人工流產(chǎn)后即時(shí)服用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)臨床觀察

錢(qián)翠鳳 姚曉英

復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院(上海，200011)

人工流產(chǎn)后即刻服用短效口服避孕藥是WHO推薦的高效避孕方法之一。屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)是目前國(guó)內(nèi)最新的復(fù)方短效口服避孕藥，臨床上用于避孕及治療不規(guī)則子宮出血、痛經(jīng)等。本研究旨在觀察人工流產(chǎn)后服用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)對(duì)術(shù)后出血、并發(fā)癥的影響及持續(xù)使用情況。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

2016年6—12月本院收治的要求終止妊娠的早期妊娠女性為研究對(duì)象。入組要求：年齡18～45歲，身體健康，月經(jīng)周期28～37d，停經(jīng)10周以內(nèi)，B超證實(shí)宮內(nèi)妊娠并行負(fù)壓吸引術(shù)終止妊娠，有條件隨訪，排除口服避孕藥禁忌證。根據(jù)術(shù)后是否有使用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)避孕的意愿分為兩組。觀察組術(shù)后服用6個(gè)周期屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)；對(duì)照組術(shù)后未服用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)，同時(shí)也未服用其他含雌激素或孕激素類(lèi)藥物如COC、緊急避孕藥、人工周期、皮下埋植等，也未放置宮內(nèi)節(jié)育器。兩組均由高年資主治醫(yī)師行負(fù)壓吸引術(shù)，術(shù)后均予抗生素及益母草口服。

1.2 給藥方法和隨訪

屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)由德國(guó)拜耳先靈醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)(每板28片，24片活性片，每片含炔雌醇20μg和屈螺酮3mg，4片無(wú)活性片)。觀察組術(shù)后當(dāng)天開(kāi)始服用活性片第1片，每天1片，服完28d接著服用下一周期的藥物，要求持續(xù)6個(gè)周期，期間填寫(xiě)月經(jīng)卡，記錄藥物使用和出血情況。兩組均于術(shù)后2周進(jìn)行第1次隨訪：了解出血情況，檢測(cè)尿hCG，尿hCG陽(yáng)性者增加計(jì)劃外隨訪，以了解有無(wú)宮腔殘留并治療；術(shù)后第1次轉(zhuǎn)經(jīng)后進(jìn)行第2次隨訪：復(fù)查B超。觀察組服藥3及6個(gè)周期由專(zhuān)人進(jìn)行隨訪或電話了解服藥情況及不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

術(shù)后出血持續(xù)時(shí)間及月經(jīng)恢復(fù)情況。并發(fā)癥：術(shù)后宮腔/宮頸粘連(通過(guò)人工周期治療仍無(wú)月經(jīng)恢復(fù)的閉經(jīng)，經(jīng)宮腔鏡確診/周期性腹痛行擴(kuò)宮頸術(shù)見(jiàn)積血流出)、妊娠物殘留、盆腔炎；藥物持續(xù)使用3～6周期情況及終止原因。月經(jīng)量與受試者以往正常月經(jīng)量相比較，分為量少、正常、增多。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

SPSS 23行數(shù)據(jù)分析。對(duì)出血情況和服藥情況采用描述性方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料比較采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

觀察組隨訪到256例，對(duì)照組249例，兩組平均年齡及妊娠時(shí)間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，觀察組重復(fù)流產(chǎn)比例(≥2次)、未生育比例大于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 兩組對(duì)象基本情況比較

2.2 術(shù)后出血時(shí)間及月經(jīng)恢復(fù)天數(shù)

觀察組術(shù)后出血>14d的發(fā)生率高于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組術(shù)后月經(jīng)恢復(fù)時(shí)間早于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組發(fā)生閉經(jīng)1例(宮腔粘連)，對(duì)照組7例(3例為宮腔/宮頸粘連，4例未轉(zhuǎn)經(jīng)再次妊娠)；觀察組第1次轉(zhuǎn)經(jīng)經(jīng)量減少的比例高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。觀察組服藥周期的月經(jīng)周期(27.5±3.3)d和經(jīng)期時(shí)間(4.7±0.8)d均短于服藥前(29.8±4.3)d、(5.4±1.3)d，(P<0.05)。

表2 兩組人工流產(chǎn)術(shù)后出血及月經(jīng)恢復(fù)情況比較

2.3 并發(fā)癥

觀察組發(fā)生3例宮腔殘留(1例再次清宮，2例藥物保守治療成功)，1例宮腔粘連行宮腔鏡粘連分解和置器術(shù)；對(duì)照組3例宮腔粘連(1例行宮腔鏡檢查，2例行擴(kuò)宮頸術(shù))。對(duì)照組無(wú)宮腔殘留發(fā)生，兩組均未發(fā)生盆腔炎。兩組并發(fā)癥的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2.4.觀察組服藥周期及停藥原因

