• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    英夫利西單抗治療克羅恩病肛瘺停藥后復(fù)發(fā)的影響因素分析

    2021-08-10 02:31:02徐錫濤陸君濤朱明明王天蓉戴張晗童錦祿冉志華
    胃腸病學(xué) 2021年9期
    關(guān)鍵詞:肛瘺肛周中位

    徐錫濤 陸君濤 朱明明 王天蓉 戴張晗 童錦祿 冉志華

    上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所 上海市炎癥性腸病研究中心(200127)

    背景:英夫利西單抗(IFX)治療克羅恩病(CD)合并活動性肛瘺獲得緩解后,部分停藥患者會在數(shù)周至數(shù)年內(nèi)復(fù)發(fā)。目的:探討IFX治療CD肛瘺停藥后復(fù)發(fā)情況和可能的影響因素。方法:回顧性收集2013年6月—2019年5月在上海仁濟醫(yī)院應(yīng)用IFX治療CD肛瘺、獲得影像學(xué)部分或完全緩解后停藥病例的臨床資料,提取人口學(xué)、臨床和影像學(xué)特征以及治療和復(fù)發(fā)信息,采用Kaplan-Meier曲線分析肛瘺復(fù)發(fā)和腸道復(fù)發(fā)情況,采用Cox比例風(fēng)險模型篩選復(fù)發(fā)影響因素。結(jié)果:共56例IFX治療CD肛瘺后停藥的患者納入研究,停藥時肛瘺影像學(xué)完全緩解26例,部分緩解30例。中位隨訪時間為20.5個月,21例(37.5%)患者肛瘺復(fù)發(fā)。停藥后12、24、60個月肛瘺累積復(fù)發(fā)率分別為29.0%、33.7%和42.8%,腸道累積復(fù)發(fā)率分別為21.7%、31.2%和56.4%。多因素分析顯示,非狹窄非穿透型病變(HR=9.711, 95% CI: 1.210~77.939, P=0.032)、直腸累及(HR=3.034, 95% CI: 1.119~8.231, P=0.029)是IFX停藥后CD肛瘺復(fù)發(fā)的獨立危險因素,IFX使用次數(shù)多則為保護因素(HR=0.885, 95% CI: 0.792~0.990, P=0.032)。結(jié)論:CD肛瘺經(jīng)IFX治療獲得緩解停藥后復(fù)發(fā)率高,非狹窄非穿透型病變和直腸累及是肛瘺復(fù)發(fā)的危險因素,增加IFX使用次數(shù)可減少肛瘺復(fù)發(fā)。

    克羅恩病(Crohn’s disease, CD)是一種慢性非特異性腸道非干酪樣肉芽腫性疾病,肛瘺是CD最常見的并發(fā)癥之一。肛瘺系指直腸或肛管與肛周外或坐骨肛管皮膚之間的異常通道,90%以上的CD肛瘺為括約肌間型或經(jīng)括約肌型,目前其發(fā)生機制尚不十分明確[1]。相關(guān)系統(tǒng)綜述和meta分析顯示,近20%的CD患者在診斷后10年內(nèi)發(fā)生肛周病變(肛周膿腫、肛瘺),11.5%診斷時即伴發(fā)肛周病變[2]。CD肛周病變患者診斷后10、20、30年累積直腸切除率分別為2.9%、12.2%和16.2%[3]。CD肛瘺給患者的工作和生活帶來巨大負擔(dān)且治療選擇有限,因此成為CD治療中重要的臨床挑戰(zhàn)。

    CD肛瘺中復(fù)雜性肛瘺占比較高,單純外科手術(shù)治療和傳統(tǒng)藥物治療效果均不理想,目前主要治療藥物包括抗菌藥物、免疫抑制劑、生物制劑等。英夫利西單抗(infliximab, IFX)是最早批準用于治療CD的抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)制劑,可有效控制腸道炎癥、維持瘺管長期愈合,是CD合并復(fù)雜性肛瘺的首選治療藥物之一[4-5],但部分患者會在IFX停藥后復(fù)發(fā)[6-7],其具體原因和影響因素尚不明確,相關(guān)研究亦較少,國內(nèi)未見相關(guān)報道。本研究通過回顧性分析IFX停藥后CD肛瘺患者的臨床資料,探討肛瘺復(fù)發(fā)情況和可能的影響因素。

