胰島素抵抗與子宮內(nèi)膜癌及子宮內(nèi)膜不典型增生的相關(guān)性研究

王婷婷，宋 丹，丁永慧

子宮內(nèi)膜癌(EC)是發(fā)生于子宮內(nèi)膜的一組上皮性惡性腫瘤，子宮內(nèi)膜不典型增生(EAH)是EC的癌前病變，在臨床中比較常見，患者主要的臨床表現(xiàn)是不同程度的異常子宮出血，其病理特征是子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞的異常增生。研究指出，臨床有5%的子宮內(nèi)膜增生患者會發(fā)展成為EC，而EAH的患者發(fā)展為EC的概率明顯增高[1]。有研究表明[2]，在子宮內(nèi)膜病變患者中，其發(fā)生代謝綜合征(MS)以及代謝異常的風(fēng)險明顯高于正常人群[3]，提示EC的發(fā)生發(fā)展可能與MS有著密切的相關(guān)性，MS主要是以肥胖、高脂血癥、高血糖和高血壓為特征，而其中胰島素抵抗(IR)是MS的發(fā)病基礎(chǔ)和中心環(huán)節(jié)[4]。本研究通過分析研究組與對照組的一般資料、代謝相關(guān)指標(biāo)、胰島素相關(guān)指標(biāo)，分析EC及EAH患者的相關(guān)危險因素及胰島素水平，為具有高危因素的圍絕經(jīng)期婦女通過改善IR進(jìn)行早期干預(yù)，預(yù)防其發(fā)展為EC或EAH提供臨床思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料：本研究選取2019年7月-2021年1月就診于寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院婦科確診為EC或EAH患者129例作為研究組，選取同期因婦科良性疾病行手術(shù)治療的患者70例作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理確診為EC或EAH的患者；既往無其他腫瘤病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往罹患除子宮內(nèi)膜癌以外的惡性腫瘤的患者、接受過激素治療的患者、嚴(yán)重肝腎功能異常者。將2組患者的資料包括一般資料、代謝相關(guān)指標(biāo)及胰島素相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行分析比較。

1.2 研究方法

1.2.1 研究組與對照組人體測量學(xué)檢查：對所有研究對象在入院時進(jìn)行身高、體重、腰圍、臀圍的人體測量學(xué)檢查，并記錄數(shù)據(jù)。

1.2.2 研究組與對照組代謝相關(guān)指標(biāo)及胰島素相關(guān)指標(biāo)測定：對入組的研究對象在入院第1天夜間22點開始禁飲食，于次日晨8點抽取空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血，測定TG、TC、HDL、LDL、肌酐、尿酸FPG、FINS，隨后囑入組的研究對象均在口服75 g葡萄糖后2 h，測定2hPINS。

1.3 評價方法

1.3.1 研究組和對照組患者的體重指數(shù)(BMI)和腰臀比(WHR)：BMI=體質(zhì)量(kg)/身高(kg/m2)，WHR=腰圍(cm)/臀圍(cm)。

1.3.2 研究組和對照組患者的胰島素抵抗指數(shù)計算：HOMA-IR測算公式依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會糖尿病防治組制訂的標(biāo)準(zhǔn)，即空腹血糖×空腹胰島素/22.5。

1.3.3 IR的診斷：目前缺乏公認(rèn)的HOMA-IR的臨界值，故本研究參考米東[5]等的研究，選取正常人群95%個體所在取值范圍(>1.7)作為參考值，即HOMA-IR>1.7為IR。

2 結(jié)果

2.1 研究組和對照組患者一般資料比較：研究組的年齡與對照組對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。研究組的BMI、WHR高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 研究組與對照組患者一般資料比較

2.2 研究組與對照組患者既往史比較：研究組與對照組生育史、哺乳史對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而研究組月經(jīng)紊亂史、高血壓病史、糖尿病史的發(fā)病率明顯高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 研究組與對照組患者既往史比較[n(%)]

2.3 研究組與對照組患者代謝性指標(biāo)比較：研究組的HDL、肌酐與對照組對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而研究組的TG、TC、LDL、尿酸明顯高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 研究組與對照組患者代謝性相關(guān)指標(biāo)比較[n(%)]

2.4 研究組與對照組患者胰島素相關(guān)指標(biāo)比較：研究組FPG與對照組對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而研究組的FINS、2hPINS、HOMA-IR均高于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 研究組與對照組患者胰島素相關(guān)指標(biāo)比較