觀察組3個(gè)周期后持續(xù)服藥185例(72.3%)，堅(jiān)持服藥6個(gè)周期105例(41.0%)。151例停藥原因?yàn)椴贿m29例，占11.3%(發(fā)生與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，體重增加、乳房脹痛、浮腫各1例；宮腔粘連治療1例；宮腔殘留3例；難以接受月經(jīng)量明顯減少甚至閉經(jīng)16例；反復(fù)漏服6例)；改用其他避孕方法14例,占5.5%(改服其他短效避孕藥4例；放置IUD 10例)；不愿意繼續(xù)服藥108例(42.2%)。停藥組中≥2次人工流產(chǎn)女性占比高于服藥6周期女性，見(jiàn)表3。術(shù)后2周17例未隨訪(其中13例月經(jīng)恢復(fù)后復(fù)查B超未見(jiàn)異常)，隨訪尿hCG陽(yáng)性23例(9.0%)，弱陽(yáng)性167例(65.2%)，陰性49例(19.1%)，3例尿hCG陽(yáng)性行B超提示殘留可能(1例清宮，2例藥物保守治療成功)，其余尿hCG陽(yáng)性及弱陽(yáng)性者B超檢查均未見(jiàn)宮腔殘留。

表3 服滿6周期與停藥者既往人工流產(chǎn)情況比較

3 討論

3.1 人工流產(chǎn)后使用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)可以有效地降低重復(fù)流產(chǎn)

研究顯示人工流產(chǎn)后，67%的女性在第1個(gè)月經(jīng)周期可恢復(fù)排卵，而52%左右的女性在人工流產(chǎn)后1個(gè)月內(nèi)不能杜絕性行為[1-2]。WHO避孕指南重點(diǎn)推薦流產(chǎn)后立即服用復(fù)方短效口服避孕藥，不受人工流產(chǎn)方式限制和不受流產(chǎn)并發(fā)癥(感染、出血、損傷)限制，是術(shù)后立即服用的兩點(diǎn)優(yōu)勢(shì)[3]。屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)是目前國(guó)內(nèi)最新的復(fù)方短效口服避孕藥，每片含炔雌醇20μg和屈螺酮3mg，給藥模式為(24+4)d， 比爾指數(shù) (PI)0.8/百婦女年。與(21+7)d的口服避孕藥比，卵巢功能的抑制更為明顯，避孕效果更好[4]。

3.2 人工流產(chǎn)后使用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)點(diǎn)滴出血時(shí)間延長(zhǎng)

國(guó)內(nèi)研究表明炔雌醇20μg與30μg相比能很好抑制卵泡發(fā)育，但對(duì)月經(jīng)周期的調(diào)控可能不足，發(fā)生突破性出血和點(diǎn)滴出血的情況增加，主要發(fā)生在服藥的第1周期，第2周期以后明顯減少[5]。王彩燕等[6]研究服用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)的出血/點(diǎn)滴出血及經(jīng)間期出血時(shí)間延長(zhǎng)在第1個(gè)參照時(shí)限(90d)內(nèi)發(fā)生率較高，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而減少；閉經(jīng)的發(fā)生率在第1個(gè)參考時(shí)限最高達(dá)14%，至第2參考時(shí)限起維持在6%左右；89.2%以上的撤藥性出血為少量或正常出血。本研究中觀察組術(shù)后至第一次轉(zhuǎn)經(jīng)之前的持續(xù)出血情況，觀察組平均出血時(shí)間及出血>14d的比例均顯著高于對(duì)照組，第一次轉(zhuǎn)經(jīng)經(jīng)量減少的比例顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明流產(chǎn)后即刻服用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)與正常月經(jīng)周期相同，也會(huì)引起突破性出血、點(diǎn)滴出血及月經(jīng)量減少的情況發(fā)生。雖然觀察組出血時(shí)間長(zhǎng)，但術(shù)后兩組均無(wú)盆腔炎發(fā)生，提示術(shù)后服用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)點(diǎn)滴出血的時(shí)間延長(zhǎng)并不增加術(shù)后感染的發(fā)生。

3.3 人工流產(chǎn)后使用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)月經(jīng)恢復(fù)時(shí)間更可控

短效口服避孕藥有良好的周期控制，抑制下丘腦垂體生殖激素的分泌。屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)中的高效孕激素屈螺酮在整個(gè)服藥周期都會(huì)促進(jìn)子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化，同時(shí)抑制排卵，減少內(nèi)源性雌激素的產(chǎn)生，這是其引起月經(jīng)量減少的機(jī)制。汪文榮等[7]研究560例人工流產(chǎn)后立即服用優(yōu)思明女性，74.1%轉(zhuǎn)經(jīng)經(jīng)量少于正常，月經(jīng)恢復(fù)時(shí)間為26.8d，均少于未服藥組。本研究中觀察組第1次轉(zhuǎn)經(jīng)量少于正常的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，但觀察組月經(jīng)恢復(fù)時(shí)間較固定，13例閉經(jīng)在停藥后恢復(fù)，而對(duì)照組除7例因并發(fā)癥和再次妊娠閉經(jīng)以外，均自然轉(zhuǎn)經(jīng)，但第1次轉(zhuǎn)經(jīng)的時(shí)間不確定，最長(zhǎng)達(dá)67d，觀察組術(shù)后月經(jīng)恢復(fù)的平均時(shí)間少于對(duì)照組，更接近生理狀態(tài)的月經(jīng)周期。進(jìn)一步說(shuō)明屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)有良好的周期調(diào)控。

