狼瘡性腎炎中西醫(yī)結(jié)合治療研究進(jìn)展

楊翔 林麗 崔裕如 鄧琴 李莉

摘要：狼瘡性腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡較為嚴(yán)重而常見的并發(fā)癥，為難治性疾病。通過檢索、分析近5年來CNKI所載中西結(jié)合治療狼瘡性腎炎的臨床及實(shí)驗(yàn)研究相關(guān)文獻(xiàn)資料，發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療狼瘡性腎炎的臨床和實(shí)驗(yàn)研究多從增效減毒效應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫和腎臟保護(hù)作用機(jī)制等方面進(jìn)行，實(shí)驗(yàn)研究主要闡明中西醫(yī)結(jié)合治療狼瘡性腎炎的作用機(jī)制，為中西醫(yī)結(jié)合治療的有效性研究提供科學(xué)實(shí)驗(yàn)依據(jù)。認(rèn)為中西醫(yī)結(jié)合療法具有優(yōu)勢互補(bǔ)的特點(diǎn)，能協(xié)同激素等西藥增強(qiáng)療效并減輕西藥的毒副反應(yīng)，減少狼瘡性腎炎的復(fù)發(fā)，同時(shí)能充分發(fā)揮中醫(yī)藥多靶點(diǎn)、多方位的藥理作用，明顯提高治療效果，具有一定的現(xiàn)實(shí)指導(dǎo)意義。

關(guān)鍵詞：狼瘡性腎炎;臨床研究;實(shí)驗(yàn)研究;中西醫(yī)結(jié)合療法;綜述

中圖分類號(hào)：R692.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1007-2349（2021）06-0074-05

狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）較為嚴(yán)重而常見的并發(fā)癥，約有50%以上的SLE患者有腎損害的臨床表現(xiàn)，腎活檢顯示幾乎100%的腎臟受累，免疫復(fù)合物形成與沉積是SLE引起腎臟損害的主要機(jī)制[1]。然而該病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，這仍然是目前未解決的熱點(diǎn)和難點(diǎn)[2]。LN常因遷延不愈而發(fā)展為腎臟纖維化甚至腎功能衰竭，這也是LN患者的主要死因之一[3]。目前LN的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物包含糖皮質(zhì)激素和免疫抑制藥[4]，但長期使用激素及免疫抑制劑毒副作用較大，如機(jī)體的免疫功能低下，繼發(fā)感染、消化道出血、糖尿病、骨質(zhì)疏松等，患者的醫(yī)從性較差，停藥后患者復(fù)發(fā)的概率較高[5-6]。

根據(jù)LN的臨床表現(xiàn)可歸為中醫(yī)的“陰陽毒”、“腎臟風(fēng)毒”、“腰痛”、“水腫”等病范疇[7]。一般認(rèn)為，LN的病機(jī)以先天稟賦不足、肝腎陰虛為本，熱毒血熱為標(biāo);正氣虧虛貫穿于病程的始終，濕熱毒邪則是誘發(fā)加重及反復(fù)發(fā)作、遷延不愈的重要因素[8]。近年來，中西醫(yī)結(jié)合療法已成為治療LN的主要方法和研究方向;大量研究顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療LN較單純西藥治療LN，在提高療效、減少LN復(fù)發(fā)和西藥毒副作用、改善預(yù)后等方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢[9-10]。

本文對(duì)近5年來CNKI所載中西醫(yī)結(jié)合治療LN的臨床研究與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的文獻(xiàn)資料進(jìn)行了檢索、總結(jié)和分析，現(xiàn)綜述于下。

