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    英夫利西單抗治療克羅恩病肛瘺停藥后復(fù)發(fā)的影響因素分析

    2021-08-10 02:31:02徐錫濤陸君濤朱明明王天蓉戴張晗童錦祿冉志華
    胃腸病學(xué) 2021年9期
    關(guān)鍵詞:肛瘺肛周中位

    徐錫濤 陸君濤 朱明明 王天蓉 戴張晗 童錦祿 冉志華

    上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所 上海市炎癥性腸病研究中心(200127)

    背景:英夫利西單抗(IFX)治療克羅恩病(CD)合并活動性肛瘺獲得緩解后,部分停藥患者會在數(shù)周至數(shù)年內(nèi)復(fù)發(fā)。目的:探討IFX治療CD肛瘺停藥后復(fù)發(fā)情況和可能的影響因素。方法:回顧性收集2013年6月—2019年5月在上海仁濟醫(yī)院應(yīng)用IFX治療CD肛瘺、獲得影像學(xué)部分或完全緩解后停藥病例的臨床資料,提取人口學(xué)、臨床和影像學(xué)特征以及治療和復(fù)發(fā)信息,采用Kaplan-Meier曲線分析肛瘺復(fù)發(fā)和腸道復(fù)發(fā)情況,采用Cox比例風(fēng)險模型篩選復(fù)發(fā)影響因素。結(jié)果:共56例IFX治療CD肛瘺后停藥的患者納入研究,停藥時肛瘺影像學(xué)完全緩解26例,部分緩解30例。中位隨訪時間為20.5個月,21例(37.5%)患者肛瘺復(fù)發(fā)。停藥后12、24、60個月肛瘺累積復(fù)發(fā)率分別為29.0%、33.7%和42.8%,腸道累積復(fù)發(fā)率分別為21.7%、31.2%和56.4%。多因素分析顯示,非狹窄非穿透型病變(HR=9.711, 95% CI: 1.210~77.939, P=0.032)、直腸累及(HR=3.034, 95% CI: 1.119~8.231, P=0.029)是IFX停藥后CD肛瘺復(fù)發(fā)的獨立危險因素,IFX使用次數(shù)多則為保護因素(HR=0.885, 95% CI: 0.792~0.990, P=0.032)。結(jié)論:CD肛瘺經(jīng)IFX治療獲得緩解停藥后復(fù)發(fā)率高,非狹窄非穿透型病變和直腸累及是肛瘺復(fù)發(fā)的危險因素,增加IFX使用次數(shù)可減少肛瘺復(fù)發(fā)。

    克羅恩病(Crohn’s disease, CD)是一種慢性非特異性腸道非干酪樣肉芽腫性疾病,肛瘺是CD最常見的并發(fā)癥之一。肛瘺系指直腸或肛管與肛周外或坐骨肛管皮膚之間的異常通道,90%以上的CD肛瘺為括約肌間型或經(jīng)括約肌型,目前其發(fā)生機制尚不十分明確[1]。相關(guān)系統(tǒng)綜述和meta分析顯示,近20%的CD患者在診斷后10年內(nèi)發(fā)生肛周病變(肛周膿腫、肛瘺),11.5%診斷時即伴發(fā)肛周病變[2]。CD肛周病變患者診斷后10、20、30年累積直腸切除率分別為2.9%、12.2%和16.2%[3]。CD肛瘺給患者的工作和生活帶來巨大負擔(dān)且治療選擇有限,因此成為CD治療中重要的臨床挑戰(zhàn)。

    CD肛瘺中復(fù)雜性肛瘺占比較高,單純外科手術(shù)治療和傳統(tǒng)藥物治療效果均不理想,目前主要治療藥物包括抗菌藥物、免疫抑制劑、生物制劑等。英夫利西單抗(infliximab, IFX)是最早批準用于治療CD的抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)制劑,可有效控制腸道炎癥、維持瘺管長期愈合,是CD合并復(fù)雜性肛瘺的首選治療藥物之一[4-5],但部分患者會在IFX停藥后復(fù)發(fā)[6-7],其具體原因和影響因素尚不明確,相關(guān)研究亦較少,國內(nèi)未見相關(guān)報道。本研究通過回顧性分析IFX停藥后CD肛瘺患者的臨床資料,探討肛瘺復(fù)發(fā)情況和可能的影響因素。