    對象與方法

    一、研究對象

    回顧性連續(xù)納入2013年6月—2019年5月就診于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院、在應(yīng)用IFX治療CD肛瘺期間或達到治療目標(biāo)后停藥的患者。納入標(biāo)準:①符合中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病學(xué)組制定的CD診斷標(biāo)準[8]且合并活動性肛瘺;②肛瘺經(jīng)肛瘺增強MRI或肛周B超確診和評估;③IFX按標(biāo)準治療方案治療≥3次后停藥,停藥時肛瘺影像學(xué)評估為完全緩解或部分緩解。排除標(biāo)準:①IFX治療后未經(jīng)肛瘺增強MRI或肛周B超評估;②開始IFX治療前3個月使用過生物制劑;③因原發(fā)性或繼發(fā)性失應(yīng)答停藥;④臨床資料不完整。研究方案通過醫(yī)院倫理委員會審核批準。

    二、方法

    1. 資料采集:采集入組患者的人口學(xué)資料、疾病診斷、病變部位和疾病行為(蒙特利爾分型)、緩解和復(fù)發(fā)時間、既往用藥史、相關(guān)手術(shù)史等臨床資料,記錄IFX治療的劑量、療程、不良反應(yīng)、停藥原因以及停藥時實驗室數(shù)據(jù)。

    2. 評價指標(biāo)和隨訪:IFX劑量根據(jù)體質(zhì)量計算,第0、2、6周以5 mg/kg劑量誘導(dǎo)緩解,之后每隔8周予相同劑量維持緩解?;颊叱R?guī)于注射IFX 3次后進行簡單評估,包括相關(guān)實驗室檢查和肛周B超檢查,注射6次后進行第一次綜合評估,之后每間隔6次接受一次綜合評估。IFX停藥后6個月左右進行第一次綜合評估,病情穩(wěn)定后每12個月進行一次綜合評估。允許的平均評估時間間隔為±8周。綜合評估項目包括腸道MRI(MRE)或腸道CT(CTE)、肛瘺增強MRI或肛周B超、內(nèi)鏡檢查和相關(guān)實驗室檢查[包括血常規(guī)、肝腎功能、C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)等]。

    肛周病變活動度的評估采用肛瘺增強MRI或肛周B超。瘺口愈合指肛瘺瘺口完全愈合,無分泌物溢出、疼痛等癥狀;瘺口未愈合指肛瘺瘺口未完全愈合,或有分泌物溢出、疼痛等癥狀;肛瘺復(fù)發(fā)指肛瘺瘺口愈合后原瘺口再次開放或出現(xiàn)新的瘺口,出現(xiàn)癥狀或肛周膿腫引流干凈后再次出現(xiàn)肛周膿腫[1,6,9-10]。復(fù)雜性肛瘺指高位肛瘺,可存在多個瘺管,可合并肛周膿腫、直腸陰道瘺或肛管直腸狹窄[5]。由2名IBD亞專業(yè)影像科醫(yī)師獨立根據(jù)肛瘺MRI或肛周B超顯示的瘺管數(shù)量、長度、成分(纖維、肉芽組織、膿液)、范圍、炎性包塊、MRI增強序列信號強弱進行綜合判斷,對比治療前后影像學(xué)資料后作出影像學(xué)無應(yīng)答(進展)、影像學(xué)穩(wěn)定、影像學(xué)應(yīng)答或緩解的判斷。如2名醫(yī)師判斷不一致,則交由第3名高年資影像科醫(yī)師進行判讀。

    腸道復(fù)發(fā)指出現(xiàn)腹痛、腹瀉、便血等臨床表現(xiàn),經(jīng)血清學(xué)、內(nèi)鏡和影像學(xué)評估腸道疾病處于活動狀態(tài),需重啟生物制劑治療或手術(shù)治療。

    三、統(tǒng)計學(xué)分析

    結(jié) 果

    一、一般資料

    共56例應(yīng)用IFX治療CD肛瘺后停藥的患者納入研究,其中男性39例,女性17例,CD中位診斷年齡為[26 (21.25, 31.75)]歲,中位病程[3.5 (1.00, 30.25)]月, 肛瘺中位診斷年齡為[25 (21.00, 31.75)]歲。31例(55.4%)患者為復(fù)雜性肛瘺,28例(50.0%)病變累及直腸,24例(42.9%)在IFX治療前曾行肛瘺手術(shù),18例(32.1%)IFX與硫唑嘌呤(AZA)聯(lián)用,1例(1.8%)IFX與甲氨蝶呤聯(lián)用。

    停藥時肛瘺影像學(xué)完全緩解者26例(46.4%),部分緩解者30例(53.6%)。停用IFX的具體原因包括:肛瘺達到影像學(xué)緩解、按計劃停用20例(35.7%),其中完全緩解12例,部分緩解8例;因用藥期間出現(xiàn)不良反應(yīng)而停用26例(46.4%,白細胞減少12例、感染6例、過敏4例、肝損傷4例),其中完全緩解10例,部分緩解16例;因經(jīng)濟原因停用10例(17.9%),其中完全緩解4例,部分緩解6例。停藥后28例(50.0%)患者改用AZA維持治療,9例(16.1%)改用他克莫司維持,6例(10.7%)改用5-氨基水楊酸制劑(5-ASA)維持,4例(7.1%)改用烏司奴單抗維持,1例(1.8%)改用維得利珠單抗維持,8例(14.3%)未繼續(xù)使用任何藥物。

