抗抑郁治療在炎癥性腸病中的應(yīng)用*

商偉芳 王啟飛 李松霏 牛占岳 顧 芳&

北京大學第三醫(yī)院消化科1(100191) 北京昭德醫(yī)院精神科2

炎癥性腸病(IBD)是腸道慢性非特異性免疫炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)，具有遷延不愈、反復發(fā)作的特點。目前 IBD的發(fā)病率逐年升高，但缺乏特效的治療方法，嚴重影響患者健康和生活質(zhì)量。IBD的病因尚未明確，主要包括環(huán)境、遺傳、感染、免疫因素等。近來研究顯示，通過腸-腦軸進行的心理-神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)可能在IBD發(fā)病機制中具有重要作用。腸-腦軸涉及自主神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、應(yīng)激系統(tǒng)(下丘腦-垂體-腎上腺軸)、胃腸道促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子系統(tǒng)以及腸道反應(yīng)(包括腸道屏障、微生物群以及腸道免疫反應(yīng))之間的互相作用[1]。

精神心理疾病與IBD的關(guān)系引起廣泛關(guān)注。研究[2]指出，IBD患者患抑郁風險增加，超過20%的IBD患者出現(xiàn)抑郁，發(fā)生率為一般人群的2～4倍。Yongwen Ng 等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，存在炎癥活動、營養(yǎng)以及手術(shù)問題的IBD患者的抑郁發(fā)生率更高。且越來越多的證據(jù)表明抑郁與炎癥免疫密切相關(guān)[4]。抑郁可引起炎性細胞因子表達增加，導致IBD疾病活動和癥狀持續(xù)存在。而IBD疾病活動時亦可導致精神狀態(tài)惡化[5]。由此可見，抗抑郁治療可成為IBD的重要治療手段。

一、 抗抑郁治療在IBD中的應(yīng)用

1. 抗抑郁藥物治療：抗抑郁藥物通過阻斷單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取，提高突觸間神經(jīng)遞質(zhì)水平發(fā)揮作用，包括三環(huán)類抗抑郁藥(tricyclic antidepressants, TCAs)、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors , SNRIs)、去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥(noradrenergic and specific serotonergic antidepressants, NaSSAs)等。已發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥物可有效治療胃腸疾病合并的焦慮、抑郁、疼痛和睡眠障礙，并逐漸用于IBD的治療[6]。

在西方國家，10%～30%的IBD患者使用抗抑郁藥物治療[6]。抗抑郁藥物多用于治療IBD患者常見的焦慮和抑郁。而針對IBD合并抑郁狀態(tài)患者的抗抑郁治療的研究極少。

Frolkis等[7]納入1986—2012年的403 665例抑郁癥患者和5 323 986例無抑郁癥病史者進行研究，抑郁癥組中203例(0.05%)、對照組中1 589例(0.03%)發(fā)展為 CD (P<0.000 1)；抑郁癥組中539例(0.13%)、對照組中4 675例(0.09%)發(fā)展為UC(P<0.000 1)，表明抑郁癥患者患CD和UC風險增加。一項隨機、雙盲、安慰劑臨床試驗中，44例IBD患者分別接受SNRIs度洛西汀(60 mg/d)或安慰劑進行為期12周治療，藥物組治療后的抑郁量表評分和癥狀嚴重程度顯著減低(P均<0.05)，身體、心理、社會和環(huán)境生活質(zhì)量評分顯著提高(P均<0.05)，而安慰劑組治療前后無明顯差異[8]。Goodhand等[9]將58例IBD患者分為抗抑郁藥物干預組和未應(yīng)用抗抑郁藥物對照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)干預組應(yīng)用抗抑郁藥物后，與未干預前1年相比，激素使用療程顯著縮短，復發(fā)率顯著降低(P均<0.05)，而對照組治療前后1年激素使用療程和復發(fā)率無明顯差異，證實抗抑郁藥物能減少激素使用，并降低復發(fā)。上述研究表明抗抑郁藥物對降低IBD復發(fā)、改善胃腸道癥狀和生活質(zhì)量具有重要作用。

