單環(huán)套扎器輔助內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)治療直腸小神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床價(jià)值

黃蕊，朱飛，宋巍，方娜，羅輝，劉志國

[1.西安市人民醫(yī)院（西安市第四醫(yī)院）消化內(nèi)科，陜西西安710004；2.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西西安710032]

直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumors，NETs）是一種特殊類型的腫瘤，起源于腸黏膜隱窩深部的嗜鉻細(xì)胞，可分泌5-羥色胺等生物活性物質(zhì)，約占消化道NETs的8%～30%，大多數(shù)患者無明顯臨床癥狀，在行結(jié)腸鏡檢查時(shí)可偶然發(fā)現(xiàn)，類癌綜合征罕見[1]。隨著結(jié)腸鏡篩查的普及和超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）技術(shù)的發(fā)展，直腸NETs的診斷率明顯上升[2-4]。

既往文獻(xiàn)報(bào)道約80%的直腸NETs 直徑小于1 cm，且在發(fā)現(xiàn)病變時(shí)并無浸潤及轉(zhuǎn)移情況[5]。2012年歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會(huì)指南推薦：直徑小于2 cm 的結(jié)直腸NETs 較少發(fā)生轉(zhuǎn)移，行內(nèi)鏡下切除或經(jīng)肛切除可達(dá)到治愈性切除的目的，并可獲得較長的生存期[6-7]。因直腸NETs 多位于黏膜下層，傳統(tǒng)內(nèi)鏡下治療如內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）通常無法將病變完整切除，病變殘留風(fēng)險(xiǎn)較高。近年來，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）常用于治療直腸NETs，具有較高的整塊切除率，腫瘤殘留風(fēng)險(xiǎn)小，但ESD 操作過程相對(duì)復(fù)雜，且技術(shù)要求較高[8-9]。國內(nèi)外文獻(xiàn)[10]曾報(bào)道，對(duì)于小于1 cm 的直腸NETs，可使用內(nèi)鏡下黏膜套扎切除術(shù)（endoscopic mucosal resection with a ligation device，EMR-L）治療。EMR-L 與ESD 相比，操作過程相對(duì)簡(jiǎn)單，技術(shù)便于掌握，且花費(fèi)較低[11]。本研究回顧性分析了空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院及西安市人民醫(yī)院（西安市第四醫(yī)院）2016年10月－2019年12月收治的經(jīng)單環(huán)套扎器輔助EMR切除直腸小NETs患者的相關(guān)臨床資料，通過分析其內(nèi)鏡下表現(xiàn)、操作時(shí)間、病理特征、治療結(jié)果和并發(fā)癥等情況，進(jìn)一步探討單環(huán)套扎器輔助EMR 在直腸小NETs中的治療價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年10月－2019年12月空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院及西安市人民醫(yī)院（西安市第四醫(yī)院）收治的26 例單環(huán)套扎器輔助EMR 治療后病理證實(shí)為直腸小NETs 的患者。術(shù)前均行EUS 檢查，明確病變邊界及起源，完善血、尿、糞常規(guī)及凝血化驗(yàn)，行心電圖及胸片檢查，并行全腹部及盆腔增強(qiáng)CT 檢查，排除淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移。患者術(shù)前均被告知內(nèi)鏡下治療的益處及可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，并簽署手術(shù)知情同意書。所有患者均為單發(fā)病灶，其中1 例患者為直腸NETs ESD術(shù)后4年異位復(fù)發(fā)病例?；颊咧校?2例，女14例，平均年齡（48.9±8.8）歲，4 例病變位于距肛門≤5 cm，22 例位于距肛門5～10 cm，病變中位長徑6.0 mm（5.0～10.0 mm），術(shù)前EUS 顯示23 例病變起源于黏膜下層，3例病變起源于黏膜肌層。