    入組患者中位隨訪時間為[20.5 (10.00, 41.75)]月,21例(37.5%)患者肛瘺復(fù)發(fā)。根據(jù)肛瘺復(fù)發(fā)情況分組,兩組一般資料比較見表1。

    二、IFX停藥后CD肛瘺和腸道復(fù)發(fā)情況

    21例停用IFX后肛瘺復(fù)發(fā)患者的中位復(fù)發(fā)時間為[8 (4.0, 14.5)]月,停藥后12、24、60個月累積復(fù)發(fā)率分別為29.0%、33.7%和42.8%(圖1A)。27例患者停用IFX后出現(xiàn)腸道復(fù)發(fā),中位復(fù)發(fā)時間為[13 (7, 28)]月,停藥后12、24、60個月累積復(fù)發(fā)率分別為21.7%、31.2%和56.4%(圖1B)。

    三、IFX停藥后CD肛瘺復(fù)發(fā)影響因素分析

    將可能影響IFX停藥后肛瘺復(fù)發(fā)的因素,包括性別、CD診斷年齡、肛瘺診斷年齡、肛瘺類型、病變部位、疾病行為、直腸累及、肛瘺手術(shù)史、聯(lián)合AZA治療、IFX停藥時實驗室指標(biāo)、IFX使用次數(shù)納入單因素分析,結(jié)果顯示CD診斷年齡、非狹窄非穿透型病變(B1)、直腸累及、肛瘺手術(shù)史、IFX使用次數(shù)與CD肛瘺復(fù)發(fā)密切相關(guān)(P均<0.05;表2);將P<0.05的變量進一步納入多因素分析,結(jié)果顯示非狹窄非穿透型病變(HR=9.711, 95% CI: 1.210~77.939,P=0.032)、直腸累及(HR=3.034, 95% CI: 1.119~8.231,P=0.029)是IFX停藥后CD肛瘺復(fù)發(fā)的獨立危險因素,IFX使用次數(shù)多則為肛瘺復(fù)發(fā)的保護因素(HR=0.885, 95% CI: 0.792~0.990,P=0.032;表3)。

    討 論

    IFX誘導(dǎo)CD肛瘺瘺管閉合和維持緩解的療效確切。研究顯示,約60%的CD肛瘺患者經(jīng)IFX治療至少4周后,50%的瘺管閉合;對維持治療遠期效果的評估顯示,39%的患者54周時全部瘺管均閉合[11]。盡管如此,部分患者仍因?qū)FX的安全性存在顧慮或由于經(jīng)濟原因,在癥狀緩解或瘺管閉合后即停藥并改用其他方案維持治療,但停藥后一部分獲得緩解者會在數(shù)周至數(shù)年內(nèi)復(fù)發(fā)。目前關(guān)于CD肛瘺患者IFX停藥后情況的研究有限,對于何時可停用IFX尚無足夠證據(jù)。本研究采用回顧性研究設(shè)計,通過分析應(yīng)用IFX治療的CD合并活動性肛瘺患者停藥前后的臨床資料,篩選IFX停藥后肛瘺復(fù)發(fā)的影響因素,以期對臨床工作有所幫助。

    關(guān)于IFX停藥后的CD肛瘺復(fù)發(fā)情況,Mak等[7]的研究分析了源自亞洲18個醫(yī)療中心的78例停用抗TNF-α治療的CD肛瘺患者,中位隨訪時間為89個月,56.4%的患者在停用抗TNF-α治療后復(fù)發(fā),12、36、60個月累積復(fù)發(fā)率分別為50.8%、72.6%和78.0%。另一項來自法國、中位隨訪時間為62個月的研究[6]顯示,約半數(shù)CD肛瘺患者在停用抗TNF-α治療后5年內(nèi)復(fù)發(fā),1年和5年累積復(fù)發(fā)率分別為24%和55%。本次單中心研究共納入56例停用IFX的CD肛瘺患者,中位隨訪時間為20.5個月,37.5%的患者肛瘺在隨訪期內(nèi)復(fù)發(fā),12、24、60個月累積復(fù)發(fā)率分別為29.0%、33.7%和42.8%,與既往研究相比,復(fù)發(fā)水平相對較低,分析其原因可能與病例選擇和隨訪時間有關(guān)。目前CD肛瘺的評估主要是基于臨床和影像學(xué),臨床評估簡單易行,但缺乏客觀定量指標(biāo),影像學(xué)評估客觀真實,但成本較高。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)IFX可誘導(dǎo)CD肛瘺達到影像學(xué)深度緩解,肛瘺增強MRI和肛周B超能客觀評估和監(jiān)測肛瘺閉合情況[12-14]。本組CD肛瘺患者停用IFX時近半數(shù)獲得影像學(xué)完全緩解,可能是總體復(fù)發(fā)率低于其他研究的原因之一。