    對象與方法

    一、研究對象

    回顧性連續(xù)納入2013年6月—2019年5月就診于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院、在應(yīng)用IFX治療CD肛瘺期間或達到治療目標(biāo)后停藥的患者。納入標(biāo)準:①符合中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病學(xué)組制定的CD診斷標(biāo)準[8]且合并活動性肛瘺;②肛瘺經(jīng)肛瘺增強MRI或肛周B超確診和評估;③IFX按標(biāo)準治療方案治療≥3次后停藥,停藥時肛瘺影像學(xué)評估為完全緩解或部分緩解。排除標(biāo)準:①IFX治療后未經(jīng)肛瘺增強MRI或肛周B超評估;②開始IFX治療前3個月使用過生物制劑;③因原發(fā)性或繼發(fā)性失應(yīng)答停藥;④臨床資料不完整。研究方案通過醫(yī)院倫理委員會審核批準。

    二、方法

    1. 資料采集:采集入組患者的人口學(xué)資料、疾病診斷、病變部位和疾病行為(蒙特利爾分型)、緩解和復(fù)發(fā)時間、既往用藥史、相關(guān)手術(shù)史等臨床資料,記錄IFX治療的劑量、療程、不良反應(yīng)、停藥原因以及停藥時實驗室數(shù)據(jù)。

    2. 評價指標(biāo)和隨訪:IFX劑量根據(jù)體質(zhì)量計算,第0、2、6周以5 mg/kg劑量誘導(dǎo)緩解,之后每隔8周予相同劑量維持緩解?;颊叱R?guī)于注射IFX 3次后進行簡單評估,包括相關(guān)實驗室檢查和肛周B超檢查,注射6次后進行第一次綜合評估,之后每間隔6次接受一次綜合評估。IFX停藥后6個月左右進行第一次綜合評估,病情穩(wěn)定后每12個月進行一次綜合評估。允許的平均評估時間間隔為±8周。綜合評估項目包括腸道MRI(MRE)或腸道CT(CTE)、肛瘺增強MRI或肛周B超、內(nèi)鏡檢查和相關(guān)實驗室檢查[包括血常規(guī)、肝腎功能、C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)等]。

    肛周病變活動度的評估采用肛瘺增強MRI或肛周B超。瘺口愈合指肛瘺瘺口完全愈合,無分泌物溢出、疼痛等癥狀;瘺口未愈合指肛瘺瘺口未完全愈合,或有分泌物溢出、疼痛等癥狀;肛瘺復(fù)發(fā)指肛瘺瘺口愈合后原瘺口再次開放或出現(xiàn)新的瘺口,出現(xiàn)癥狀或肛周膿腫引流干凈后再次出現(xiàn)肛周膿腫[1,6,9-10]。復(fù)雜性肛瘺指高位肛瘺,可存在多個瘺管,可合并肛周膿腫、直腸陰道瘺或肛管直腸狹窄[5]。由2名IBD亞專業(yè)影像科醫(yī)師獨立根據(jù)肛瘺MRI或肛周B超顯示的瘺管數(shù)量、長度、成分(纖維、肉芽組織、膿液)、范圍、炎性包塊、MRI增強序列信號強弱進行綜合判斷,對比治療前后影像學(xué)資料后作出影像學(xué)無應(yīng)答(進展)、影像學(xué)穩(wěn)定、影像學(xué)應(yīng)答或緩解的判斷。如2名醫(yī)師判斷不一致,則交由第3名高年資影像科醫(yī)師進行判讀。

    腸道復(fù)發(fā)指出現(xiàn)腹痛、腹瀉、便血等臨床表現(xiàn),經(jīng)血清學(xué)、內(nèi)鏡和影像學(xué)評估腸道疾病處于活動狀態(tài),需重啟生物制劑治療或手術(shù)治療。

    三、統(tǒng)計學(xué)分析

    結(jié) 果

    一、一般資料

    共56例應(yīng)用IFX治療CD肛瘺后停藥的患者納入研究,其中男性39例,女性17例,CD中位診斷年齡為[26 (21.25, 31.75)]歲,中位病程[3.5 (1.00, 30.25)]月, 肛瘺中位診斷年齡為[25 (21.00, 31.75)]歲。31例(55.4%)患者為復(fù)雜性肛瘺,28例(50.0%)病變累及直腸,24例(42.9%)在IFX治療前曾行肛瘺手術(shù),18例(32.1%)IFX與硫唑嘌呤(AZA)聯(lián)用,1例(1.8%)IFX與甲氨蝶呤聯(lián)用。

    停藥時肛瘺影像學(xué)完全緩解者26例(46.4%),部分緩解者30例(53.6%)。停用IFX的具體原因包括:肛瘺達到影像學(xué)緩解、按計劃停用20例(35.7%),其中完全緩解12例,部分緩解8例;因用藥期間出現(xiàn)不良反應(yīng)而停用26例(46.4%,白細胞減少12例、感染6例、過敏4例、肝損傷4例),其中完全緩解10例,部分緩解16例;因經(jīng)濟原因停用10例(17.9%),其中完全緩解4例,部分緩解6例。停藥后28例(50.0%)患者改用AZA維持治療,9例(16.1%)改用他克莫司維持,6例(10.7%)改用5-氨基水楊酸制劑(5-ASA)維持,4例(7.1%)改用烏司奴單抗維持,1例(1.8%)改用維得利珠單抗維持,8例(14.3%)未繼續(xù)使用任何藥物。