1.2 方法

術(shù)前清潔腸道，術(shù)中給予丙泊酚等藥物進(jìn)行靜脈麻醉。單環(huán)套扎器輔助EMR 操作由兩位內(nèi)鏡專家（已有超過100 例消化道ESD 及EMR 操作經(jīng)驗(yàn)）完成。因病變位于直腸，為便于操作，術(shù)中使用Olympus GIF-Q260z或Olympus GIF-HQ290胃鏡操作，主機(jī)為ERBE VIO 200D。發(fā)現(xiàn)病變并進(jìn)行黏膜下注射后，安裝單環(huán)套扎器（MD-48709，Sumius）于內(nèi)鏡前端，再次進(jìn)鏡使用套扎器套扎病變。單環(huán)套扎器見圖1。隨后使用圈套器（SD-210U，Olympus）圈套并電凝切除病變，如創(chuàng)面出血給予熱活檢鉗止血處理。操作過程見圖2。黏膜下注射時(shí)使用一次性黏膜下注射針（NM-400U-0425，Olympus），黏膜下注射液為腎上腺素生理鹽水（0.01 mg/mL）加少量靛胭脂，術(shù)中止血使用熱活檢鉗（FD-411QR，Olympus）。術(shù)畢前使用熱活檢鉗處理創(chuàng)面滲血或裸露血管，預(yù)防術(shù)后出血，最后使用鈦夾封閉創(chuàng)面。

圖1 單環(huán)套扎器及其安裝使用過程Fig.1 Instructions for single band ligation device

圖2 單環(huán)套扎器輔助EMR操作過程Fig.2 Procedure of EMR assisted by single band ligation device

1.3 病理學(xué)評(píng)估

切除標(biāo)本充分展開并使用細(xì)針固定于泡沫板，標(biāo)記病變口側(cè)，測(cè)量切除病灶最大長徑和與之垂直的短徑，甲醛溶液固定并送病理檢查。病理診斷依據(jù)2010年版新的WHO分級(jí)（G分級(jí)）、分期（TNM）標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)腫瘤的增殖活性分級(jí)為G1級(jí)、G2級(jí)、G3級(jí)，G1級(jí)為低級(jí)別，核分裂像數(shù)為每高倍視野1 個(gè)，Ki-67陽性指數(shù)≤2%；G2級(jí)為中級(jí)別，核分裂像數(shù)為每高倍視野2～20 個(gè)，Ki-67 陽性指數(shù)＞2%～20%；G3級(jí)為高級(jí)別，核分裂像數(shù)為每高倍視野20個(gè)以上，Ki-67陽性指數(shù)＞20%[12]。

1.4 術(shù)后處理及隨訪

患者術(shù)后禁食水12～24 h，給予補(bǔ)液、預(yù)防感染等治療，密切觀察術(shù)后是否存在出血、穿孔等并發(fā)癥，術(shù)后24 h復(fù)查血常規(guī)及大便常規(guī)，必要時(shí)行急診內(nèi)鏡檢查。術(shù)后1個(gè)月復(fù)查結(jié)腸鏡，觀察手術(shù)創(chuàng)面愈合情況。根據(jù)術(shù)后病理及WHO 分級(jí)情況，完全切除者術(shù)后1、3 和5年或每年進(jìn)行內(nèi)鏡及CT 復(fù)查，非完全切除患者建議追加外科手術(shù)，復(fù)發(fā)者考慮二次內(nèi)鏡下治療或外科手術(shù)治療（根據(jù)患者具體病情而定），并重復(fù)上述隨訪過程。

1.5 觀察指標(biāo)及定義

觀察指標(biāo)包括患者一般資料（性別、年齡）、病變特征（部位、大小、起源層次）、手術(shù)相關(guān)指標(biāo)（整塊切除、切除病變長徑、切除病變短徑、操作時(shí)間）、術(shù)中及術(shù)后不良事件（出血、肌層損傷、穿孔）、術(shù)后病理及隨訪情況。整塊切除指病變以一整塊形式切除。完全切除指術(shù)后病理提示水平及垂直切緣均陰性。切除病變長徑指標(biāo)本切除后充分展開固定于泡沫板測(cè)量的最大直徑，與之垂直的最大徑為切除病變短徑。操作時(shí)間指從發(fā)現(xiàn)病變至病變完全切除，包括創(chuàng)面止血、鈦夾封閉的總時(shí)間。肌層損傷在術(shù)中通過內(nèi)鏡觀察并記錄。術(shù)中出血指術(shù)中觀察到黏膜下血管活動(dòng)性出血，需熱活檢鉗電凝止血。術(shù)后出血指患者出現(xiàn)便血癥狀。穿孔指內(nèi)鏡下直接觀察到直腸腔外組織、經(jīng)腹部立位片提示膈下游離氣體或CT 直腸周圍滲出等情況。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)情況

