激素受體陽性/HER2陰性乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療與新輔助化療的療效比較

鄭 濤， 王 耕

激素受體陽性/HER2陰性(hormone receptor positive/HER2-negative,HR+/HER2-)乳腺癌是乳腺癌中的常見類型。在當前的診療手段中，內(nèi)分泌治療是HR+患者乳腺癌綜合治療中的基石。在輔助治療中，化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療優(yōu)于單純內(nèi)分泌治療，但HR+高表達患者輔助化療臨床獲益并不明顯，且耐受性低于內(nèi)分泌治療，亟需探尋新的治療方式以提高腫瘤緩解率。St Gallen專家共識認為相比新輔助化療，絕經(jīng)后HR+/HER2-低復發(fā)風險患者更適宜行新輔助內(nèi)分泌治療[1]。但對于新輔助內(nèi)分泌治療仍存在諸多爭議，其預后及敏感性預測有待更多的循證醫(yī)學證據(jù)支持。本文主要探討HR+/HER2-乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療和新輔助化療的療效，為臨床決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年7月至2020年7月我院收治的40例接受新輔助治療并行手術的HR+/HER2-乳腺癌患者。納入標準：(1)女性患者，經(jīng)病理確診為HR+/HER2-原發(fā)性乳腺癌；(2)行規(guī)范乳腺癌外科手術；(3)臨床分期為Ⅱ或Ⅲ期；(4)無其他系統(tǒng)惡性腫瘤病史；(5)無其他自身免疫性系統(tǒng)疾??；(6)無乳腺及胸部放射史；(7)愿意接受新輔助治療(內(nèi)分泌治療或化療)；(8)資料收集完整者。排除標準：(1)存在腫瘤遠處轉(zhuǎn)移；(2)有其他系統(tǒng)惡性腫瘤病史。按照治療方式分為觀察組(新輔助內(nèi)分泌治療)和對照組(新輔助化療)各20例。兩組年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、病理類型以及臨床分期等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較[n(%)]

1.2治療方法

1.2.1 觀察組給予來曲唑(芙瑞，恒瑞醫(yī)藥，批號H19991001，2.5 mg，1次/d)，或他莫昔芬(護佑，揚子江藥業(yè)，批號H32021472,10 mg，2次/d)。絕經(jīng)前患者推薦戈舍瑞林(諾雷得，阿斯利康制藥，批號J20160052,10.8 mg，皮下注射，1次/28 d)卵巢藥物去勢?；颊咧委?8 d為1周期，共治療4～6個周期。每4周行彩超檢查評估療效，無進展者持續(xù)服藥至24周，限期行手術治療。

1.2.2 對照組給予蒽環(huán)聯(lián)合紫衫類藥物化療。表阿霉素+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽(epirubicin+cyclophosphamide sequential docetaxel，EC-T)均按照標準劑量進行。化療每2周期評估療效，有效繼續(xù)治療，無效改為手術或其他治療措施，8周期后進行手術。

1.3觀察指標評價 (1)臨床療效評價：每2周期均以乳腺及腋窩淋巴結彩超為依據(jù)，參考WHO實體瘤療效標準進行評價?？陀^緩解率(objective remission rate，ORR)=完全緩解(complete remission，CR)+部分緩解(partial remission,PR)/n×100%。(2)病理學指標評價：新輔助治療前經(jīng)乳腺病灶巴德粗針穿刺活檢后行免疫組化檢測，手術后乳腺標本行免疫組化檢測。術后雌激素受體(estrogen receptor,ER)評分參考Allred評分(參考1998)。術后ER+定義為Allred評分≥3。術前內(nèi)分泌預后指數(shù)(preoperative endocrine prognostic index,PEPI)評分中0分為低風險，1～3分為中等風險，≥4分為高風險。定義術前免疫組化Ki-67≥30%為高表達，<30%為低表達。治療后降低幅度≥50%定義為明顯下降，<50%為輕度下降。(3)腫瘤標志物評價：在患者新輔助治療前后檢測血清糖類抗原153(carbohydrate antigen 153,CA153)，清晨空腹采取靜脈血3 ml，4 ℃，3 000 r/min離心5 min，取血清通過免疫發(fā)光法檢測。(4)毒副反應評價：采用美國國家癌癥研究所不良事件通用術語標準(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE)評價。

2 結果

2.1兩組臨床療效比較 兩組ORR比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2兩組治療前后Ki-67表達情況比較 兩組治療前后Ki-67表達情況差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組Ki-67變化幅度差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后Ki-67表達情況比較[n(%)]

2.3兩組治療前后血清CA153含量變化比較 新輔助治療后兩組患者血清CA153含量均較治療前明顯下降(P<0.05)，且觀察組較對照組下降更為明顯(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后血清CA153含量變化比較

2.4兩組治療后PEPI評分比較 觀察組治療后PEPI評分高風險率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療后PEPI評分比較[n(%)]

2.5兩組毒副反應發(fā)生率比較 觀察組毒副反應發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 兩組毒副反應發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