    表1 56例IFX治療后停藥CD肛瘺患者的一般資料

    圖1 CD肛瘺患者停用IFX后肛瘺累積復(fù)發(fā)率(A)和腸道累積復(fù)發(fā)率(B)

    表2 IFX停藥后CD肛瘺復(fù)發(fā)影響因素的單因素分析(Cox比例風(fēng)險模型)

    表3 IFX停藥后CD肛瘺復(fù)發(fā)影響因素的多因素分析(Cox比例風(fēng)險模型)

    既往研究顯示,青年發(fā)病是CD預(yù)后不良的危險因素,與肛瘺發(fā)生和復(fù)發(fā)密切相關(guān),可能需要反復(fù)使用抗菌藥物和接受多次手術(shù)治療[7,15-16]。本課題組前期研究[13]也發(fā)現(xiàn)CD診斷時年齡較輕是肛瘺不能達到影像學(xué)深度緩解的預(yù)測因素。本研究單因素分析中,CD診斷時年齡較輕與IFX停藥后肛瘺復(fù)發(fā)顯著相關(guān)(P=0.014),但該變量在多因素分析中未顯示出統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.400),兩者間的關(guān)系需后續(xù)擴大樣本量進一步驗證。既往研究[17]顯示,伴有直腸炎的CD肛瘺患者有更高的直腸切除風(fēng)險,臨床處理往往較為棘手。本課題組前期研究[13]也發(fā)現(xiàn)直腸炎與CD肛瘺難以獲得影像學(xué)深度緩解相關(guān)。Gaertner等[18]的研究則發(fā)現(xiàn)直腸累及與無直腸累及CD肛瘺患者接受手術(shù)聯(lián)合IFX治療的肛瘺愈合率無明顯差異。本研究多因素分析顯示疾病行為B1型(非狹窄非穿透型病變)和直腸累及是IFX停藥后CD肛瘺復(fù)發(fā)的獨立危險因素,IFX使用次數(shù)多則為保護因素,提示臨床工作中對于非狹窄非穿透型病變以及存在直腸累及的CD肛瘺患者應(yīng)予充分重視,盡量增加IFX使用次數(shù)以減少復(fù)發(fā)。

    目前關(guān)于免疫抑制劑治療CD肛瘺的數(shù)據(jù)有限。相關(guān)系統(tǒng)綜述和meta分析根據(jù)已有數(shù)據(jù)未能得出巰嘌呤類對CD肛瘺有促進愈合作用的結(jié)論[19]。他克莫司對CD肛瘺有效,但腎毒性較大,需密切監(jiān)測藥物濃度[20-21]。本課題組對停用IFX后使用AZA或他克莫司維持治療與肛瘺復(fù)發(fā)的關(guān)系也進行了單因素分析(結(jié)果未列出),發(fā)現(xiàn)兩者間無明顯相關(guān)性,后續(xù)擬納入更多患者進一步驗證。

    本研究在國內(nèi)首次提供了IFX治療CD肛瘺停藥后復(fù)發(fā)的相關(guān)數(shù)據(jù),樣本量大于國外單中心研究,對臨床實踐具有較好的參考價值,但研究也存在一定的局限性,可能影響結(jié)果推廣。首先,本研究為單中心回顧性研究,盡管已采取相應(yīng)措施控制誤差(如嚴格執(zhí)行納入和排除標(biāo)準、在單因素分析時納入盡可能多的變量),但樣本的選擇、既往治療情況的異質(zhì)性等均可能造成偏倚。其次,肛瘺MRI是CD肛瘺診斷和療效評估的金標(biāo)準,肛周B超盡管可作為其替代,但在準確性方面仍有一定的局限性[11,14],本研究中部分患者的影像學(xué)評估系采用肛周B超,可能影響評估結(jié)果的準確性。

    綜上所述,CD肛瘺經(jīng)IFX治療獲得緩解停藥后有很高的復(fù)發(fā)率,非狹窄非穿透型病變和直腸累及是肛瘺復(fù)發(fā)的危險因素,增加IFX使用次數(shù)則可減少肛瘺復(fù)發(fā)。后續(xù)研究擬采用前瞻性研究設(shè)計,加大樣本量并在分析時更全面地納入可能的影響因素,以利于篩選IFX停藥后肛瘺復(fù)發(fā)的高危人群,合并多個高危因素者應(yīng)長期維持治療。