    入組患者中位隨訪時間為[20.5 (10.00, 41.75)]月,21例(37.5%)患者肛瘺復(fù)發(fā)。根據(jù)肛瘺復(fù)發(fā)情況分組,兩組一般資料比較見表1。

    二、IFX停藥后CD肛瘺和腸道復(fù)發(fā)情況

    21例停用IFX后肛瘺復(fù)發(fā)患者的中位復(fù)發(fā)時間為[8 (4.0, 14.5)]月,停藥后12、24、60個月累積復(fù)發(fā)率分別為29.0%、33.7%和42.8%(圖1A)。27例患者停用IFX后出現(xiàn)腸道復(fù)發(fā),中位復(fù)發(fā)時間為[13 (7, 28)]月,停藥后12、24、60個月累積復(fù)發(fā)率分別為21.7%、31.2%和56.4%(圖1B)。

    三、IFX停藥后CD肛瘺復(fù)發(fā)影響因素分析

    將可能影響IFX停藥后肛瘺復(fù)發(fā)的因素,包括性別、CD診斷年齡、肛瘺診斷年齡、肛瘺類型、病變部位、疾病行為、直腸累及、肛瘺手術(shù)史、聯(lián)合AZA治療、IFX停藥時實驗室指標(biāo)、IFX使用次數(shù)納入單因素分析,結(jié)果顯示CD診斷年齡、非狹窄非穿透型病變(B1)、直腸累及、肛瘺手術(shù)史、IFX使用次數(shù)與CD肛瘺復(fù)發(fā)密切相關(guān)(P均<0.05;表2);將P<0.05的變量進一步納入多因素分析,結(jié)果顯示非狹窄非穿透型病變(HR=9.711, 95% CI: 1.210~77.939,P=0.032)、直腸累及(HR=3.034, 95% CI: 1.119~8.231,P=0.029)是IFX停藥后CD肛瘺復(fù)發(fā)的獨立危險因素,IFX使用次數(shù)多則為肛瘺復(fù)發(fā)的保護因素(HR=0.885, 95% CI: 0.792~0.990,P=0.032;表3)。

    討 論

    IFX誘導(dǎo)CD肛瘺瘺管閉合和維持緩解的療效確切。研究顯示,約60%的CD肛瘺患者經(jīng)IFX治療至少4周后,50%的瘺管閉合;對維持治療遠期效果的評估顯示,39%的患者54周時全部瘺管均閉合[11]。盡管如此,部分患者仍因?qū)FX的安全性存在顧慮或由于經(jīng)濟原因,在癥狀緩解或瘺管閉合后即停藥并改用其他方案維持治療,但停藥后一部分獲得緩解者會在數(shù)周至數(shù)年內(nèi)復(fù)發(fā)。目前關(guān)于CD肛瘺患者IFX停藥后情況的研究有限,對于何時可停用IFX尚無足夠證據(jù)。本研究采用回顧性研究設(shè)計,通過分析應(yīng)用IFX治療的CD合并活動性肛瘺患者停藥前后的臨床資料,篩選IFX停藥后肛瘺復(fù)發(fā)的影響因素,以期對臨床工作有所幫助。

    關(guān)于IFX停藥后的CD肛瘺復(fù)發(fā)情況,Mak等[7]的研究分析了源自亞洲18個醫(yī)療中心的78例停用抗TNF-α治療的CD肛瘺患者,中位隨訪時間為89個月,56.4%的患者在停用抗TNF-α治療后復(fù)發(fā),12、36、60個月累積復(fù)發(fā)率分別為50.8%、72.6%和78.0%。另一項來自法國、中位隨訪時間為62個月的研究[6]顯示,約半數(shù)CD肛瘺患者在停用抗TNF-α治療后5年內(nèi)復(fù)發(fā),1年和5年累積復(fù)發(fā)率分別為24%和55%。本次單中心研究共納入56例停用IFX的CD肛瘺患者,中位隨訪時間為20.5個月,37.5%的患者肛瘺在隨訪期內(nèi)復(fù)發(fā),12、24、60個月累積復(fù)發(fā)率分別為29.0%、33.7%和42.8%,與既往研究相比,復(fù)發(fā)水平相對較低,分析其原因可能與病例選擇和隨訪時間有關(guān)。目前CD肛瘺的評估主要是基于臨床和影像學(xué),臨床評估簡單易行,但缺乏客觀定量指標(biāo),影像學(xué)評估客觀真實,但成本較高。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)IFX可誘導(dǎo)CD肛瘺達到影像學(xué)深度緩解,肛瘺增強MRI和肛周B超能客觀評估和監(jiān)測肛瘺閉合情況[12-14]。本組CD肛瘺患者停用IFX時近半數(shù)獲得影像學(xué)完全緩解,可能是總體復(fù)發(fā)率低于其他研究的原因之一。

