丹梔逍遙散聯(lián)合重復經(jīng)顱磁刺激治療肝郁化火型失眠臨床觀察

嚴年文，梁 暉，陳 甦，楊 洋，阮 甦，李 成，黃蘇萍

（1.福建中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院，福建 福州350004；2.福建中醫(yī)藥大學，福建 福州350122）

失眠，中醫(yī)學是指患者不能閉目睡眠，西醫(yī)指對正常睡眠的時間和（或）質(zhì)量不滿意并影響日間社會功能的一種主觀體驗［1］。據(jù)流行病學調(diào)查顯示我國在近1個月中有45.4%的人存在著不同程度的失眠［1］。失眠導致高血壓、糖尿病、肥胖和血脂異常等主要慢性病發(fā)病率升高［2］，嚴重影響個人身心健康。西藥治療易引起頭昏、嗜睡、乏力等不良反應(yīng)及成癮或依賴性等副作用。而長期實踐證明中醫(yī)藥治療失眠有其獨特的療效和特點，辨證選方選藥、效果快、副作用輕等，與西藥聯(lián)合多起到了協(xié)同作用［2］。物理治療無明顯不良反應(yīng)，比較舒適，依從性高。重復經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）能提高睡眠質(zhì)量，療效明顯［3］。但中藥聯(lián)合rTMS治療失眠的研究少，療效還不確定，故本研究選用丹梔逍遙散聯(lián)合重復經(jīng)顱磁刺激治療失眠，觀察其療效。

1 臨床資料

1.1 西醫(yī)診斷標準 參照《中國成人失眠診斷與治療指南（2017版）》［1］中的失眠診斷標準。

1.2 中醫(yī)診斷標準 參照《失眠癥中醫(yī)臨床實踐指南（WHO／WPO）》［4］中肝郁化火證的辨證標準。主癥：不寐多夢，甚至徹夜不眠，急躁易怒；次癥：目赤耳鳴，不思飲食，神疲乏力，便秘溲赤；舌脈：舌紅、苔黃，脈弦而數(shù)。

1.3 納入標準 ①符合診斷及辨證標準；②年齡18～80周歲，性別不限；③匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）＞7分；④自愿加入本研究，并簽署知情同意。

1.4 排除標準 ①合并有嚴重的腦、心、肝、肺、腎、血液或影響其生存的嚴重疾病，如腫瘤或艾滋??；②精神障礙、職業(yè)駕駛員、高空作業(yè)者；③妊娠期、哺乳期婦女；④懷疑或確有酒精、藥物濫用病史；⑤根據(jù)研究者的判斷、具有降低入組可能性或使入組復雜化的其他病變，如工作環(huán)境經(jīng)常變動等易造成失訪的情況；⑥過敏體質(zhì)，有藥物或食物過敏史者；⑦入組前3個月內(nèi)參加了或正在參加其他藥物臨床試驗的受試者；⑧體內(nèi)有植入物、刺激器（金屬、電子耳蝸、PCI術(shù)后、心、腦起搏器）者。

1.5 一般資料 選取2019年1月—2020年12月于福建中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院腦病科門診和住院的肝郁化火型失眠患者61例，按隨機數(shù)字表法分為對照組30例和觀察組31例。對照組男7例，女23例，年齡（49.10±11.83）歲，病程（35.77±50.92）個月；觀察組男8例，女23例，年齡（49.58±10.11）歲，病程（46.94±53.70）個月。2組性別、年齡及病程比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 采用丹梔逍遙散加減，藥物組成：柴胡12 g，白芍15 g，當歸6 g，茯苓15 g，白術(shù)9 g，薄荷9 g，牡丹皮9 g，梔子9 g，香附6 g，郁金9 g，首烏藤15 g。均由福建中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院藥劑科統(tǒng)一調(diào)制，每日1劑，分早、晚飯后半小時服用，連續(xù)治療2周。

2.1.2 觀察組 在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合rTMS治療。rTMS刺激部位：①左前額葉背外側(cè)皮質(zhì)，刺激頻率為10 Hz高頻刺激，刺激強度80%～110% MT，刺激個數(shù)50個，間歇時間10 s，重復次數(shù)16次；②右前額葉背外側(cè)皮質(zhì)，刺激頻率為1 Hz低頻刺激，刺激強度80%～110% MT，刺激個數(shù)100個，間歇時間3 s，重復次數(shù)10次。單次治療時間：20 min，每周連續(xù)治療5 d，休息2 d，連續(xù)治療2周。

2.2觀察指標及方法

2.2.1 睡眠質(zhì)量評估 采用PSQI量表［5］和失眠嚴重 指 數(shù)（insomnia severity index，ISI）［6］評 估2組 治療前后睡眠質(zhì)量和失眠程度。PSQI共有18個問題，分為主觀睡眠質(zhì)量、睡眠時間、入睡時間、睡眠效率、睡眠障礙、睡眠藥物使用、日間功能障礙等7個成份。每成份按0～3等級計分，總分為21分，總分數(shù)越高，表示睡眠質(zhì)量越差。PSQI評分7分為臨界值；正常睡眠，總分＜7分；失眠，總分＞7分［7］。ISI應(yīng)用Likert式量表各條目進行評分，評分范圍0～4分，分數(shù)越高表示失眠越嚴重。ISI評分7分為臨界值；正常睡眠，總分＜7分；失眠，總分＞7分［8］。

2.2.2 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［9］中醫(yī)證候積分量化表評價2組治療前后中醫(yī)證候改善情況。

2.2.3 療效判定標準 參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》［10］制定。①臨床痊愈：癥狀體征積分減少≥95%；②顯效：70%≤癥狀體征積分減少＜95%；③有效：30%≤癥狀體征積分減少＜70%；④無效：癥狀體征積分減少＜30%。

2.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量采用（±s）表示，符合正態(tài)分布采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。

3 結(jié) 果

3.1 2組療效比較 見表1。

3.2 2組治療前后PSQI評分、ISI評分、中醫(yī)證候積分比較 見表2。

表2 2組治療前后PSQI評分、ISI評分、中醫(yī)證候積分比較（±s） 分

表2 2組治療前后PSQI評分、ISI評分、中醫(yī)證候積分比較（±s） 分

注：與治療前比較，1）P＜0.05；與對照組比較，2）P＜0.05。

?