3.1本研究顯示，新輔助內(nèi)分泌治療與新輔助化療療效相似。2007年一項Ⅱ期隨機臨床試驗入組了239例HR陽性的絕經(jīng)患者，118例行4周期多柔比星+紫杉醇方案新輔助化療，其余接受依西美坦或阿那曲唑新輔助內(nèi)分泌治療3個月。結果顯示，兩組的臨床療效、超聲檢查、MRI及病理CR均無明顯差異，而新輔助內(nèi)分泌治療組保乳手術的比例高于新輔助化療組，但差異無統(tǒng)計學意義[2]。2016年的一項薈萃分析[3]也得出類似的結論。2017年一項回顧性研究也顯示新輔助化療和新輔助內(nèi)分泌治療ER+/HER2-乳腺癌患者有相似的PR和生存率[4]。最近一項HR+/HER2-及淋巴結陽性的前瞻性隨機對照研究顯示，在腫瘤退縮方面新輔助化療優(yōu)于新輔助內(nèi)分泌治療[5]，與本研究結果相似。Ki-67影響細胞周期和DNA的合成，反映腫瘤細胞增殖情況，也與乳腺癌的發(fā)展及預后相關[6-7]。研究表明新輔助化療后Ki-67水平可作為評價療效的標志物[8]。GEICAM/2006-03研究中將95例HR+/HER2-乳腺癌患者隨機分為新輔助化療組和新輔助內(nèi)分泌治療組，亞組分析顯示，Ki-67>10%患者可從新輔助化療中獲益[9]。對于Luminal B型乳腺癌Ki-67的變化值可作為無病生存率的獨立預測因子，而新輔助治療前后的Ki-67表達水平并不能單獨作為乳腺癌的預后指標[10]。本研究也顯示，兩組在治療前后Ki-67表達情況均無明顯差異(P>0.05)，觀察組Ki-67明顯下降率高于對照組(P<0.05)。最新一項隨機對照研究[5]顯示，新輔助化療和內(nèi)分泌治療的Ki-67下降幅度差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，且療效與Ki-67表達高低無關(P>0.05)，但此研究是以Ki-67為20%作為臨界值，本研究中以30%作為Ki-67表達高低界限，治療后以下降50%作為明顯下降分界值。不同的文獻報道中，Ki-67的臨界值從10%～50%不等，這有待進一步深入研究，形成統(tǒng)一標準。腫瘤不同發(fā)展階段血清腫瘤標志物會發(fā)生不同變化。因此，監(jiān)測腫瘤患者血清腫瘤標志物水平可用于判斷腫瘤狀態(tài)，是臨床診斷、療效評估與預后預測的重要參考指標[11-12]。血清CA153常在乳腺癌中過度表達,是乳腺癌的重要標志物。楊翼鵬等[13]研究顯示，CA153在新輔助內(nèi)分泌治療前后變化明顯，尤其在獲得臨床緩解的亞組里，提示腫瘤標志物變化幅度和趨勢與臨床療效相關，這與之前多數(shù)研究結論一致[14-15]。本研究也顯示，兩組治療前后血清CA153含量變化均有顯著差異(P<0.05)，可以預測新輔助治療療效和疾病進展。但不足之處在于本研究僅納入了一種血清腫瘤標志物，敏感性稍低。一項Meta分析研究表明,與單獨檢測CA153比較,聯(lián)合檢測CA153、CA125和癌胚抗原對乳腺癌診斷效能更高[16]。

3.2本研究發(fā)現(xiàn)，新輔助內(nèi)分泌治療較新輔助化療腫瘤預后無明顯差異，安全性更好。P024試驗[17]的多因素分析結果顯示，復發(fā)及死亡的獨立預后因素包括腫瘤大小、淋巴結狀態(tài)、HR水平和Ki-67表達程度，研究者由此建立了PEPI。通過對其加權依據(jù)最終評分分為低、中、高風險組。PEPI評分在P024、IMPACT、POL等新輔助治療臨床研究中[17-19]得到了驗證,在Z1031研究[20]中,PEPI 0分和非0分的生存分析顯示,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。淋巴結陰性、PEPI評分為0分的患者(Ki-67低表達和HR高表達水平)無復發(fā)風險，無需進一步治療。PEPI評分為4分或更高提示預后不良，表明治療的反應較差，需要進一步化療[17]。本研究發(fā)現(xiàn)兩組治療后PEPI評分≥4分高風險率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。一項Ⅱ期隨機試驗[2]顯示新輔助內(nèi)分泌治療和新輔助化療臨床ORR相似，但新輔助化療組不良反應較多，耐受性差。新輔助內(nèi)分泌治療的療程建議為4～6個月[21]，耐受性較好。本研究也顯示，在新輔助治療的安全性方面，觀察組有6例(30.00%)發(fā)生明顯毒副反應，而對照組95.00%的患者均有不同程度的化療毒副反應。觀察組中Ⅰ度毒性所占比例為20.00%，Ⅱ度毒性比例為10.00%，主要表現(xiàn)為潮熱、關節(jié)肌肉痛等，沒有Ⅲ度以上的毒副反應，臨床均不需要進行特殊處理。對照組主要表現(xiàn)為血液骨髓抑制、胃腸道反應、脫發(fā)等，且出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度毒副反應，需要對癥處理。

3.3由于新輔助內(nèi)分泌治療后的病理CR率一般較低，一些臨床試驗也在不斷探索新的療效及預后評估方法。乳腺癌基因檢測已被運用于新輔助治療。TAILORx研究[22]告訴我們，HR+、HER2-、腋窩淋巴結無轉(zhuǎn)移、21基因復發(fā)評分11～25分的患者中，單純內(nèi)分泌治療非劣于化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療。另外，殘余癌癥負擔(residual cancer burden，RCB)指數(shù)、循環(huán)腫瘤細胞(circulating tumor cell，CTC)以及循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)等越來越多地應用于新輔助內(nèi)分泌治療的療效評估和預測[23-26]。當然，我們期待出現(xiàn)更多的循證醫(yī)學證據(jù)，為HR+/HER2-乳腺癌患者精準個體化治療提供依據(jù)。

綜上所述，本研究通過不同評估手段觀察HR+/HER2-乳腺癌患者新輔助內(nèi)分泌治療與新輔助化療的療效，結果顯示多種評估方法結論趨于一致，即新輔助內(nèi)分泌治療療效不劣于新輔助化療，安全性明顯優(yōu)于新輔助化療，值得臨床推廣。