抗抑郁藥物改善IBD癥狀的潛在作用：①改善腸道癥狀：TCAs具有鎮(zhèn)靜和抗膽堿作用，可減緩腸道蠕動，減輕腹瀉癥狀[6]。Iskandar等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，81例非活動期或輕度活動期IBD患者和77例腸易激綜合征(IBS)患者盡管炎癥被控制，但仍有殘余腸道癥狀，經(jīng)TCAs治療后，59.3%的IBD和46%的IBS患者腸道癥狀改善。一項病例報道描述了1例64歲男性IBD患者在6個月內(nèi)每日排水樣便4～6次，因重度抑郁癥接受米氮平和舍曲林治療后，腹瀉癥狀減輕[11]。②改善慢性腹痛：研究[12]發(fā)現(xiàn)，在IBD炎癥活動期，約70%的患者經(jīng)歷疼痛，緩解期為30%～50%。IBD患者具有腹痛或腹部不適且排便后緩解的特點，類似于IBS，但目前尚無抗抑郁藥物緩解IBD腹痛的相關(guān)研究。一項關(guān)于抗抑郁藥物和心理干預治療IBS的系統(tǒng)回顧和meta分析研究了抗抑郁治療對IBS患者包括腹痛在內(nèi)的腸道癥狀改善情況，與安慰劑組相比，抗抑郁藥物組癥狀未改善的相對危險度(RR)為0.67(95% CI: 0.58～0.77)[13]。然而，IBD與IBS的腹痛機制不盡相同，可能涉及內(nèi)臟超敏反應(yīng)、中樞調(diào)節(jié)等，有待更多研究證實[14]。③改善睡眠：IBD患者常伴有睡眠障礙，且與疾病活動有關(guān)。抗抑郁藥物改善睡眠障礙的作用已獲得證實，由此推測抗抑郁藥物改善睡眠對于控制IBD疾病活動具有益處[6,15]。

2. 心理治療：針對抑郁狀態(tài)的心理治療主要包括認知行為療法(cognitive behavioral theray, CBT)、壓力管理、正念療法、催眠療法以及精神動力學心理治療(psychodynamic psychotheapy, PDT)。

①CBT：CBT是一組通過改變思維信念和行為來改變不良認知，從而達到消除不良情緒和行為的心理治療方法[16]。一項研究[17]將35例10～18歲IBD患者分為常規(guī)護理組(CAU組)和CAU+CBT組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后CAU組糞鈣衛(wèi)蛋白和C反應(yīng)蛋白表達顯著增加(P=0.004，P=0.022)，而CAU+CBT組鈣衛(wèi)蛋白、C反應(yīng)蛋白表達未見明顯改變。一項回顧性病例研究[18]將48例IBD患者分為包含CBT的心理干預組和無心理治療對照組，CBT治療可降低疾病復發(fā)率(0%對8.3%，P=0.000 8)，減少糖皮質(zhì)激素使用率(0%對4.1%，P=0.005)以及門診就診率(14.5%對20.8%，P=0.000 6)，說明CBT具有抑制IBD疾病復發(fā)、減少激素應(yīng)用、減輕炎癥的作用。

②壓力管理：壓力管理指能增強應(yīng)對壓力情境和(或)事件的能力，并針對由壓力導致的不適進行處理。有研究[19]將80例IBD患者分為壓力治療組和無壓力治療的對照組，每4個月隨訪1次，共隨訪1年，結(jié)果顯示壓力治療組CD疾病活動指數(shù)(CDAI)評分顯著降低，評分下降>50分的比例高于對照組，說明壓力管理對IBD患者癥狀改善和減少疾病活動具有治療意義。

③正念療法：正念療法是指有意識地覺察并將注意力轉(zhuǎn)移至當下的精神訓練方法。有研究[20]發(fā)現(xiàn)，104名志愿者經(jīng)正念冥想8 d后氧化應(yīng)激反應(yīng)和細胞周期調(diào)節(jié)途徑下調(diào)，干擾素途徑活性增高，上述途徑在免疫功能中發(fā)揮重要作用，可激活免疫反應(yīng)，用于防治免疫相關(guān)疾病，但是否有助于IBD治療有待進一步研究。

④催眠療法：催眠療法指通過催眠使注意力更集中。一項催眠治療UC的隨機對照試驗對17例活動性UC患者進行50 min催眠，與治療前相比，患者血清炎性因子白細胞介素-6(IL-6)降低53%(P=0.001)[21]。

⑤PDT：PDT能夠促進人格成熟，并增強社會適應(yīng)能力。Deter等[22]對69例CD患者進行為期1年的PDT治療，結(jié)果表明PDT能減少手術(shù)率、疾病活動和住院天數(shù)，但并不能改善 IBD 患者社會心理狀態(tài)和疾病進程。

3. 物理治療：物理治療包括電休克治療、重復經(jīng)顱磁刺激、迷走神經(jīng)刺激等。炎性因子在IBD的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。長期電休克治療可使IL-6呈下降趨勢[23]。非侵入性經(jīng)顱神經(jīng)磁刺激技術(shù)是指磁場透過顱骨，作用于大腦皮質(zhì)，改變皮質(zhì)神經(jīng)的興奮性，從而調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放。迷走神經(jīng)刺激通過膽堿能抗炎通路發(fā)揮抗炎作用。Bonaz等[24]的研究對7例活動期CD患者給予迷走神經(jīng)刺激治療，隨訪6個月，約70%患者達到臨床癥狀、炎癥指標(C反應(yīng)蛋白、糞鈣衛(wèi)蛋白)以及內(nèi)鏡下表現(xiàn)緩解，由此推測物理治療對IBD存在治療作用，可能成為新的治療方法。

