Turner綜合征無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)準(zhǔn)確性和妊娠選擇的臨床分析

陳麗媛 徐 詠 王 輝 劉 洋 謝建生

南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳婦幼保健院(518000)

特納綜合征(TS)在活產(chǎn)女嬰中的發(fā)病率為1/(2000～4000)[1]。約半數(shù)TS為X單體型(45,X)，20%～30%為嵌合型(45,X/46,XX)，其余為X染色體結(jié)構(gòu)異常[2]。TS表型個(gè)體差異較大，典型的TS患者臨床表現(xiàn)為第二性征發(fā)育不全、原發(fā)性閉經(jīng)、身材矮小、特殊的軀體特征(如頸蹼、盾狀胸、肘外翻)、不能生育等，部分TS胎兒可有形態(tài)學(xué)改變和解剖結(jié)構(gòu)畸形[3-4]，但孕期超聲缺乏特異性，不典型的TS胎兒產(chǎn)前容易漏診[5]。隨著無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)(NIPT)逐漸成為胎兒非整倍體的一級(jí)篩查方法，性染色體非整倍體的篩查作為NIPT方法的拓展使用，使得TS陽(yáng)性檢出率顯著增加[6-7]，但TS的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值明顯低于13、18、21號(hào)染色體非整倍體異常[7-11]。TS不屬于嚴(yán)重的致死、致殘或致愚性疾病，其妊娠選擇往往受多種因素的影響。本研究對(duì)在本中心行NIPT拓展篩查中發(fā)現(xiàn)的TS高風(fēng)險(xiǎn)病例臨床資料擇進(jìn)行回顧分析，評(píng)估NIPT篩查方法的準(zhǔn)確性，并探討TS高風(fēng)險(xiǎn)胎兒妊娠終止率及影響父母選擇的因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

2013年1月—2018年6月因各類指征在本院行NIPT拓展篩查的所有單胎孕婦，排除夫妻一方有明確的染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常，以及1年內(nèi)接受過(guò)異體輸血、移植手術(shù)、干細(xì)胞治療或免疫治療者共計(jì)40 473例，篩查發(fā)現(xiàn)的TS高風(fēng)險(xiǎn)單胎妊娠孕婦為研究對(duì)象。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[2019倫審第(136)號(hào)]。孕婦信息和生物樣本采集及檢測(cè)均經(jīng)孕婦本人同意，并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 NIPT檢測(cè)孕12周后采集孕婦靜脈血5 ml，于采血6～8 h內(nèi)分離血漿中的胎兒游離DNA(cffDNA)。采用聯(lián)合探針錨定聚合測(cè)序法試劑盒(華大基因有限公司)在BGISEQ 500測(cè)序平臺(tái)進(jìn)行全基因組大規(guī)模平行測(cè)序。測(cè)序結(jié)果經(jīng)比對(duì)(與人類基因組參考序列HG19、NCBI build 36進(jìn)行比對(duì))、拼接，并計(jì)算覆蓋度，GC標(biāo)準(zhǔn)化后計(jì)算每條染色體的z值評(píng)分。z<-3或>3為異常[11]。

1.2.2介入性產(chǎn)前診斷對(duì)NIPT拓展篩查結(jié)果為TS的孕婦進(jìn)行產(chǎn)前遺傳咨詢，向孕婦介紹TS相關(guān)的臨床表現(xiàn)、可能的臨床監(jiān)測(cè)及治療手段、患者生存狀態(tài)，以及輔助生育技術(shù)應(yīng)用情況等[12]。提供羊膜腔穿刺術(shù)及胎兒臍靜脈穿刺介入性產(chǎn)前診斷技術(shù)，告知檢測(cè)方案和技術(shù)利弊，由孕婦知情選擇。染色體檢測(cè)技術(shù)包括核型分析及染色體微陣列分析(CytoScanTM 750K，美國(guó)Affymetrix公司)。

1.2.3產(chǎn)后診斷對(duì)于拒絕介入性產(chǎn)前診斷的病例，建議行產(chǎn)后新生兒染色體檢測(cè)，同時(shí)為愿意進(jìn)一步檢測(cè)的家庭提供孕婦本人外周血及胎盤染色體檢測(cè)。