1 臨床研究方面

1.1 對(duì)LN的增效減毒作用研究 安永濤等[11]將30例女性SLE患者隨機(jī)分為2組，西藥組予潑尼松治療，中西藥結(jié)合組加用雷公藤多苷。經(jīng)治療后中西藥組患者較西藥組患者SLEDAI評(píng)分明顯降低，24h尿蛋白減少，糖皮質(zhì)激素受體（GR）的表達(dá)上升。結(jié)果表明雷公藤多苷與西藥聯(lián)用對(duì)SLE具有良好療效并且雷公藤多苷對(duì)激素具有增效作用。楊曄穎等[12]將55例瘀血痹阻、陰虛內(nèi)熱證的LN患者隨機(jī)分為西藥組（26例）和中西藥組（29例），西藥組予激素+羥氯喹治療，中西藥組在西藥組基礎(chǔ)上加用益氣滋陰祛瘀方加減;評(píng)價(jià)并比較2組患者治療前后相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及激素撤減情況，激素撤減率：中西結(jié)合組58.62%，西藥組29.62%;結(jié)果表明益氣滋陰祛瘀方與西藥聯(lián)用對(duì)于陰虛內(nèi)熱、瘀血痹阻證LN患者起到腎臟保護(hù)作用，明顯改善臨床癥狀;益氣滋陰祛瘀方對(duì)于撤減激素具有良好的輔助作用。李曉勇等[13]將126例LN患者隨機(jī)分為2組，西藥組口服來氟米特片+醋酸潑尼松片，中西藥結(jié)合組在西藥組的基礎(chǔ)上加服百令膠囊;2組患者均連續(xù)治療6個(gè)月。總有效率：中西結(jié)合組92.06%，西藥組79.37%。王莉等[14]將52例LN患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，對(duì)照組應(yīng)用環(huán)磷酰胺和強(qiáng)的松治療，實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用益腎化瘀透邪方;觀察2組患者的臨床治療效果、SLEDAI評(píng)分、肝腎功能、血漿白蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等指標(biāo);臨床有效率：實(shí)驗(yàn)組96.15%，對(duì)照組69.23%。項(xiàng)協(xié)隆等[15]將108例LN患者分為激素+環(huán)磷酰胺組（52例）、激素+環(huán)磷酰胺合昆仙膠囊組（56例），總有效率：中西結(jié)合組87.5%，西藥組67.3%。陳健[16]將60例LN患者隨機(jī)分2組，西藥組予強(qiáng)的松治療，中西藥結(jié)合組予強(qiáng)的松+四妙勇安湯治療;結(jié)果顯示總有效率：中西結(jié)合組100%，西藥組70%，中西藥組理化指標(biāo)改善幅度更大，四妙勇安湯與西藥聯(lián)用對(duì)于LN具有治療作用，同時(shí)聯(lián)用的不良反應(yīng)發(fā)生率更低。張旭東等[17]將98例氣陰兩虛型LN患者隨機(jī)分為2組，西藥組給予環(huán)磷酰胺+醋酸潑尼松片治療，中西藥結(jié)合組在西藥組治療基礎(chǔ)上加用參芪地黃湯。結(jié)果顯示，治療后2組血肌酐（SCr）、血沉（ESR）及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平低于治療前，中西藥組指標(biāo)水平低于西藥組，中西藥組不良反應(yīng)發(fā)生率低于西藥組。參芪地黃湯+環(huán)磷酰胺+醋酸潑尼松能有效改善LN，且參芪地黃湯能降低使用西藥的不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 對(duì)LN的作用機(jī)制探究 有研究認(rèn)為，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）參與了LN的起病和發(fā)展，可作為監(jiān)測SLE病情和活動(dòng)度的指標(biāo)[18];進(jìn)一步研究表明，VEGF參與了蛋白尿的形成及腎臟損害[19]。蘆德銀[20]在臨床研究中亦檢測了患者血清VEGF水平，結(jié)果顯示，治療后中西醫(yī)結(jié)合治療組VEGF水平較西藥組低。師軍華等[21]將94例LN患者隨機(jī)平均分為西藥組和中西醫(yī)結(jié)合組，每組各47例，西藥組采用甲潑尼龍和環(huán)磷酰胺治療，中西醫(yī)結(jié)合組在西藥組基礎(chǔ)上加用狼瘡腎I號(hào)方辨證內(nèi)服。