    猜你喜歡
    肛瘺肛周中位
    中西醫(yī)聯(lián)合治療慢性肛周濕疹1例
    Module 4 Which English?
    當(dāng)心特殊腸癌的“幕后黑手”——肛瘺
    中老年保健(2021年8期)2021-08-24 06:22:30
    調(diào)速器比例閥電氣中位自適應(yīng)技術(shù)研究與應(yīng)用
    磁共振成像不同掃描序列診斷肛瘺診斷價值
    智慧健康(2021年33期)2021-03-16 05:46:34
    真相的力量
    中外文摘(2020年13期)2020-08-01 01:07:06
    跟蹤導(dǎo)練(4)
    肛周子宮內(nèi)膜異位癥60例治療探討
    艾滋病合并結(jié)核性肛周膿腫1例
    直腸腔內(nèi)超聲和MRI在復(fù)雜性肛瘺診斷中的對比分析
    中文字幕人成人乱码亚洲影| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 91麻豆精品激情在线观看国产| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 国产人伦9x9x在线观看| 在线观看午夜福利视频| 99精品欧美一区二区三区四区| 亚洲久久久国产精品| 国产精品影院久久| 男人舔女人的私密视频| 国产精品影院久久| 国产在线观看jvid| 国产私拍福利视频在线观看| 久久久久久免费高清国产稀缺| 91在线观看av| 亚洲国产精品久久男人天堂| 亚洲人成网站高清观看| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| www.www免费av| 中国美女看黄片| 精品久久久久久久末码| 午夜精品久久久久久毛片777| 性欧美人与动物交配| 午夜久久久久精精品| 亚洲 欧美一区二区三区| 正在播放国产对白刺激| 午夜成年电影在线免费观看| 亚洲av片天天在线观看| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 亚洲中文字幕日韩| 神马国产精品三级电影在线观看 | 正在播放国产对白刺激| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 久久久久久久久免费视频了| 一本综合久久免费| 久久婷婷成人综合色麻豆| 91九色精品人成在线观看| 一边摸一边抽搐一进一小说| АⅤ资源中文在线天堂| 国产男靠女视频免费网站| 村上凉子中文字幕在线| 999精品在线视频| 亚洲 欧美一区二区三区| 亚洲欧美精品综合久久99| 大香蕉久久成人网| 天天添夜夜摸| 老汉色av国产亚洲站长工具| 国产三级在线视频| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 中文字幕av电影在线播放| www.熟女人妻精品国产| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 久久亚洲真实| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 无遮挡黄片免费观看| 神马国产精品三级电影在线观看 | 又黄又爽又免费观看的视频| 91老司机精品| 亚洲免费av在线视频| a在线观看视频网站| 精品国产乱码久久久久久男人| 国产精品久久久久久精品电影 | 久久久久九九精品影院| 亚洲成人国产一区在线观看| 香蕉av资源在线| 国产男靠女视频免费网站| 亚洲成人免费电影在线观看| 黑人操中国人逼视频| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 国产v大片淫在线免费观看| 精品欧美国产一区二区三| av视频在线观看入口| 啦啦啦 在线观看视频| 婷婷六月久久综合丁香| 亚洲国产欧洲综合997久久, | 亚洲欧美激情综合另类| 嫁个100分男人电影在线观看| 露出奶头的视频| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 变态另类丝袜制服| 搡老岳熟女国产| 欧美一区二区精品小视频在线| 欧美激情久久久久久爽电影| 国产精品国产高清国产av| 国产亚洲精品av在线| 制服人妻中文乱码| 少妇的丰满在线观看| 欧美日韩一级在线毛片| 久9热在线精品视频| 国产精品久久视频播放| 听说在线观看完整版免费高清| 精品乱码久久久久久99久播| 亚洲国产精品999在线| 亚洲欧美日韩无卡精品| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 国产精品亚洲一级av第二区| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 日日干狠狠操夜夜爽| 午夜福利欧美成人| av欧美777| 波多野结衣av一区二区av| 欧美亚洲日本最大视频资源| 亚洲一区中文字幕在线| 亚洲午夜理论影院| 不卡av一区二区三区| 欧美一级a爱片免费观看看 | 婷婷丁香在线五月| 久久这里只有精品19| 欧美久久黑人一区二区| 亚洲av电影不卡..在线观看| 国产国语露脸激情在线看| 大香蕉久久成人网| 欧美在线一区亚洲| 精品熟女少妇八av免费久了| 在线观看免费日韩欧美大片| 国产成人精品久久二区二区91| 久久久精品欧美日韩精品| 欧美激情 高清一区二区三区| 村上凉子中文字幕在线| 97人妻精品一区二区三区麻豆 | www.999成人在线观看| 丰满的人妻完整版| 国产真人三级小视频在线观看| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 欧美黄色片欧美黄色片| 日本免费一区二区三区高清不卡| 女性被躁到高潮视频| 看黄色毛片网站| 亚洲中文字幕日韩| 婷婷亚洲欧美| 国产伦在线观看视频一区| 99精品在免费线老司机午夜| 中文字幕最新亚洲高清| 亚洲 欧美一区二区三区| 丁香六月欧美| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| www.