1.2.4數(shù)據(jù)分析和隨訪分析NIPT拓展篩查出的TS高風(fēng)險(xiǎn)病例的NIPT篩查指征、介入性產(chǎn)前診斷方案、胎兒及孕婦染色體檢測(cè)結(jié)果、妊娠選擇及妊娠結(jié)局信息，TS低風(fēng)險(xiǎn)病例隨訪妊娠結(jié)局。對(duì)未在本中心行介入性產(chǎn)前診斷的孕婦，均電話隨訪產(chǎn)前診斷結(jié)果，并核實(shí)檢測(cè)機(jī)構(gòu)的遺傳學(xué)檢測(cè)報(bào)告。按照全國(guó)婦幼衛(wèi)生監(jiān)測(cè)辦公室開(kāi)發(fā)的“孕婦外周血胎兒游離DNA產(chǎn)前篩查與診斷數(shù)據(jù)直報(bào)系統(tǒng)”中的要求，電話隨訪所有研究對(duì)象的妊娠結(jié)局及新生兒出生后至少3個(gè)月的健康情況(確診TS的活產(chǎn)病例延長(zhǎng)隨訪時(shí)間)，孕婦自述妊娠選擇、結(jié)局及病例出生后情況，并在深圳市婦幼保健管理系統(tǒng)核實(shí)妊娠及新生兒出生時(shí)的相關(guān)信息。當(dāng)同一病例兼具多項(xiàng)NIPT指征時(shí)，按指征分類的優(yōu)先程度(從高至低依次為血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)、血清學(xué)篩查臨界風(fēng)險(xiǎn)、超聲軟指標(biāo)異常、高齡、低風(fēng)險(xiǎn)要求檢查)進(jìn)行單次統(tǒng)計(jì)，不重復(fù)統(tǒng)計(jì)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0處理。計(jì)數(shù)資料用(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

行NIPT檢測(cè)的單胎孕婦共40 473例，發(fā)現(xiàn)TS高風(fēng)險(xiǎn)78例(0.2%)，年齡(30.9±4.4)歲，采樣孕周12～30周。

2.2TS高風(fēng)險(xiǎn)病例NIPT指征

78例中，前期血清學(xué)篩查低危風(fēng)險(xiǎn)但要求檢查者36例(46.2%)、高齡19例(24.4%)，血清學(xué)篩查臨界風(fēng)險(xiǎn)9例(11.5%)，血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)9例(11.5%)，超聲軟指標(biāo)異常5例(6.4%)。工危妊娠組接受介入性產(chǎn)前診斷(75.0%)與非低危妊娠組(包含高齡，血清學(xué)篩查臨界風(fēng)險(xiǎn)/高風(fēng)險(xiǎn)，超聲軟指標(biāo)異常)(76.1%)無(wú)差異(χ2=1.283，P=0.361)。

2.3TS高風(fēng)險(xiǎn)病例的介入性產(chǎn)前診斷情況

78例中4例(5.1%)失訪。獲得完整隨訪資料的74例中，59例(79.7%)選擇介入性產(chǎn)前診斷，其中56例(94.9%)選擇羊膜腔穿刺，2例(3.4%)選擇臍靜脈穿刺，1例(1.7%)先后進(jìn)行了羊膜腔和臍靜脈穿刺。其中37例(62.7%)同時(shí)行染色體核型和染色體微陣列分析，22例(37.3%)僅選擇了染色體核型檢測(cè)。其余15例(20.3%)拒絕介入性產(chǎn)前診斷，其孕婦年齡、孕周、孕次、產(chǎn)次(初產(chǎn)/經(jīng)產(chǎn))均無(wú)差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 74例NIPT篩查胎兒TS高風(fēng)險(xiǎn)病例接受與拒絕介入產(chǎn)前診斷比較[例(%)]

2.4NIPT篩查TS高風(fēng)險(xiǎn)病例染色體檢查結(jié)果

61例進(jìn)行了染色體核型分析，包括59例胎兒及2例新生兒。

2.4.1與NIPT結(jié)果一致共16例(26.2%)，包括45,X 9例，45,X/46,XX嵌合體5例(其中1例羊水檢測(cè)提示嵌合比例9%，但臍血檢測(cè)提示核型正常)；X染色體微缺失2例[1例46,X,del(X)(q21)[5]/45,X0[15];del(X)(q21)為致病性拷貝數(shù)變異，片段大小為46.9 Mb；1例Xp22.33p11.23×1;Xp11.23q25×1;Xq25q28×1為致病性拷貝數(shù)變異，片段大小分別為79.7 Mb和27.9 Mb]。

2.4.2與NIPT結(jié)果不一致共45例(73.8%，包含2例新生兒)，其中42例(93.3%)為正常核型(包含39例46,XX和3例46,XY)，3例(6.7%)為其他染色體異常(1例47,XXX；1例5q35.1q35.3×3:18q22.3q23×1；1例21q11.2q22.3×2～4:21q22.3×1)。