治療后2組患者腎功能、免疫相關(guān)指標(biāo)均有改善，血漿纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（D-D）水平均降低;較之西藥組，中西醫(yī)結(jié)合組指標(biāo)改善更加明顯，2組數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究結(jié)果提示狼瘡腎I號(hào)方治療LN時(shí)能改善高凝狀態(tài)，減輕腎小球內(nèi)凝血，從而對(duì)腎臟的損害有減輕作用。夏嘉等[22]將95例陰虛內(nèi)熱、水瘀互結(jié)證LN患者隨機(jī)分為西醫(yī)組、中醫(yī)組和中西醫(yī)結(jié)合組，中醫(yī)組口服養(yǎng)陰清熱、活血利水方，西醫(yī)組靜滴環(huán)磷酰胺1.0 g/月，中西醫(yī)結(jié)合組在中藥組方的基礎(chǔ)上靜滴環(huán)磷酰胺0.6 g/月，連續(xù)治療6月;結(jié)果顯示，3組治療均有療效，中西醫(yī)結(jié)合治療組療效優(yōu)于其他2組;認(rèn)為該中藥組方可能是通過改善LN患者血清中γ-干擾素（IFN-γ）、白細(xì)胞介素-4（IL4）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）的表達(dá)，從而發(fā)揮治療效果。蘇保林等[23]將72例脾腎陽虛型LN患者隨機(jī)分為2組，西藥組予甲潑尼龍片聯(lián)合嗎替麥考酚酯膠囊治療，中西藥結(jié)合組在西藥組基礎(chǔ)上加真武湯;治療8周后比較2組總體療效：中西結(jié)合組87.9%，西藥組79.4%;中西結(jié)合組患者臨床癥狀緩解更加明顯;2組腎功能指標(biāo)均有改善，中西結(jié)合組患者腎功能指標(biāo)改善較多。曹繁華等[24]將100例LN患者隨機(jī)分為對(duì)照組（激素+環(huán)磷酰胺）與觀察組（激素+環(huán)磷酰胺合補(bǔ)腎清熱毒合劑），每組50例;治療3個(gè)月后，按照腎功能改善程度評(píng)價(jià)療效：觀察組總有效率為92%，顯著高于對(duì)照組的78%;治療后觀察組CD4+及CD4+/CD8+比值均顯著高于對(duì)照組，且CD8+顯著低于對(duì)照組，觀察組血清IFN-γ、TGF-β1、IL-4與IL-18水平均顯著低于對(duì)照組。結(jié)果表明，補(bǔ)腎清熱毒合劑聯(lián)合西藥對(duì)狼瘡性腎炎患者療效顯著，能調(diào)節(jié)其免疫功能，具有一定的抗炎作用，并能減少腎臟損傷。許正錦等[25]將66例LN病例隨機(jī)平均分為觀察組與對(duì)照組，另設(shè)健康對(duì)照組20 例;對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合加味黃芪桂枝五物湯治療，療程6個(gè)月。觀察2組病例治療前后血皮質(zhì)醇水平、GR mRNA轉(zhuǎn)錄水平變化等;健康對(duì)照組僅測全血GR mRNA轉(zhuǎn)錄水平。結(jié)果顯示治療后觀察組患者血皮質(zhì)醇水平、血GR mRNA轉(zhuǎn)錄水平均明顯高于對(duì)照組，認(rèn)為西藥聯(lián)合加味黃芪桂枝五物湯治療后，能明顯提高LN患者在小劑量激素治療階段，血皮質(zhì)醇水平及血GR mRNA轉(zhuǎn)錄水平，推測其作用機(jī)制可能與上調(diào)LN患者GR數(shù)量，在小劑量激素治療階段促使下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPAA）功能恢復(fù)有關(guān)。舒嶠等[26]將47例LN患者隨機(jī)分為激素+環(huán)磷酰胺治療組、激素+環(huán)磷酰胺合百令膠囊治療組，連續(xù)治療12個(gè)月。結(jié)果總有效率為西藥組62.5%，中西結(jié)合組87.0%;其后又檢測了外周血巨噬細(xì)胞miR-127表達(dá)，結(jié)果顯示治療組miR-127水平較對(duì)照組低，數(shù)據(jù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，據(jù)此推測百令膠囊是通過抑制巨噬細(xì)胞增殖和吞噬功能，減少促炎因子釋放改善LN病情。