精华液| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 高潮久久久久久久久久久不卡| 正在播放国产对白刺激| 午夜成年电影在线免费观看| 成人三级做爰电影| 免费看日本二区| 久久久久久久久免费视频了| 久久国产精品人妻蜜桃| 日本在线视频免费播放| 老司机福利观看| 中出人妻视频一区二区| 亚洲成国产人片在线观看| 国产片内射在线| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 在线av久久热| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 欧美色欧美亚洲另类二区| 看免费av毛片| 久久青草综合色| 精品国产乱子伦一区二区三区| 91老司机精品| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 两个人看的免费小视频| 欧美国产精品va在线观看不卡| 又黄又粗又硬又大视频| 一本综合久久免费| 搡老熟女国产l中国老女人| 精品国产国语对白av| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 一级黄色大片毛片| 日本成人三级电影网站| 一二三四在线观看免费中文在| 国产黄片美女视频| 午夜激情av网站| 男人舔女人下体高潮全视频| 最好的美女福利视频网| 免费看a级黄色片| 午夜福利18| 亚洲国产精品999在线| 在线观看一区二区三区| 国产伦人伦偷精品视频| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 波多野结衣高清无吗| 亚洲精品一区av在线观看| 亚洲激情在线av| 精品乱码久久久久久99久播| 黄片小视频在线播放| 国产91精品成人一区二区三区| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 在线免费观看的www视频| 欧美黑人巨大hd| 日韩高清综合在线| 午夜福利视频1000在线观看| 好男人在线观看高清免费视频 | 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 一a级毛片在线观看| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | 国产精品1区2区在线观看.| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 国产成人欧美| 亚洲成人国产一区在线观看| 亚洲久久久国产精品| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 99在线人妻在线中文字幕| a级毛片a级免费在线| 制服丝袜大香蕉在线| 大香蕉久久成人网| 中文字幕人妻熟女乱码| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 成年免费大片在线观看| 99久久综合精品五月天人人| 国产99久久九九免费精品| 国产精品亚洲美女久久久| 免费无遮挡裸体视频| 久久精品91蜜桃| 日韩精品青青久久久久久| 久久久国产欧美日韩av| 长腿黑丝高跟| 免费看美女性在线毛片视频| 日本 欧美在线| 欧美色视频一区免费| 美女 人体艺术 gogo| 亚洲一区高清亚洲精品| 亚洲av中文字字幕乱码综合 | 亚洲av日韩精品久久久久久密| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 男女之事视频高清在线观看| 韩国av一区二区三区四区| 91九色精品人成在线观看| 国产亚洲av高清不卡| 老汉色∧v一级毛片| 欧美又色又爽又黄视频| 精品国产一区二区三区四区第35| 久久天堂一区二区三区四区| 国产精品av久久久久免费| 十八禁人妻一区二区| 午夜激情福利司机影院| 精品午夜福利视频在线观看一区| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 亚洲专区中文字幕在线| 日韩成人在线观看一区二区三区| 日韩欧美一区视频在线观看| 亚洲精品色激情综合| 免费高清在线观看日韩| 日韩大码丰满熟妇| 99久久综合精品五月天人人| 日本一本二区三区精品| 99久久99久久久精品蜜桃| 曰老女人黄片| 999精品在线视频| 欧美av亚洲av综合av国产av| 欧美在线一区亚洲| 午夜精品久久久久久毛片777| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 日本在线视频免费播放| 国产1区2区3区精品| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 两个人免费观看高清视频| 香蕉国产在线看| 精品日产1卡2卡| 亚洲熟女毛片儿| 国产私拍福利视频在线观看| 麻豆国产av国片精品| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | 国产一区二区激情短视频| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 老司机深夜福利视频在线观看| 久久久国产欧美日韩av| 色播亚洲综合网| 黑人欧美特级aaaaaa片| 999久久久精品免费观看国产| 亚洲中文av在线| 国产成人av教育| 精品卡一卡二卡四卡免费| 午夜视频精品福利| or卡值多少钱| 久久久国产成人免费| 一级毛片女人18水好多| 999精品在线视频| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 国产精品 国内视频| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 亚洲国产高清在线一区二区三 | 亚洲精品中文字幕一二三四区| 在线播放国产精品三级| 亚洲精品在线美女| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 精品一区二区三区四区五区乱码| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 老司机午夜十八禁免费视频| 