miR-126-3p和SLC7A11在肺癌中的研究進(jìn)展

黨裔武 陸會(huì)平 陳罡

【關(guān)鍵詞】 miR-126-3p;SLC7A11;肺癌;鐵死亡

中圖分類號(hào)：R734.2 ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.05.014

在我國乃至全世界常見癌癥中肺癌是最常見且最致命的，在廣西，其發(fā)病率和病死率也僅次于肝癌[1～3]，嚴(yán)重危害人類健康。肺癌又可根據(jù)組織學(xué)分為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌，所有亞型均與吸煙有關(guān)[4]，準(zhǔn)確的組織學(xué)和分子分型對(duì)肺癌的治療和預(yù)后判斷至關(guān)重要。肺鱗癌（lung squamous cell carcinoma，LUSC）和肺腺癌是最常見的兩種非小細(xì)胞肺癌。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的快速發(fā)展，人們通過分子病理學(xué)技術(shù)準(zhǔn)確判斷表面生長(zhǎng)因子受體、程序性死亡配體1等基因的狀態(tài)，針對(duì)性地指導(dǎo)肺癌患者進(jìn)行酪氨酸激酶抑制劑及免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，從而有效延長(zhǎng)患者壽命。然而，分子靶向藥治療的受益者十分有限，且不可避免的藥物不良反應(yīng)和耐藥等問題也是接受靶向藥物治療患者所面臨的巨大挑戰(zhàn)。與此同時(shí)，迄今仍未發(fā)現(xiàn)明確的LUSC驅(qū)動(dòng)基因和藥物治療靶點(diǎn)，針對(duì)LUSC的治療方案較為局限。因此，尋找特異性LUSC診療分子靶標(biāo)仍是當(dāng)下肺癌防控的關(guān)鍵任務(wù)。近年眾多文獻(xiàn)報(bào)道微小RNA（microRNA，miRNA）與肺癌發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，本文將從miRNA的視角，以miR-126-3p及其潛在作用靶基因溶質(zhì)載體家族成員7成員11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11，又稱xCT）為例，對(duì)它們?cè)诜伟┲械淖饔眉皺C(jī)理進(jìn)行綜述。

1 miRNA的概況

miRNA是一系列由18～22個(gè)核苷酸組成的內(nèi)源性非編碼RNA，參與人類多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展[5]。當(dāng)前的研究認(rèn)為miRNA可能因染色體異常、轉(zhuǎn)錄失調(diào)和表觀修飾等原因在肺癌中表達(dá)失調(diào)，通過多分子、多途徑、多步驟綜合調(diào)節(jié)肺癌細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移，故基于大量臨床前和臨床研究提出可將外周血和組織樣本中檢測(cè)到的miRNA作為肺癌早期診斷、疾病進(jìn)展監(jiān)測(cè)、治療和預(yù)后預(yù)測(cè)的潛在生物標(biāo)志物[6]。