2.4.3染色體檢查結(jié)果與NIPT一致和不一致者臨床資料比較年齡、孕次、產(chǎn)次、NIPT檢測(cè)指征差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 染色體檢查結(jié)果與NIPT一致與不一致者臨床資料比較比較

2.5 隨訪情況

2.5.1 TS高風(fēng)險(xiǎn)病例拒絕染色體檢查13例中8例活產(chǎn)，新生兒隨訪至3月齡，暫未發(fā)現(xiàn)異常；4例因合并B超異常選擇終止妊娠；1例孕20周不明原因死胎引產(chǎn)。選擇染色體檢查61例：①與NIPT結(jié)果一致16例，其中繼續(xù)妊娠4例，均活產(chǎn)，新生兒分別隨訪至8，5，12和3月齡，暫未發(fā)現(xiàn)異常；終止妊娠12例。②與NIPT結(jié)果不一致45例，其中繼續(xù)妊娠并活產(chǎn)41例(包含2例新生兒)，新生兒隨訪至3月齡未發(fā)現(xiàn)異常，3例胎兒羊水染色體核型為46,XY，出生后均為正常男嬰，對(duì)其中1例孕婦外周血及胎盤進(jìn)行檢測(cè)，證實(shí)孕婦外周血核型正常，胎盤檢測(cè)結(jié)果為45,X/46,XY嵌合，為限制性胎盤嵌合；終止妊娠4例，3例(7.0%)因其他染色體異常引產(chǎn)(拒絕進(jìn)一步檢查)，1例(2.3%)孕28周發(fā)生不明原因死胎。

2.5.2 TS低風(fēng)險(xiǎn)病例隨訪至出生暫未發(fā)現(xiàn)異常。

2.6 妊娠選擇及影響因素

2.6.1經(jīng)介入性產(chǎn)前診斷確診共16例。9例45,X(均未發(fā)現(xiàn)與TS相關(guān)的B超異常)、2例X染色體微缺失(1例未發(fā)現(xiàn)與TS相關(guān)的B超異常；1例合并頸部水囊瘤)和1例45,X/46,XX選擇終止妊娠(未發(fā)現(xiàn)與TS相關(guān)的B超異常，羊水45,X嵌合比例為56%)。4例45,X/46,XX選擇繼續(xù)妊娠(胎兒羊水45,X嵌合比例分別為37%、9%、7%、5%)。

2.6.2拒絕介入性產(chǎn)前診斷共15例。11例未發(fā)現(xiàn)與TS相關(guān)的胎兒B超異常，其中10例孕婦選擇繼續(xù)妊娠(2例選擇產(chǎn)后染色體檢測(cè)，核型正常)，1例20周死胎；4例合并與TS相關(guān)胎兒B超異常(2例胎兒頸部水囊瘤；1例右心系統(tǒng)增大、主動(dòng)脈內(nèi)徑偏寬；1例馬蹄腎、心臟異常)的孕婦均選擇終止妊娠。將染色體檢查確診TS家庭(16例)和拒絕產(chǎn)前診斷的TS高風(fēng)險(xiǎn)家庭(15例)的妊娠結(jié)局分為兩組，比較NIPT篩查時(shí)兩組年齡、孕周、孕次、產(chǎn)次、最高學(xué)歷差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；超聲胎兒結(jié)構(gòu)異常和胎兒染色體核型影響妊娠結(jié)局的選擇(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 產(chǎn)前確診Turner綜合征和拒絕產(chǎn)前診斷的TS高風(fēng)險(xiǎn)者妊娠結(jié)局的相關(guān)因素比較(例)