搡老熟女国产l中国老女人| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 99国产精品一区二区蜜桃av| 国产真实乱freesex| 免费在线观看日本一区| 黄色 视频免费看| 在线永久观看黄色视频| 后天国语完整版免费观看| 亚洲av片天天在线观看| 无遮挡黄片免费观看| 中亚洲国语对白在线视频| 黑人欧美特级aaaaaa片| 男人舔奶头视频| 色播亚洲综合网| 看免费av毛片| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 日韩欧美免费精品| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 一区二区三区激情视频| videosex国产| 女人被狂操c到高潮| 亚洲专区国产一区二区| 国产av不卡久久| 99精品久久久久人妻精品| 欧美精品亚洲一区二区| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 女警被强在线播放| 欧美国产精品va在线观看不卡| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 黄色视频不卡| 老司机午夜福利在线观看视频| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 一二三四社区在线视频社区8| 国产精品亚洲av一区麻豆| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 99精品欧美一区二区三区四区| 久99久视频精品免费| 黑人操中国人逼视频| 黄色女人牲交| 成人手机av| 99久久99久久久精品蜜桃| 精品国产一区二区三区四区第35| 久久午夜亚洲精品久久| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 亚洲第一青青草原| 精品无人区乱码1区二区| 成人国产综合亚洲| 免费在线观看完整版高清| 精品无人区乱码1区二区| 精品国产国语对白av| 国产不卡一卡二| 亚洲精品久久国产高清桃花| 日本成人三级电影网站| 久久久久九九精品影院| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 午夜福利在线观看吧| 免费无遮挡裸体视频| 成人午夜高清在线视频 | 久久久久久久精品吃奶| 老司机在亚洲福利影院| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 99国产精品一区二区三区| 日韩视频一区二区在线观看| 久久久久免费精品人妻一区二区 | 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 他把我摸到了高潮在线观看| 级片在线观看| 婷婷六月久久综合丁香| 国产人伦9x9x在线观看| 欧美黑人欧美精品刺激| 日日夜夜操网爽| 波多野结衣高清作品| 淫妇啪啪啪对白视频| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 日本一本二区三区精品| 变态另类丝袜制服| 一级毛片精品| or卡值多少钱| 中文字幕精品免费在线观看视频| 成人午夜高清在线视频 | tocl精华| 少妇粗大呻吟视频| 很黄的视频免费| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 老司机午夜福利在线观看视频| 国产野战对白在线观看| 亚洲成国产人片在线观看| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 亚洲avbb在线观看| 国产一卡二卡三卡精品| 精品一区二区三区av网在线观看| 99在线人妻在线中文字幕| 成人欧美大片| 久久久久久久午夜电影| 国产亚洲精品一区二区www| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 99久久99久久久精品蜜桃| 亚洲性夜色夜夜综合| 国产伦一二天堂av在线观看| 久久久久久久精品吃奶| 国产亚洲av高清不卡| 黄片大片在线免费观看| 一进一出抽搐gif免费好疼| 免费在线观看黄色视频的| 999久久久国产精品视频| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 欧美日本亚洲视频在线播放| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 两个人免费观看高清视频| 级片在线观看| 亚洲熟妇熟女久久| 国产亚洲精品av在线| 叶爱在线成人免费视频播放| 成人国产综合亚洲| 高清毛片免费观看视频网站| 一区二区三区高清视频在线| 99热6这里只有精品| 午夜影院日韩av| 久久草成人影院| 国产又色又爽无遮挡免费看| 中文字幕最新亚洲高清| 久久精品影院6| 99国产精品99久久久久| 国产黄色小视频在线观看| 少妇熟女aⅴ在线视频| 欧美黑人巨大hd| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 制服诱惑二区| 午夜福利在线在线| 人妻久久中文字幕网| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| www.熟女人妻精品国产| 久久中文看片网| 一级毛片女人18水好多| 黄色视频,在线免费观看| 日韩国内少妇激情av| av中文乱码字幕在线| 国产成人精品无人区| 老司机深夜福利视频在线观看| 人成视频在线观看免费观看| 久久精品91蜜桃| 在线观看免费午夜福利视频| 波多野结衣av一区二区av| 亚洲男人的天堂狠狠| 色综合亚洲欧美另类图片| xxx96com| 久久久久久大精品| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 亚洲精品久久国产高清桃花| 老熟妇仑乱视频hdxx| 国产日本99.