26例患者均成功實(shí)施單環(huán)套扎器輔助EMR治療，整塊切除率100%。病變切除后，測(cè)量切除標(biāo)本的中位長徑為15.0 mm （6.0～22.0 mm），中位短徑為13.0 mm（6.0～20.0 mm），操作中位時(shí)間為5.0 min（3.0～13.0 min）。1 例患者出現(xiàn)術(shù)中出血，給予熱活檢鉗電凝止血后出血停止。2例患者出現(xiàn)術(shù)后遲發(fā)性出血（術(shù)后24 h 內(nèi)出現(xiàn)便血），急診內(nèi)鏡熱活檢鉗電凝止血成功。術(shù)中可見1處創(chuàng)面肌層輕度損傷，術(shù)中及術(shù)后均無穿孔發(fā)生。術(shù)后病理提示：24 例病變WHO 分級(jí)為G1級(jí)，2 例分級(jí)為G2級(jí)。所有病變TNM分期均為T1aNx。1 例患者術(shù)后病理提示病變可疑殘留，患者拒絕進(jìn)一步追加手術(shù)治療，建議密切隨訪復(fù)查。術(shù)后統(tǒng)計(jì)手術(shù)費(fèi)用，人均約為2 000元。

2.2 隨訪情況

患者術(shù)后1個(gè)月復(fù)查結(jié)腸鏡，鏡下觀察創(chuàng)面均愈合。平均隨訪24.7 個(gè)月（8～36 個(gè)月），結(jié)腸鏡檢查提示所有患者均無復(fù)發(fā)跡象。CT 檢查未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例。

3 討論

2017年一項(xiàng)關(guān)于中國胃腸胰腺NETs 的流行病學(xué)調(diào)查共納入2 010例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)直腸NETs所占比例為29.6%，居第二位[13]。NETs起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，由于遠(yuǎn)端結(jié)腸和直腸NETs 的胚胎多屬后腸起源，不產(chǎn)生緩激肽、組織胺、5-羥色胺等生物活性物質(zhì)，常無典型的類癌綜合征表現(xiàn)，早期不易發(fā)現(xiàn)[14]。隨結(jié)腸鏡檢查的普及以及對(duì)直腸NETs 認(rèn)識(shí)的提高，我國直腸NETs的發(fā)現(xiàn)率呈明顯上升趨勢(shì)。

2010年WHO 消化系統(tǒng)腫瘤分類中，根據(jù)NETs患者的病理分化程度（以Ki-67 陽性指數(shù)作分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)），分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（G1級(jí)、G2級(jí)）與神經(jīng)內(nèi)分泌癌（G3級(jí)），研究顯示，WHO 新分級(jí)與直腸NETs的預(yù)后密切相關(guān)，G1級(jí)多為低度惡性，患者腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)率低，生存率高，G2級(jí)腫瘤轉(zhuǎn)移率明顯高于G1級(jí)，腫瘤有較高的惡性行為，遠(yuǎn)期生存率較G1級(jí)下降，G3級(jí)腫瘤則具備高度惡性，多合并全身或局部癌灶轉(zhuǎn)移，手術(shù)或化療的療效有限，死亡率較高[12]。目前，外科手術(shù)仍是治療NETs 的首選方式，但隨著內(nèi)鏡設(shè)備及治療技術(shù)的發(fā)展，NETs 已能在早期被發(fā)現(xiàn)并確定其起源層次。歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)2012年版共識(shí)中提到，內(nèi)鏡治療方式是消化道NETs的重要治療方式，其具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、費(fèi)用低、完整切除率高、操作時(shí)間短和并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，是安全可行且值得推薦的治療方式[6]。HONG 等[15]報(bào)道，小于1 cm 的NETs，Ki-67 通常呈低表達(dá)，極少發(fā)生轉(zhuǎn)移，經(jīng)過內(nèi)鏡下局部治療，絕大多數(shù)可達(dá)到治愈的目的。