2 miR-126-3p與肺癌的關(guān)系

miR-126-3p參與肺癌的發(fā)生發(fā)展。已有研究證實(shí)miR-126-3p在大多數(shù)肺癌組織中表達(dá)顯著下調(diào)[7～12]，表達(dá)上調(diào)后可經(jīng)靶向SLC7A5延遲細(xì)胞周期G1期抑制小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的增殖[7];低表達(dá)miR-126-3p的肺腺癌患者其病理分期更差、腫瘤直徑更大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更為常見[9，11]，可通過靶向CCR1抑制NSCLC的生長(zhǎng)、遷移和侵襲[13]。然而在外周血血清中，miR-126-3p的表達(dá)趨勢(shì)尚存在爭(zhēng)議，如法國和波蘭的NSCLC患者血清中miR-126-3p表達(dá)顯著下調(diào)[14～15]，而中國肺癌患者血清及血清外泌體中的miR-126-3p明顯上調(diào)[16～18]。由此可見，miR-126-3p在組織水平的表達(dá)趨勢(shì)較為穩(wěn)定，但其血清表達(dá)可能受人群遺傳背景的影響，此現(xiàn)象還需要大樣本檢測(cè)進(jìn)一步證實(shí)?？傊?，中外學(xué)者一致認(rèn)為血清miR-126-3p表達(dá)水平可作為早期診斷、疾病進(jìn)展和預(yù)后判斷的潛在分子標(biāo)志物[17，19～20]。同時(shí)miR-126-3p亦是肺癌治療的潛在靶標(biāo)。研究表明，放療后肺癌患者血清中的miR-126-3p表達(dá)顯著下調(diào)[21];隱丹參酮可顯著上調(diào)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的miR-126-3p表達(dá)水平，從而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲能力[22]。然而，目前針對(duì)miR-126-3p在肺癌藥物治療中的作用及其下游靶標(biāo)及調(diào)控信號(hào)途徑的研究尚十分匱乏。為進(jìn)一步探索miR-126-3p作用的分子機(jī)制，本課題組前期通過miRWalk預(yù)測(cè)發(fā)現(xiàn)SLC7A11是miR-126-3p的關(guān)鍵靶基因[11]。

3 SLC7A11與肺癌的關(guān)系

3.1 SLC7A11基因的作用機(jī)理

SLC7A11蛋白與SLC3A2組成胱氨酸/谷氨酸反轉(zhuǎn)運(yùn)體（又稱Xc-系統(tǒng)，以1∶1的比例為細(xì)胞攝取胱氨酸并交換胞內(nèi)谷氨酸）。SLC7A11對(duì)胱氨酸和谷氨酸具有高度特異性，負(fù)責(zé)Xc-系統(tǒng)的基本轉(zhuǎn)運(yùn)活性，并通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性抗氧化劑-谷胱甘肽（glutathione，GSH）維持細(xì)胞的氧化還原平衡和調(diào)節(jié)細(xì)胞鐵死亡（圖1），對(duì)細(xì)胞的正常生長(zhǎng)和發(fā)育至關(guān)重要。已有研究表明，SLC7A11在包括肺癌在內(nèi)的多種人類惡性腫瘤中過表達(dá)，高表達(dá)的SLC7A11可通過抑制細(xì)胞鐵死亡而導(dǎo)致患者不良預(yù)后，其機(jī)制研究表明腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)SLC7A11表達(dá)維持高水平GSH以抵消自身代謝速率增加所導(dǎo)致的氧化應(yīng)激，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖侵襲和抑制細(xì)胞鐵死亡[23～24]，提示SLC7A11是驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵基因。