3.4 人工流產(chǎn)后使用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)不增加宮腔粘連的發(fā)生

已有大量研究證實(shí)流產(chǎn)次數(shù)增加與宮腔粘連呈正相關(guān)，人工流產(chǎn)后立即服用短小口服避孕藥可以預(yù)防宮腔粘連的發(fā)生[8-9]。人工流產(chǎn)后子宮內(nèi)膜創(chuàng)傷和炎癥促使粘連的發(fā)生，低雌激素狀態(tài)是內(nèi)膜修復(fù)的不利因素。而口服避孕藥雌激素成分能夠促進(jìn)子宮內(nèi)膜很快修復(fù)，恢復(fù)建立正常的月經(jīng)周期。宮腔粘連的確診需行侵入性宮腔鏡檢查，目前的研究均限于有臨床癥狀如閉經(jīng)、月經(jīng)量減少、不孕，結(jié)合影像學(xué)檢查初步篩選需要行宮腔鏡檢查的女性，本研究中僅統(tǒng)計(jì)了持續(xù)閉經(jīng)的宮腔粘連患者。觀察組重復(fù)流產(chǎn)的比例高于對(duì)照組，但宮腔粘連的發(fā)生率兩組無(wú)顯著性差異，間接提示術(shù)后即刻服用COC有預(yù)防宮腔粘連的作用。國(guó)內(nèi)研究證實(shí)人工流產(chǎn)后服用COC預(yù)防宮腔粘連的效果優(yōu)于戊酸雌二醇與安宮黃體酮的序貫周期，且術(shù)后即刻開(kāi)始服用優(yōu)于術(shù)后延遲使用[10-11]。

3.5 人工流產(chǎn)后使用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)不增加宮腔殘留的發(fā)生

服用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)后出血時(shí)間延長(zhǎng)會(huì)干擾對(duì)宮腔殘留的判斷，增加對(duì)殘留的擔(dān)憂。本研究觀察組術(shù)后2周23例尿hCG陽(yáng)性者中僅3例有殘留，2例藥物保守治療成功。殘留與高危妊娠因素如子宮過(guò)度屈曲、流產(chǎn)≥3次、宮腔形態(tài)不規(guī)則及胚胎著床位置特殊有關(guān)[12]。診斷需綜合臨床表現(xiàn)、hCG檢驗(yàn)和影像學(xué)結(jié)果而作出判斷。屈螺酮炔雌醇片促進(jìn)流產(chǎn)后子宮內(nèi)膜周期性改變，激素撤退時(shí)蛻膜脫落排出，可以治療低hCG值的宮腔殘留，效果優(yōu)于低劑量米非司酮[13]。因此不必過(guò)于擔(dān)心服藥者的持續(xù)出血/點(diǎn)滴出血，仍應(yīng)堅(jiān)持服藥。

3.6 重視未生育和重復(fù)流產(chǎn)史女性流產(chǎn)后關(guān)愛(ài)(PAC)，積極推薦長(zhǎng)效可逆避孕法(LARC)

短效口服避孕藥雖然避孕效果好，但在我國(guó)長(zhǎng)期堅(jiān)持使用的比例仍不高。本研究中觀察組未生育和重復(fù)流產(chǎn)比例(≥2次)高于對(duì)照組，說(shuō)明這部分女性有強(qiáng)烈的避孕需求，也容易接受高效的避孕方法；但另一方面，觀察組中僅105例(41.0%)女性堅(jiān)持服用了6周期，且既往有重復(fù)流產(chǎn)的女性更容易因各種原因停藥，提示重復(fù)流產(chǎn)女性往往不能堅(jiān)持服用COC，從而增加再次意外妊娠的風(fēng)險(xiǎn)，這部分女性應(yīng)是PAC的重中之重。國(guó)內(nèi)有研究在人工流產(chǎn)術(shù)后6個(gè)月口服避孕藥續(xù)用率為70.2%，而術(shù)后12個(gè)月僅為7.3%，續(xù)使用率遠(yuǎn)低于放置含銅IUD和曼月樂(lè)[15]。另一項(xiàng)研究表明人工流產(chǎn)后3，6個(gè)月口服避孕藥的續(xù)用率明顯少于術(shù)后即時(shí)[16]?；诒狙芯拷Y(jié)果，有重復(fù)流產(chǎn)史的婦女更不能堅(jiān)持服用COC，因此建議向這部分女性推薦LARC，減少再次意外妊娠的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，人工流產(chǎn)后立即服用優(yōu)思悅有良好的周期控制，出血時(shí)間延長(zhǎng)但不增加術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，但長(zhǎng)期持續(xù)使用率低仍是需解決的問(wèn)題，對(duì)重復(fù)流產(chǎn)女性應(yīng)推廣LARK。