3 討論

3.1NIPT拓展篩查TS的陽(yáng)性預(yù)測(cè)能力

近年來(lái)，NIPT已成為胎兒染色體非整倍體的一級(jí)產(chǎn)前篩查手段之一。但NIPT拓展篩查TS的準(zhǔn)確性一直較低，既往報(bào)道陽(yáng)性預(yù)測(cè)值明顯低于13、18、21號(hào)染色體非整倍體。蘇州地區(qū)一項(xiàng)關(guān)于29 031例孕婦的NIPT研究數(shù)據(jù)顯示拓展篩查TS陽(yáng)性檢出率0.34%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為18.75%[7]。Petersen 等[8]對(duì)712例單胎孕婦行NIPT檢測(cè)提示，拓展篩查TS的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為26.0%。Zhang等[10]的一項(xiàng)包括了10 275例的研究發(fā)現(xiàn)，NIPT拓展篩查TS的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為29.4%(5/17)。本研究NIPT拓展篩查TS的陽(yáng)性率0.19%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(26.2%)與Petersen 報(bào)道的研究結(jié)果接近[10]。Liang等[11]報(bào)道的升級(jí)版的NIPT-plus對(duì)TS的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為25.8%(49/190)，與普通版的NIPT相比陽(yáng)性預(yù)測(cè)值沒(méi)有明顯的提高。因此進(jìn)一步提高NIPT的TS陽(yáng)性預(yù)測(cè)值還需要繼續(xù)探索。

3.2NIPT拓展篩查發(fā)現(xiàn)的TS高風(fēng)險(xiǎn)病例的臨床特征分析

本研究NIPT拓展篩查TS高風(fēng)險(xiǎn)病例59例(79.7%)選擇介入性產(chǎn)前診斷，其余15例(20.3%)拒絕介入性產(chǎn)前診斷。介入性產(chǎn)前診斷選擇與孕婦年齡、孕周、孕次、產(chǎn)次(初產(chǎn)/經(jīng)產(chǎn))無(wú)關(guān)。61例行染色體檢查病例(包括2例新生兒)中16例(26.2%)為TS真陽(yáng)性，45例(73.8%，包含2例新生兒)為TS假陽(yáng)性。NIPT拓展篩查TS的準(zhǔn)確性與孕婦年齡、孕次、產(chǎn)次及前期篩查是否為高危妊娠無(wú)關(guān)。78例NIPT拓展篩查包含36例低危妊娠要求NIPT檢查的妊娠(無(wú)孕婦高齡、血清學(xué)篩查臨界風(fēng)險(xiǎn)/高風(fēng)險(xiǎn)、超聲軟指標(biāo)異常)，其中27例(75.0%)選擇了染色體驗(yàn)證，7例(25.9%)確診為TS。目前尚無(wú)有效的篩查方法在產(chǎn)前篩查單純的低危妊娠中的TS，因此NIPT拓展篩查TS具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

3.3NIPT拓展篩查TS假陽(yáng)性結(jié)果分析

NIPT檢測(cè)的胎兒游離DNA片段來(lái)自胎盤絨毛外層凋亡的滋養(yǎng)層細(xì)胞，與胎兒成分并不總是一致，因此NIPT結(jié)果可能與胎兒染色體核型診斷結(jié)果存在不一致。鑒于NIPT的這一局限性，在檢測(cè)前及檢測(cè)后的咨詢中均應(yīng)謹(jǐn)慎解釋。導(dǎo)致NIPT結(jié)果與胎兒染色體核型診斷結(jié)果不一致的原因主要有以下幾類：①技術(shù)因素，不同染色體的鳥(niǎo)嘌呤和胞嘧啶的含量差異可導(dǎo)致測(cè)序數(shù)據(jù)不均勻，數(shù)據(jù)分析方法的不同也影響篩查結(jié)果[13-14]；②胎兒因素，胎兒游離DNA比例不足，胎兒胎盤嵌合體及雙胎之一消失[15]；③母體因素，母體X失活、母體嵌合、母體惡性腫瘤、器官移植及輸血[16]。NIPT高風(fēng)險(xiǎn)孕婦均需通過(guò)胎兒染色體核型確診。NIPT檢測(cè)的胎兒游離DNA與胎盤絨毛同源。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，NIPT的TS高風(fēng)險(xiǎn)病例絨毛嵌合的風(fēng)險(xiǎn)為59.0%[17]。因此在愿意等待的患者中，建議其選擇中孕期超聲結(jié)合羊膜腔穿刺或胎兒臍靜脈穿刺染色體核型檢測(cè)。當(dāng)患者拒絕介入性產(chǎn)前診斷時(shí)，應(yīng)建議其產(chǎn)后對(duì)異常篩查結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證性測(cè)試。本研究產(chǎn)前診斷率(79.7%)高于既往報(bào)道[7]，可能與本機(jī)構(gòu)為NIPT高風(fēng)險(xiǎn)孕婦提供產(chǎn)前診斷費(fèi)用報(bào)銷有關(guān)；產(chǎn)后診斷率為2.7%，染色體驗(yàn)證率為82.4%。在61例行染色體檢測(cè)的TS高風(fēng)險(xiǎn)病例中發(fā)現(xiàn)染色體核型結(jié)果與NIPT結(jié)果不一致45例，其中3例胎兒性別結(jié)果不一致，3例羊水染色體檢測(cè)結(jié)果提示其他異常。3例TS高風(fēng)險(xiǎn)病例的胎兒羊水染色體核型為46,XY，出生后均為正常男嬰，隨訪至生后3個(gè)月未發(fā)現(xiàn)異常。對(duì)一例胎兒核型46,XY的孕婦外周血及胎盤進(jìn)行檢測(cè)：孕婦外周血核型正常，胎盤檢測(cè)結(jié)果為45,X/46,XY嵌合，為限制性胎盤嵌合。NIPT檢測(cè)胎兒性別與產(chǎn)前診斷的結(jié)果不一致的情況近年來(lái)常有報(bào)道，排除實(shí)驗(yàn)室因素，可能原因還包括胎盤組織分布不均，胎兒游離DNA比例不足，或者雙胎之一因TS停止發(fā)育[18]。據(jù)報(bào)道，在男胎妊娠中胎盤存在TS比例約為1/24 000[19]。3例其他異常的羊水染色體結(jié)果均為常染色體的致病性拷貝數(shù)變異，均選擇引產(chǎn)，因家庭拒絕進(jìn)一步檢查，未能找出假陽(yáng)性原因。