3.2 SLC7A11基因在肺癌發(fā)生發(fā)展中的作用

SLC7A11通過調(diào)節(jié)胞內(nèi)胱氨酸/谷氨酸代謝、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，在肺癌發(fā)生、進(jìn)展和治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用[25～30]。國內(nèi)外學(xué)者對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者的肺癌組織進(jìn)行免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)SLC7A11主要定位于細(xì)胞膜[25]或細(xì)胞質(zhì)[27]，其mRNA和蛋白水平在肺腺癌和肺鱗癌中均顯著上調(diào)，高表達(dá)的SLC7A11與患者總體生存期較差有關(guān)[25，27，31];肺腺癌A549細(xì)胞和LUSC H520、HCC15、HCC95細(xì)胞高表達(dá)SLC7A11，沉默這些細(xì)胞的SLC7A11基因表達(dá)可明顯降低細(xì)胞生長(zhǎng)速度、侵襲能力及谷氨酰胺依賴性，過表達(dá)SLC7A11基因不僅顯著降低癌細(xì)胞內(nèi)GSH/GSSG比率以提高細(xì)胞內(nèi)微環(huán)境的氧化性，還可以誘導(dǎo)正常氣道上皮細(xì)胞中的代謝重編程和氧化磷酸化，而這或許是吸煙促使正常細(xì)胞增殖和癌變的機(jī)制[25]。與此同時(shí)，一項(xiàng)有趣的研究將LUSC差異表達(dá)基因根據(jù)其表達(dá)水平和臨床特征分為4個(gè)亞型：原始型（primitive）、經(jīng)典型（classical）、分泌型（secretory）和基礎(chǔ)型（basal），其中經(jīng)典型基因在吸煙者中顯著過表達(dá)，具有獨(dú)特的異源生物代謝功能，與能量代謝（包括氧化磷酸化、檸檬酸循環(huán)、電子傳遞鏈等）、異源生物代謝（包括細(xì)胞色素p450、谷胱甘肽代謝）、細(xì)胞成分（線粒體內(nèi)膜、呼吸鏈）等密切相關(guān)[32]，而吸煙及吸煙最嚴(yán)重的患者均高度集中于經(jīng)典型基因。在表達(dá)經(jīng)典型基因的LUSC細(xì)胞系HCC15、NCI-H520和HCC95中SLC7A11的表達(dá)明顯高于其他LUSC細(xì)胞系[25]，提示SLC7A11可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化還原平衡驅(qū)動(dòng)吸煙所致LUSC的發(fā)生發(fā)展。

3.3 SLC7A11基因在肺癌靶向治療中的前景

SLC7A11亦可作為肺癌靶向治療的潛在靶標(biāo)。在肺癌分子靶向治療和免疫治療領(lǐng)域的研究表明，has-mir-373和has-mir-372通過競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合上調(diào)了SLC7A11的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)肺腺癌的免疫浸潤(rùn)[26];但抑制SLC7A11會(huì)選擇性殺死KRAS突變的肺腺癌細(xì)胞和抑制體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)[27];并且SLC7A11可作為PD-L1低表達(dá)且EGFR野生型NSCLC的潛在藥物靶標(biāo)[28];而人皮膚成纖維細(xì)胞SLC7A11的表達(dá)則有助于發(fā)現(xiàn)存在厄洛替尼治療后皮疹風(fēng)險(xiǎn)的肺癌患者[33]。與此同時(shí)，SLC7A11也可作為中醫(yī)藥治療肺癌的有效靶點(diǎn)，如蘿卜硫素（sulforaphane）通過抑制SLC7A11表達(dá)和誘導(dǎo)鐵死亡促進(jìn)小細(xì)胞肺癌細(xì)胞死亡[30];雙氫青蒿素通過對(duì)PRIM2/SLC7A11調(diào)控軸的抑制來阻止肺癌細(xì)胞增殖和克隆形成，并促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡[29]。提示SLC7A11是LUSC極富潛力的治療、療效和預(yù)后預(yù)測(cè)靶點(diǎn)。

4 小結(jié)

在肺癌中表達(dá)下調(diào)的miR-126-3p和高表達(dá)的SC7A11往往提示患者預(yù)后不良，二者均可作為肺癌治療的潛在靶標(biāo)，并且SLC7A11是miR-126-3p的潛在靶基因，可能miR-126-3p通過靶向上調(diào)SLC7A11的表達(dá)而促進(jìn)LUSC發(fā)生發(fā)展，但這一假設(shè)需要設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆肿由飳W(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。與此同時(shí)，鑒于SLC7A11對(duì)細(xì)胞鐵死亡的調(diào)節(jié)作用，miR-126-3p/SLC7A11調(diào)控軸調(diào)控細(xì)胞鐵死亡的機(jī)制尚未見相關(guān)的研究。總之，本綜述全面闡述和分析了目前miR-126-3p和SLC7A11在肺癌中的研究進(jìn)展，為肺癌尤其LUSC的診療提供新思路，有助于推動(dòng)LUSC發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2021-02-18 修回日期：2021-03-12）

（編輯：王琳葵 梁明佩）