二、 抗抑郁治療在IBD中的作用機制

1. 腸-腦軸：腸-腦軸可能在IBD的發(fā)病機制中具有重要作用，諸多模型嘗試探索IBD心理共病的腸腦互動機制。有研究表明心理問題可能通過抑制具有抗炎效應(yīng)的迷走神經(jīng)和影響腸道微生物在IBD中起作用[1]。

①通過迷走神經(jīng)抑制炎癥：迷走神經(jīng)通過膽堿能受體激活，可抑制促炎細胞因子，從而具有抗炎作用[25]。Ondicova等[26]對脂多糖注射誘導炎癥模型的大鼠給予抗抑郁藥物氟西汀，與膈下迷走神經(jīng)切斷術(shù)組相比，迷走神經(jīng)完整組氟西汀治療可顯著抑制脂多糖誘導的促炎細胞因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1β、IL-6增加，提示抗抑郁治療可通過腸-腦軸迷走神經(jīng)對IBD發(fā)揮治療作用。

②調(diào)節(jié)腸道微生物：腸道微生物群在維持正常免疫和腸道穩(wěn)態(tài)中具有重要作用，包括影響腸道屏障功能、修復等。腸道微生物可在IBD的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用[27]?，F(xiàn)已證實γ-氨基丁酸(GABA)、5-羥色胺(5-HT)是腸道微生物的代謝物，同時亦是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，與抑郁和焦慮的神經(jīng)生物學有關(guān)，抗抑郁藥物可通過影響神經(jīng)遞質(zhì)水平來發(fā)揮作用[1]。由此推測抗抑郁藥物可通過腸-腦軸影響腸道微生物產(chǎn)物，改善腸道穩(wěn)態(tài)，從而對IBD起到治療作用。

2. 影響炎性細胞因子：此過程可能通過調(diào)節(jié)核因子(NF)-κB和一氧化氮(NO)信號通路實現(xiàn)，兩種途徑在IBD發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。研究[28]表明阿米替林可顯著抑制小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞培養(yǎng)物中NO和TNF-α的產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎作用。同時還能抑制NF-κB p65亞基IκB的降解和核轉(zhuǎn)位，使NF-κB不能轉(zhuǎn)移至細胞核與DNA結(jié)合促進基因區(qū)域，從而發(fā)揮抗炎作用。此外，有研究[23]顯示電休克治療可降低炎性細胞因子水平，提示抗抑郁治療可通過抑制炎性通路中的細胞因子在IBD治療中起到作用。

3. 改善情緒：抑郁可導致胃腸神經(jīng)的調(diào)節(jié)功能和腸道動力紊亂，產(chǎn)生腹脹、腹瀉等癥狀，不良情緒亦會影響潰瘍愈合和疾病恢復。因此，改善IBD患者情緒對疾病本身存在益處[29]?？挂钟羲幬镏饕饔糜诖竽X邊緣系統(tǒng)，該區(qū)域主要作用為調(diào)節(jié)情緒，由此推測抗抑郁藥物通過改善情緒，從而有助于IBD治療[6]。目前，抗抑郁治療在IBD中的作用機制尚未明確，尚有待更多研究證實。

三、總結(jié)

IBD尚無根治方法，治療棘手，對常規(guī)治療難以緩解的IBD患者，需考慮補充替代治療(complementary alternative medicine, CAM)，如精神干預、催眠、益生菌、中藥、針灸、維生素、膳食補充劑等方法。研究[30]顯示,高達60%的IBD患者接受CAM治療，可更好地控制病情，減少常規(guī)治療的不良反應(yīng)，在IBD治療中發(fā)揮重要作用。

IBD患者合并抑郁狀態(tài)的發(fā)病率較高，社會心理干預越來越受到重視，成為多學科治療的一部分。需注意無論是否合并心理精神疾病，均應(yīng)注重心理干預的重要作用，旨在幫助IBD患者更有效地應(yīng)對疾病困擾和不可預測的癥狀，預防壓力引發(fā)的疾病活動，并提高患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，抗抑郁藥物、心理療法、物理治療等抗抑郁治療可作為IBD傳統(tǒng)治療的重要輔助手段?？挂钟糁委熢诓糠諭BD患者中具有較好的療效，可能的作用機制主要包括影響腸-腦軸、抑制炎癥、改善情緒等。目前研究主要針對IBD合并抑郁狀態(tài)，但對明確IBD未合并抑郁的患者，抗抑郁治療的研究極少?？挂钟糁委熢贗BD治療中的價值尚需大樣本隨機對照試驗進一步證實，并明確治療的具體方案和療程，作為一種CAM方法，為治療IBD治療提供新的思路。