2 實(shí)驗(yàn)研究方面

2.1 增效減毒效應(yīng)及安全性實(shí)驗(yàn) 項(xiàng)曉駿等[27]選取20只健康昆明小鼠作為空白對(duì)照組（0.9%氯化鈉溶液），同時(shí)將60只MRL/lpr小鼠隨機(jī)分為3組，即模型組（0.9%氯化鈉溶液）、西藥組（潑尼松）、聯(lián)合組（解毒祛瘀滋陰湯+潑尼松）各20只;結(jié)果顯示解毒祛瘀滋陰方對(duì)減少激素的毒副作用具有一定效果，對(duì)小鼠激素耐藥也有一定改善，其改善耐藥可能是通過上調(diào)GR mRNA表達(dá)水平來實(shí)現(xiàn)的。林麗等[28]將40只MRL/lpr狼瘡小鼠平均分為模型組、黃芪生脈二至飲組、激素組（醋酸潑尼松）和黃芪生脈二至飲+激素組4組，并灌藥10周。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示黃芪生脈二至飲+激素能顯著降低尿蛋白水平，減少腎組織免疫復(fù)合物的沉積及病理性損傷，延緩狼瘡小鼠腎組織病理改變，具有良好腎保護(hù)作用;同時(shí)，黃芪生脈二至飲+激素相較于激素組在改善脾淋巴細(xì)胞增殖功能及脾指數(shù)方面有顯著差異，能顯著增加T淋巴細(xì)胞的增殖功能，顯著改善激素誘導(dǎo)的免疫抑制狀態(tài);表明黃芪生脈二至飲+激素治療LN有明顯的增效減毒效應(yīng)。

此外，多項(xiàng)研究對(duì)激素耐藥狼瘡鼠運(yùn)用三七皂苷（PNS）治療進(jìn)行了系列實(shí)驗(yàn)，均采用激素灌胃的方式建立了激素耐藥的狼瘡鼠模型，其后分別檢測了激素耐藥狼瘡鼠的腎功能、免疫學(xué)指標(biāo)、脂代謝指標(biāo)，結(jié)果顯示PNS對(duì)于激素耐藥狼瘡鼠腎臟具有保護(hù)作用，能調(diào)節(jié)其免疫水平及脂代謝水平，且PNS能改善狼瘡鼠脾淋巴細(xì)胞激素耐藥并對(duì)激素耐藥有一定逆轉(zhuǎn)作用。[29-34]

2.2 對(duì)腎臟保護(hù)的作用機(jī)制研究 吳洋等[35]將50只小鼠分5組：正常組C57BL/6J小鼠（0.9%生理鹽水），MRL/lpr小鼠根據(jù)尿蛋白含量隨機(jī)分為模型組、中藥組、中藥聯(lián)合激素組、激素組4組;連續(xù)給藥4周后觀察P-STAT3、尿蛋白含量、SCr、BUN及腎臟病理變化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，中藥聯(lián)合激素組各項(xiàng)指標(biāo)較其他幾組明顯改善，腎臟HE染色三個(gè)治療組腎組織局部輕度系膜細(xì)胞增生，腎小球炎癥細(xì)胞浸潤減少;認(rèn)為益腎養(yǎng)陰合劑可能通過抑制P-STAT3調(diào)節(jié)免疫功能，減少了LN腎臟損傷。李子賀等[36]通過大鼠實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)清熱化瘀滋陰方能夠改善大鼠腎功能，又通過MRL/lpr小鼠實(shí)驗(yàn)檢測了小鼠腎臟Bcl-2、Bax蛋白的表達(dá)，推測清熱化瘀滋陰方可能是通過促進(jìn)LN腎組織細(xì)胞凋亡，從而抑制LN腎組織增生病變而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。吳晶金等[37]將30只MRL/lpr小鼠隨機(jī)平均分為6組：模型組、激素組（醋酸潑尼松）、益腎養(yǎng)陰合劑組包括：低劑量組、中劑量組、高劑量組、中藥+激素組;檢測各組血清中抗氧化酶復(fù)合物——超氧化物歧化酶（SOD），丙二醛（MDA），過氧化氫酶（CAT）的OD值及ds-DNA水平;實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，益腎養(yǎng)陰合劑能降低SLE活動(dòng)度并且增加腎臟抗氧化應(yīng)激能力，減少活性氧對(duì)腎的損傷，激素與之聯(lián)合使用效果更佳。