3.4TS臨床現(xiàn)狀及TS胎兒的妊娠選擇

TS表型與染色體核型類型有關(guān)，TS大部分臨床癥狀的輕重取決于X染色體異常的程度[2-4]。不同年齡段的TS患者臨床表現(xiàn)也有所不同。不同核型的TS胎兒產(chǎn)前超聲檢出率存在一定的差異，核型為45,X的胎兒超聲異常發(fā)生率最高。TS胎兒超聲主要特征為胎兒頸部淋巴水囊瘤、胎兒非免疫性水腫和主動(dòng)脈狹窄等，但孕期B超缺乏特異性，臨床表現(xiàn)不典型的TS胎兒產(chǎn)前容易漏診[3，5]。Mari等[20]研究證實(shí)，產(chǎn)前偶然診斷為TS的患者與產(chǎn)后診斷的TS患者相比，臨床癥狀較輕。

45,X患者基本都具有TS的典型表現(xiàn)。TS非嵌合型病例與嵌合患者相比，前者胎兒死亡率更高，約99%核型為45,X的胎兒在母親早孕或中孕期自然流產(chǎn)[21]。45,X嵌合體的核型和嵌合比例不同，表現(xiàn)出不同程度TS臨床癥狀，45,X嵌合體的胎兒臨床癥狀相對(duì)TS非嵌合型病例較輕，易存活[20]，但45,X嵌合型的嵌合比例與預(yù)后的關(guān)系尚不明確。Homer等[22]分析了28例診斷為45,X/46,XX的成年女性患者，發(fā)現(xiàn)嵌合比例超過(guò)6%與TS表型的外顯有關(guān)。但檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，目前對(duì)胎兒的相關(guān)研究較少。據(jù)報(bào)道嵌合型45,X在產(chǎn)前診斷中的檢出率是出生后外周血的檢出率的10倍，其原因可能是隨著年齡增長(zhǎng)異常細(xì)胞系選擇性凋亡或者異常細(xì)胞系含量減少[23]。因此，產(chǎn)前診斷的嵌合型45,X胎兒出生后的臨床癥狀多不明顯。對(duì)于嵌合型45,X胎兒，應(yīng)建議孕期嚴(yán)密觀察超聲檢查結(jié)果，不建議盲目引產(chǎn)。

不同的X染色體結(jié)構(gòu)異常，其臨床表型也存在差異。本研研究2例X染色體結(jié)構(gòu)異常病例涉及的Xq21區(qū)域具有卵巢功能早衰的相關(guān)致病基因[24]，Xpll.2具有與卵泡的形成過(guò)程有關(guān)的骨形態(tài)發(fā)生蛋白基因(BMP-15)，該基因的缺失或突變可導(dǎo)致早期卵巢不發(fā)育，或促性腺激素過(guò)高，導(dǎo)致卵巢衰竭[25]，Xq26-q27區(qū)域具有卵巢功能早衰的相關(guān)致病基因，這部分區(qū)域缺失可導(dǎo)致卵巢功能早衰[24]，Xp22.33上的SHOX基因的單倍劑量不足會(huì)導(dǎo)致身材矮小[26]。

