diào)及藥物治療等多方面[1]，首先強(qiáng)調(diào)改變生活方式，控制其危險(xiǎn)因素[29]，探索抑制肝病進(jìn)展和(或)逆轉(zhuǎn)纖維化的藥物亦至關(guān)重要，其管理涉及多科室臨床醫(yī)師、營(yíng)養(yǎng)師、心理專家和運(yùn)動(dòng)生理學(xué)家的多學(xué)科協(xié)作是未來(lái)的新型管理模式。因此，推進(jìn)分層全程管理MAFLD的新模式，從而減輕MAFLD患者的負(fù)擔(dān)，降低代謝性心血管疾病和肝臟相關(guān)疾病的遠(yuǎn)期不良結(jié)局，改善患者的預(yù)后。