2.3 對(duì)專病專方、專藥的實(shí)驗(yàn)研究 范永升教授[38]認(rèn)為熱毒血瘀陰虛是SLE發(fā)生的基本病機(jī)，解毒袪瘀滋陰法是治療SLE的基本法則;針對(duì)SLE熱毒內(nèi)盛、陰液不足、伴有瘀血內(nèi)阻的證候，篩選出由“干地黃、炙鱉甲、升麻、積雪草、白花蛇舌草、青蒿、赤芍、佛手片、薏苡仁、生甘草”等組成的解毒袪瘀滋陰方，臨床療效顯著。對(duì)于該方從腎臟保護(hù)、免疫相關(guān)方面進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)研究。如謝冠群等[39]將24只MRL/lpr狼瘡鼠隨機(jī)分成模型組、解毒祛瘀滋陰方組、強(qiáng)的松組、解毒祛瘀滋陰方+強(qiáng)的松組，結(jié)果顯示狼瘡鼠在發(fā)病后使用激素的情況下，Toll樣受體-4（TLR4）表達(dá)是上升的，表明其固有免疫反應(yīng)增強(qiáng)反而更容易感染，可能與其他功能失常有關(guān)。據(jù)謝冠群等[40]論述，使用激素后巨噬細(xì)胞吞噬功能隨激素用量增加而降低，解毒祛瘀滋陰方能增加巨噬細(xì)胞吞噬能力，從而發(fā)揮減毒作用。嵇麗娜等[41-42]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，解毒祛瘀滋陰方能減少NF-κB、腫瘤壞死因子α（TNF-α）mRNA表達(dá)，下調(diào)白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平從而抑制炎癥反應(yīng)。陳紅波等[43]通過實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，解毒祛瘀滋陰方能上調(diào)MRL/lpr狼瘡鼠CD4+T細(xì)胞的DNA甲基化水平，減少腎臟損害。胡金波等[44]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，解毒祛瘀滋陰方能有效的調(diào)節(jié)MRL/lpr狼瘡鼠多種氨基酸的代謝，對(duì)腎臟具有一定的保護(hù)作用。

周曉慶等[45]將50只BALB/c小鼠隨機(jī)分為：對(duì)照組（生理鹽水）6只、模型對(duì)照組（注射藥物溶劑）14只、醋酸潑尼松組15只、黃牛奶樹樹莖醇提取物組15只;實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，黃牛奶樹樹莖醇提取物細(xì)胞毒性小，對(duì)Th17細(xì)胞分化有明顯抑制作用，并且能降低相關(guān)炎癥因子IL-17A、IL-17F的水平;其腎組織PAS染色、Igg，IgM免疫熒光分析也表明，黃牛奶樹樹莖醇提取物能減少LN小鼠腎臟免疫復(fù)合物沉積，減輕腎臟損傷。

3 小結(jié)

LN為常見的繼發(fā)性腎臟疾病之一，亦屬難治性疾病。中西醫(yī)結(jié)合治療LN多從調(diào)節(jié)免疫及相關(guān)基因的表達(dá)等方面發(fā)揮作用，臨床與實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示出中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢互補(bǔ)的特點(diǎn)，既能協(xié)同激素等西藥增強(qiáng)療效，并減輕其毒副反應(yīng)，起到“增效減毒”作用，同時(shí)，又能充分發(fā)揮中醫(yī)藥多靶點(diǎn)、多方位的藥理作用，從而明顯提高臨床治療效果。

目前對(duì)LN的中西醫(yī)結(jié)合臨床研究主要是病證結(jié)合，辨證用藥，能較好地發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢特色;然而，對(duì)中醫(yī)的辨證分型與西醫(yī)腎臟病理分型的相關(guān)性研究尚少，有待加強(qiáng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究目前雖已深入到分子水平，用于實(shí)驗(yàn)的自發(fā)性狼瘡小鼠與臨床病例的發(fā)病情況有高度的相似性和關(guān)聯(lián)性，但無法做到對(duì)其進(jìn)行辨證用藥的實(shí)驗(yàn)研究，難與臨床研究完全等同。故筆者認(rèn)為，實(shí)驗(yàn)研究主要是闡明中西醫(yī)結(jié)合治療LN的作用機(jī)制，為中西醫(yī)結(jié)合治療LN和中藥新藥的研制提供科學(xué)實(shí)驗(yàn)依據(jù)，對(duì)LN進(jìn)行中西醫(yī)結(jié)合的有效性實(shí)驗(yàn)研究具有重要的現(xiàn)實(shí)指導(dǎo)意義。

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（收稿日期：2021-02-19）