3 討論

EC是女性常見的惡性腫瘤之一，但其具體發(fā)病機(jī)理尚不清楚。EAH是EC的癌前病變，EAH是子宮內(nèi)膜增生中最容易發(fā)展為EC的一種類型，EAH與EC之間有著緊密的聯(lián)系，兩者的病理發(fā)展相互銜接，臨床癥狀均有月經(jīng)紊亂、陰道不規(guī)則流血等[6-7]?，F(xiàn)有研究認(rèn)為，在子宮內(nèi)膜上也有相應(yīng)的胰島素的受體，且其親和力較高，這種受體與胰島素相結(jié)合，在子宮內(nèi)膜的再生、分化等過程中起到調(diào)控作用。近年來，大量研究證實，EC的發(fā)生與MS有著密切的關(guān)系，而IR在MS的發(fā)生中有著重要的作用，因此，IR的發(fā)生是否也在EC及EAH的發(fā)生、發(fā)展中起到了重要作用，并且能否通過改善IR而預(yù)防EAH及EC是值得研究的熱點問題。在本研究中，納入研究組129例，對照組70例，通過對2組患者的一般資料、代謝相關(guān)指標(biāo)、胰島素相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行比較，分析EC及EAH患者的相關(guān)危險因素與胰島素水平，得出高BMI、WHR、TG、TC、LDL、尿酸及肥胖、月經(jīng)紊亂、高血壓病、糖尿病是EC及EAH發(fā)生的相關(guān)危險因素，且EC及EAH存在更嚴(yán)重的胰島素代謝紊亂。同時，在研究組中，通過HOMA-IR進(jìn)行分組后，發(fā)現(xiàn)存在IR的患者占研究組的67.44%，可見，EC及EAH患者中IR有較高的發(fā)生率。

現(xiàn)階段研究指出，肥胖可能與EC的發(fā)生有一定的相關(guān)性，當(dāng)BMI每增加一個單位，EC的相對風(fēng)險性就會增加9%[8]，其原因可能是BMI或WHR較大的女性體內(nèi)脂肪含量較多，會刺激雌酮的分泌[9]，同時，又因為肥胖的女性容易發(fā)生排卵障礙，過度增生的子宮內(nèi)膜得不到孕激素的有效拮抗則更容易發(fā)生EAH，甚至EC?，F(xiàn)階段的研究認(rèn)為[10]，高BMI或WHR人群，會導(dǎo)致人體的血糖及胰島素代謝紊亂，導(dǎo)致胰島素水平升高或IR，從而使各靶器官的胰島素受體被激活，使其與胰島素樣因子受體相對表達(dá)，進(jìn)而引起一系列代謝性疾病，導(dǎo)致EAH或EC的發(fā)生。同時，IR也可以使機(jī)體的BMI增高[11]，由此我們可以認(rèn)為，IR與肥胖可能互為因果關(guān)系。且在多數(shù)肥胖的EC或EAH患者中，常伴有血脂及尿酸的代謝紊亂，有研究認(rèn)為[12]，大多數(shù)EC患者同時伴有血脂代謝紊亂，如HDL降低、TG及LDL升高等，血脂代謝紊亂很可能是EC發(fā)病的相關(guān)危險因素之一。此外，本研究通過對研究組與對照組的尿酸進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，研究組的尿酸水平存在著顯著升高的現(xiàn)象。相關(guān)研究認(rèn)為[13]，尿酸水平與IR程度有一定的相關(guān)性，肥胖患者的高尿酸血癥發(fā)生率和尿酸水平可能會隨著BMI的增加而呈上升的趨勢，由于高BMI會導(dǎo)致IR,故尿酸水平升高與IR之間存在密切的相關(guān)性。分析其原因可能是高尿酸血癥是代謝異常的表現(xiàn)，也是發(fā)生MS的信號，高尿酸血癥者常常合并血糖代謝異常以及IR，這可能是在高尿酸血癥和糖尿病前期患者體內(nèi)胰島功能已經(jīng)發(fā)生異常[14-15]，這種情況下常常存在IR。

在本研究中，研究組中的月經(jīng)紊亂史、高血壓病史及糖尿病病史發(fā)病率明顯較高。對于月經(jīng)紊亂的患者可能是由于其持續(xù)的排卵障礙，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜更容易發(fā)生惡變。在糖尿病患者體內(nèi)，存在著明顯的高血糖狀態(tài)，故會引起機(jī)體來分泌相應(yīng)量的胰島素，使拮抗體內(nèi)形成高血糖狀態(tài)，此時體內(nèi)可能就已經(jīng)存在IR，在芳香化酶的作用下，促使體內(nèi)的雄激素生成為雌激素，作用在子宮內(nèi)膜，導(dǎo)致其發(fā)生病變。而高血壓的患者往往同時合并其他MS，因此，我們可以認(rèn)為在EC及EAH患者中，合并高血壓及糖尿病可能是EC或EAH的相關(guān)危險因素。而伴有IR者更容易發(fā)生糖尿病或高血壓，IR可能在高血壓、糖尿病及子宮內(nèi)膜病變發(fā)生上起著至關(guān)重要的作用，是它們發(fā)生的共同病理基礎(chǔ)。