免费观看| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 午夜久久久在线观看| 黄色女人牲交| 成人欧美大片| 黄频高清免费视频| 国产视频一区二区在线看| 午夜精品久久久久久毛片777| 午夜福利在线在线| 亚洲国产中文字幕在线视频| 亚洲男人天堂网一区| 99国产精品99久久久久| 欧美成人性av电影在线观看| 日韩中文字幕欧美一区二区| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 成人三级黄色视频| 国产av一区在线观看免费| 深夜精品福利| 黄色a级毛片大全视频| 国产欧美日韩一区二区三| 欧美大码av| 国产三级黄色录像| 国产1区2区3区精品| 国产欧美日韩精品亚洲av| 可以在线观看毛片的网站| 亚洲九九香蕉| 日本成人三级电影网站| 一进一出抽搐动态| 亚洲第一av免费看| 黄片播放在线免费| 俄罗斯特黄特色一大片| 少妇 在线观看| 中文字幕人妻熟女乱码| 97人妻精品一区二区三区麻豆 | 97人妻精品一区二区三区麻豆 | 一a级毛片在线观看| 91大片在线观看| 久久久久久国产a免费观看| 超碰成人久久| 久久性视频一级片| 午夜免费成人在线视频| 亚洲第一电影网av| 色综合站精品国产| 亚洲av五月六月丁香网| 1024手机看黄色片| 国产精品久久久av美女十八| 欧美久久黑人一区二区| av在线天堂中文字幕| 黄色成人免费大全| 黄色片一级片一级黄色片| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 九色国产91popny在线| 视频区欧美日本亚洲| 色老头精品视频在线观看| 亚洲成av人片免费观看| 亚洲真实伦在线观看| 欧美中文综合在线视频| 变态另类丝袜制服| 色婷婷久久久亚洲欧美| 欧美色视频一区免费| 久久国产乱子伦精品免费另类| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 美女高潮到喷水免费观看| 亚洲国产精品合色在线| 国产熟女午夜一区二区三区| 精华霜和精华液先用哪个| xxx96com| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 在线观看66精品国产| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 日日夜夜操网爽| 国产高清有码在线观看视频 | 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| xxx96com| 免费观看人在逋| 日本黄色视频三级网站网址| 夜夜夜夜夜久久久久| 国产一卡二卡三卡精品| 久久久久免费精品人妻一区二区 | 欧美日韩瑟瑟在线播放| 国产欧美日韩一区二区精品| 啦啦啦免费观看视频1| 中文字幕久久专区| 亚洲av熟女| 少妇粗大呻吟视频| 亚洲男人的天堂狠狠| 国产午夜精品久久久久久| 国产精品国产高清国产av| 午夜精品久久久久久毛片777| 99re在线观看精品视频| 国产激情欧美一区二区| 亚洲国产精品成人综合色| 老熟妇仑乱视频hdxx| 国产亚洲欧美精品永久| 国产三级黄色录像| av免费在线观看网站| 人人妻人人澡人人看| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 母亲3免费完整高清在线观看| 男人舔女人的私密视频| 成人18禁在线播放| 国产精品精品国产色婷婷| 久久国产精品影院| 夜夜夜夜夜久久久久| 欧美黄色片欧美黄色片| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 麻豆成人午夜福利视频| 男女下面进入的视频免费午夜 | 亚洲第一青青草原| 中文字幕精品免费在线观看视频| 欧美乱妇无乱码| 欧美av亚洲av综合av国产av| 午夜免费鲁丝| 亚洲国产精品成人综合色| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 国产片内射在线| 亚洲av电影在线进入| 久久国产精品影院| 亚洲免费av在线视频| 国产精品二区激情视频| 欧美精品啪啪一区二区三区| 黄片大片在线免费观看| 欧美av亚洲av综合av国产av| 欧美最黄视频在线播放免费| 久久久久久久精品吃奶| www.自偷自拍.com| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 97人妻精品一区二区三区麻豆 | 免费在线观看完整版高清| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 久久久国产成人免费| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 亚洲中文日韩欧美视频| 一本久久中文字幕| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 一级毛片精品| 久久精品成人免费网站| 国产亚洲精品第一综合不卡| 亚洲在线自拍视频| 亚洲黑人精品在线| av天堂在线播放| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 黄频高清免费视频| 久久精品91蜜桃| 色综合欧美亚洲国产小说| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 精品不卡国产一区二区三区| 久久久国产成人精品二区| 啦啦啦 在线观看视频| 一二三四在线观看免费中文在| 国产97色在线日韩免费| 亚洲熟妇熟女久久| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 亚洲成国产人片在线观看| 欧美激情极品国产一区二区三区| 麻豆成人av在线观看| 久久久国产成人精品二区| 啦啦啦 在线观看视频| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 国产精品亚洲av一区麻豆| 国产黄a三级三级三级人| 亚洲五月色婷婷综合| 精品欧美一区二区三区在线| 视频区欧美日本亚洲| 动漫黄色视频在线观看| 老司机福利观看| 成在线人永久免费视频| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 成人18禁在线播放| 精品免费久久久久久久清纯| 伊人久久大香线蕉亚洲五|