內(nèi)鏡下治療直腸NETs 的方法包括EMR、ESD 及改良的EMR 術(shù)。ESD 可將消化道黏膜病變整塊切除并進(jìn)行病理學(xué)評(píng)估，也可用于部分黏膜下病變的切除，在切除過程中可直觀地觀察到黏膜下病變的水平及垂直邊緣。ESD 已廣泛用于治療直徑小于2 cm 的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NETs，治療效果好，完整切除率高，但ESD對(duì)內(nèi)鏡操作技巧要求較高，難度較大，需要較多附件配合。相對(duì)于ESD，EMR 操作過程簡(jiǎn)單、便于掌握。一項(xiàng)Meta 分析[16]表明，EMR 治療直腸NETs后，病變殘留風(fēng)險(xiǎn)較高，而改良的EMR 技術(shù)，如：透明帽輔助EMR、套扎器輔助EMR 等，可達(dá)到與ESD相似的完全切除率，費(fèi)用明顯降低。本研究使用單環(huán)套扎器輔助EMR治療直腸小NETs，單環(huán)套扎器安裝簡(jiǎn)便，技術(shù)容易掌握，套扎成功率高，切除病變范圍較大，有較高的整塊切除率。國內(nèi)文獻(xiàn)[17]報(bào)道，ESD 中位操作時(shí)間為25 min（10～49 min），與之相比，本研究中行單環(huán)套扎器輔助EMR 所需的操作時(shí)間較短，且術(shù)后統(tǒng)計(jì)手術(shù)費(fèi)用，人均約為2 000 元，與ESD 手術(shù)費(fèi)用（約為6 000 元）比較明顯降低。本研究發(fā)現(xiàn)，行單環(huán)套扎器輔助EMR 的不良事件為術(shù)中及術(shù)后出血，發(fā)生率均較低，且未發(fā)生內(nèi)鏡下難以控制的出血。因直腸黏膜下組織疏松，固有肌層張力較高，套扎吸引時(shí)注意控制吸引力度，可避免將固有肌層吸引至套扎器內(nèi)，不易引起嚴(yán)重的肌層損傷及穿孔。

本研究共收治26 例病變，在進(jìn)行單環(huán)套扎器輔助EMR 操作時(shí)，需注意以下幾點(diǎn)：①術(shù)前應(yīng)行EUS判斷病變深度，如病變深度超過黏膜下層，則不適合該方法治療；②由于套扎器直徑限制，該方法不適用于切除直徑大于1 cm 的病變，對(duì)于直徑大于1 cm 的病變，仍建議選擇ESD或外科等方式治療；③病變處活檢可能造成黏膜下纖維化，若黏膜下注射后抬舉不佳，此時(shí)不宜選用套扎器輔助EMR 治療；④套扎時(shí)應(yīng)將病變充分吸引至套扎器內(nèi)，再釋放橡皮圈，從而保證足夠的切除范圍及深度。

綜上所述，對(duì)于直徑小于1 cm、起源深度不超過黏膜下層的直腸NETs，單環(huán)套扎器輔助EMR是一種安全而有效的治療手段，不僅可提供準(zhǔn)確的病理學(xué)評(píng)估，還可達(dá)到根治目的。因此，除ESD以外，采用單環(huán)套扎器輔助EMR 治療直腸小NETs 也是較好的選擇。但由于本研究為回顧性分析，病例數(shù)較少，且隨訪時(shí)間相對(duì)較短，該方法治療直腸小NETs 的遠(yuǎn)期療效仍有待進(jìn)一步研究。