    表1 56例IFX治療后停藥CD肛瘺患者的一般資料

    圖1 CD肛瘺患者停用IFX后肛瘺累積復(fù)發(fā)率(A)和腸道累積復(fù)發(fā)率(B)

    表2 IFX停藥后CD肛瘺復(fù)發(fā)影響因素的單因素分析(Cox比例風(fēng)險模型)

    表3 IFX停藥后CD肛瘺復(fù)發(fā)影響因素的多因素分析(Cox比例風(fēng)險模型)

    既往研究顯示,青年發(fā)病是CD預(yù)后不良的危險因素,與肛瘺發(fā)生和復(fù)發(fā)密切相關(guān),可能需要反復(fù)使用抗菌藥物和接受多次手術(shù)治療[7,15-16]。本課題組前期研究[13]也發(fā)現(xiàn)CD診斷時年齡較輕是肛瘺不能達到影像學(xué)深度緩解的預(yù)測因素。本研究單因素分析中,CD診斷時年齡較輕與IFX停藥后肛瘺復(fù)發(fā)顯著相關(guān)(P=0.014),但該變量在多因素分析中未顯示出統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.400),兩者間的關(guān)系需后續(xù)擴大樣本量進一步驗證。既往研究[17]顯示,伴有直腸炎的CD肛瘺患者有更高的直腸切除風(fēng)險,臨床處理往往較為棘手。本課題組前期研究[13]也發(fā)現(xiàn)直腸炎與CD肛瘺難以獲得影像學(xué)深度緩解相關(guān)。Gaertner等[18]的研究則發(fā)現(xiàn)直腸累及與無直腸累及CD肛瘺患者接受手術(shù)聯(lián)合IFX治療的肛瘺愈合率無明顯差異。本研究多因素分析顯示疾病行為B1型(非狹窄非穿透型病變)和直腸累及是IFX停藥后CD肛瘺復(fù)發(fā)的獨立危險因素,IFX使用次數(shù)多則為保護因素,提示臨床工作中對于非狹窄非穿透型病變以及存在直腸累及的CD肛瘺患者應(yīng)予充分重視,盡量增加IFX使用次數(shù)以減少復(fù)發(fā)。

    目前關(guān)于免疫抑制劑治療CD肛瘺的數(shù)據(jù)有限。相關(guān)系統(tǒng)綜述和meta分析根據(jù)已有數(shù)據(jù)未能得出巰嘌呤類對CD肛瘺有促進愈合作用的結(jié)論[19]。他克莫司對CD肛瘺有效,但腎毒性較大,需密切監(jiān)測藥物濃度[20-21]。本課題組對停用IFX后使用AZA或他克莫司維持治療與肛瘺復(fù)發(fā)的關(guān)系也進行了單因素分析(結(jié)果未列出),發(fā)現(xiàn)兩者間無明顯相關(guān)性,后續(xù)擬納入更多患者進一步驗證。

    本研究在國內(nèi)首次提供了IFX治療CD肛瘺停藥后復(fù)發(fā)的相關(guān)數(shù)據(jù),樣本量大于國外單中心研究,對臨床實踐具有較好的參考價值,但研究也存在一定的局限性,可能影響結(jié)果推廣。首先,本研究為單中心回顧性研究,盡管已采取相應(yīng)措施控制誤差(如嚴格執(zhí)行納入和排除標(biāo)準、在單因素分析時納入盡可能多的變量),但樣本的選擇、既往治療情況的異質(zhì)性等均可能造成偏倚。其次,肛瘺MRI是CD肛瘺診斷和療效評估的金標(biāo)準,肛周B超盡管可作為其替代,但在準確性方面仍有一定的局限性[11,14],本研究中部分患者的影像學(xué)評估系采用肛周B超,可能影響評估結(jié)果的準確性。

    綜上所述,CD肛瘺經(jīng)IFX治療獲得緩解停藥后有很高的復(fù)發(fā)率,非狹窄非穿透型病變和直腸累及是肛瘺復(fù)發(fā)的危險因素,增加IFX使用次數(shù)則可減少肛瘺復(fù)發(fā)。后續(xù)研究擬采用前瞻性研究設(shè)計,加大樣本量并在分析時更全面地納入可能的影響因素,以利于篩選IFX停藥后肛瘺復(fù)發(fā)的高危人群,合并多個高危因素者應(yīng)長期維持治療。

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