本研究9例45,X(9/9)，1例45,X嵌合體(1/5)及2例X染色體缺失病例(2/2)均選擇終止妊娠。產(chǎn)前診斷確診TS的病例妊娠終止率為75.0%(12/16)，與Sheng等[27]研究的妊娠終止率相近。

3.5 產(chǎn)前確診TS家庭及拒絕產(chǎn)前診斷的TS高風(fēng)險(xiǎn)家庭妊娠選擇的影響因素

本研究回顧性分析了16例產(chǎn)前診斷確診TS的家庭及15例拒絕產(chǎn)前診斷的TS高風(fēng)險(xiǎn)家庭中繼續(xù)妊娠活產(chǎn)家庭與終止妊娠家庭的相關(guān)資料，發(fā)現(xiàn)孕婦年齡、孕周、孕次、產(chǎn)次、父母雙方之一最高學(xué)歷均不影響妊娠選擇。通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)相關(guān)超聲異常、染色體核型均會(huì)影響妊娠選擇。經(jīng)產(chǎn)前診斷確診的病例中9例45,X，2例X染色體微缺失均終止妊娠；5例45,X/46,XX中，1例胎兒羊水45,X嵌合比例56%者選擇終止妊娠；其余4例選擇繼續(xù)妊娠(45,X嵌合比例分別為37%、9%、7%、5%)，即臨床表型較輕的45,X/46,XX家庭更傾向于繼續(xù)妊娠。5例發(fā)現(xiàn)TS相關(guān)的B超異常的家庭均選擇終止妊娠，拒絕產(chǎn)前診斷的病例中11例胎兒未發(fā)現(xiàn)與TS相關(guān)的B超異常，即產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)相關(guān)超聲異常的家庭傾更向于終止妊娠。從隨訪結(jié)果應(yīng)當(dāng)可以認(rèn)為，相關(guān)超聲表型的異常、核型類型會(huì)影響妊娠選擇。這與So等[28]和熊詩(shī)詣等[29]的部分研究結(jié)果相近。

3.6 本研究的局限性

本研究中4例TS高風(fēng)險(xiǎn)孕婦失訪，未能對(duì)所有NIPT拓展篩查的TS假陽(yáng)性病例進(jìn)行孕婦外周血及胎盤檢測(cè)，大部分假陽(yáng)性原因不明確。本研究隨訪時(shí)出生的病例年齡均較小，可能無(wú)法發(fā)現(xiàn)一些臨床表現(xiàn)，同時(shí)也無(wú)法完全排除隨訪時(shí)某些患者家屬隱瞞病情的可能。在今后的研究中需要建議TS假陽(yáng)性病例盡經(jīng)可能行進(jìn)一步檢測(cè)，明確假陽(yáng)性的原因，對(duì)出生的TS確診病例及產(chǎn)前未確診的TS高風(fēng)險(xiǎn)病例進(jìn)行規(guī)范化的管理，并長(zhǎng)期有效隨訪，以便為遺傳咨詢提供更可靠的依據(jù)。對(duì)于NIPT拓展篩查低風(fēng)險(xiǎn)的病例僅隨訪至出生，TS患兒出生時(shí)臨床癥狀不明顯，可能存在假陰性漏診的情況，后期研究需要延長(zhǎng)隨訪時(shí)間。

本研究基于較大樣本的檢測(cè)人群對(duì)NIPT拓展篩查發(fā)現(xiàn)的TS高風(fēng)險(xiǎn)病例進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)NIPT拓展篩查TS的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較低。因此，NIPT用于TS的產(chǎn)前拓展篩查，還需要進(jìn)一步提高檢測(cè)準(zhǔn)確性。本研究統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)在NIPT拓展篩查發(fā)現(xiàn)的TS高風(fēng)險(xiǎn)病例中孕婦年齡、孕周、孕次、產(chǎn)次(初產(chǎn)/經(jīng)產(chǎn))不影響介入性產(chǎn)前診斷選擇；孕婦年齡、孕次、產(chǎn)次及前期篩查是否為高危妊娠不影響NIPT篩查TS的準(zhǔn)確性；妊娠選擇受多因素共同影響。NIPT拓展篩查TS的咨詢至關(guān)重要，應(yīng)充分告知檢測(cè)者NIPT拓展篩查TS優(yōu)越性和局限性，以便更好地協(xié)助NIPT拓展篩查發(fā)現(xiàn)的TS高風(fēng)險(xiǎn)病例選擇進(jìn)一步的診斷、做出合適的妊娠決策，減輕孕婦及家屬的焦慮。