4 討 論

時下社會壓力普遍增大、生活節(jié)奏加快，經(jīng)濟環(huán)境復雜，人們普遍浮躁，出現(xiàn)許多心理情緒，產(chǎn)生各種失眠，其中情志不遂為不寐的主因。中醫(yī)認為，失眠可因情志失調(diào)、肝失疏泄、郁久化火、上擾心神所致。而調(diào)節(jié)情志的臟腑主要是肝膽，肝膽功能失調(diào)是時下失眠的主因之一［11］?！端貑枴ち?jié)藏象論》曰：“凡十一藏，取決于膽也”?！恶T氏錦囊秘錄·方脈不寐合參》曰：“夫膽為清靜之府，與肝為連……晝得乾動之功，夜得坤靜之義”，說明不寐與肝膽密切相關(guān)。

本研究中患者均有急躁易怒情志改變，中醫(yī)認為怒為肝志，易怒傷肝，《素問·舉痛論》曰：“怒則氣上”，說明暴怒可引起氣機上逆，氣機失調(diào)。肝主疏泄，主氣機升發(fā)、疏通、暢達，使氣血運行通暢。因怒傷肝，導致肝失疏泄，氣行不暢，氣機郁結(jié)，氣屬陽性，久郁不舒，陽氣內(nèi)盛，陽盛陰虛，產(chǎn)生內(nèi)熱化火；肝五行屬木，木易生火，郁久引起化火，火熱炎上，上擾心神，心神不寧；火熱耗傷營陰，導致陰血不足，心神失養(yǎng)，引起失眠。周子嚴等［12］認為失眠與肝相關(guān)性大，治療宜從肝論治，治以疏肝解郁，調(diào)暢氣機，首選方之一為丹梔逍遙散。

丹梔逍遙散具有疏肝解郁、養(yǎng)血安神的功效。方中柴胡、白芍配對合用，疏肝調(diào)氣、養(yǎng)血柔肝，一開一合，辛而不散，酸而不收，白術(shù)、茯苓健脾益氣、調(diào)和脾胃，使氣血有源，生化有權(quán)，薄荷、牡丹皮、梔子增強清泄肝火，加用郁金加強柴胡疏肝解郁，首烏藤加強白芍柔肝陰、養(yǎng)肝血以安神。此方起到剛?cè)岵⒂?，升收結(jié)合，氣血相調(diào)，寒溫并濟，充分體現(xiàn)了治療失眠以調(diào)整氣血陰陽、補虛瀉實的原則。本研究結(jié)果顯示，對照組治療后PSQI評分、ISI評分、中醫(yī)證候積分均較治療前明顯降低，說明丹梔逍遙散可改善中醫(yī)癥狀，提高睡眠質(zhì)量?，F(xiàn)代醫(yī)學研究證明丹梔逍遙散能影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的表達，增加大鼠下丘腦內(nèi)的5-HT、DA含量［13］，提升大鼠腦內(nèi)NE的水平［14］，這與西醫(yī)失眠中的部分機制表達相一致，說明丹梔逍遙散改善睡眠可能通過調(diào)解某些腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平起作用。

西醫(yī)睡眠中樞學說研究證實睡眠與額葉皮層下相關(guān)性大［7］，額葉皮層下病變可出現(xiàn)失眠或晝夜睡眠倒置現(xiàn)象。rTMS利用電磁感應(yīng)原理，對大腦皮層進行無創(chuàng)性刺激，影響皮層興奮性及影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的水平達到對不同疾病治療作用。高頻rTMS（＞1 Hz）具有興奮作用，可以增強大腦皮質(zhì)的代謝水平［15］，而低頻rTMS（≤1 Hz）具有抑制神經(jīng)元興奮性的作用［16］，能增加5-HT和γ-GABA的濃度［17］，這些神經(jīng)遞質(zhì)均與睡眠緊密相關(guān)，因而rTMS可改善睡眠質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后PSQI評分、ISI評分、中醫(yī)證候積分較治療前明顯降低，且明顯低于對照組，說明丹梔逍遙散聯(lián)合rTMS治療可改善患者睡眠質(zhì)量和中醫(yī)癥狀。rTMS可能是通過疏通調(diào)節(jié)氣機，從而影響肝的疏泄功能，使氣血運行通暢，氣血調(diào)和，達到情志活動正常，心神安寧，進而改善睡眠質(zhì)量。

綜上所述，丹梔逍遙散聯(lián)合rTMS可改善肝郁化火型失眠患者睡眠質(zhì)量和中醫(yī)癥狀，為我們中藥聯(lián)合rTMS治療失眠提供一定的依據(jù)。下一步可擴大樣本量及延長療程時間，以及檢測中藥對失眠神經(jīng)遞質(zhì)的影響，為中藥、中藥聯(lián)合rTMS治療失眠進一步提供理論依據(jù)。