脊柱轉(zhuǎn)移瘤的立體定向放射治療*

牟晶晶， 汪鐵軍， 陳衛(wèi)東， 胡德勝， 韓 光 △

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬湖北腫瘤醫(yī)院 1放療中心 2乳腺外科,武漢 430079

隨著腫瘤患者生存時間的延長，脊柱轉(zhuǎn)移發(fā)生率越來越高。大約40%的腫瘤患者會出現(xiàn)脊柱轉(zhuǎn)移[1]。傳統(tǒng)常規(guī)分割的脊柱姑息性放療隨著隨訪時間的延長局部控制失敗率越來越高[2]。盡管常規(guī)分割放療是脊柱轉(zhuǎn)移瘤放療的基本方式，但其靶區(qū)適形性和精確性都較差，治療常受到脊髓受量的限制，往往難以達(dá)到滿意的療效。立體定向放射治療(SBRT)聯(lián)合先進(jìn)的逆向計劃算法和圖像引導(dǎo)技術(shù)實現(xiàn)放療靶區(qū)高度適形的劑量分布和高精準(zhǔn)性[3]，保證腫瘤周圍正常組織受到相對少的劑量照射，更好地保護(hù)脊髓等重要器官，提高放療的物理精度[4-5]。由于脊柱轉(zhuǎn)移瘤局部治療失敗的后果嚴(yán)重，同時其毗鄰重要的正常器官如脊髓和食管等[6-7]，SBRT被越來越多地用于脊柱轉(zhuǎn)移瘤的治療[8-11]。

大型回顧性研究表明不論是在首次放療、再程(次)放療還是術(shù)后放療中，相較于常規(guī)分割放療，脊柱轉(zhuǎn)移瘤SBRT具有更持久的局部控制、更長的無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)和約70%～90%的疾病緩解率[12-14]。SBRT還可以緩解腫瘤硬膜外擴(kuò)張導(dǎo)致的脊髓壓迫[15]。最近兩項前瞻性研究均認(rèn)為脊柱轉(zhuǎn)移瘤SBRT是可行且有效的，可以作為某些脊柱轉(zhuǎn)移患者的一線治療[16-17]，特別是脊柱寡轉(zhuǎn)移的患者，他們的預(yù)后好，生存時間長，需要持久的腫瘤局部控制[18]。脊柱轉(zhuǎn)移瘤放療后復(fù)發(fā)的患者，放療區(qū)域脊髓的受量會受到更加嚴(yán)格的控制，此時實施SBRT會更合適。總的來說，脊柱轉(zhuǎn)移瘤SBRT適合生存時間長的患者或放療后復(fù)發(fā)再程放療的患者。

1 NOMS決策框架

NOMS(neurologic，oncologic，mechanical，and systemic)決策框架(圖1)將立體定向放射治療、常規(guī)分割放射治療、微創(chuàng)或開放外科手術(shù)聯(lián)合起來，成為脊柱轉(zhuǎn)移瘤多學(xué)科管理的一個非常好的工具[19]。

cEBRT：傳統(tǒng)的外照射；SRS：脊柱立體定向放射治療；ESCC：硬膜外脊髓壓迫圖1 NOMS決策框架示意圖Fig.1 NOMS decision framework

神經(jīng)學(xué)(neurologic)評估是指神經(jīng)癥狀的評估，特別是存在脊髓病和神經(jīng)根病時。大多數(shù)情況下，由于硬膜外脊髓受壓導(dǎo)致的急性進(jìn)展性脊髓病患者需要考慮快速減壓，而不是先進(jìn)行放療。硬膜外受侵的分級是神經(jīng)學(xué)評估的一部分，可以使用Bilsky評分進(jìn)行分級[7](表1)。在考慮行脊柱SBRT時，評估硬膜外受侵的程度對于脊髓劑量的限制非常重要，進(jìn)而影響到腫瘤放療劑量的給予。由于嚴(yán)重的硬膜外受侵，腫瘤的放療劑量將受到鄰近脊髓的限制。對于Bilsky評分2～3分的硬膜外侵襲，患者放療前需要進(jìn)行硬膜外腔減壓手術(shù)，或應(yīng)給予多次分割放療而不是單次高劑量放療。

表1 硬膜外受侵Bilsky評分Table 1 The Bilsky score for the degree of epidural disease

腫瘤學(xué)(oncologic)評估主要是判斷腫瘤組織對放療的敏感性。一般來說，常規(guī)分割放療的平均疼痛緩解概率為70%，局部控制率為77%，主要依賴于腫瘤組織學(xué)分類。Maranzano等[20]在一項關(guān)于常規(guī)分割放療的隨機(jī)研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織學(xué)分類是預(yù)后的重要預(yù)測指標(biāo)，放射敏感的腫瘤中位生存時間和神經(jīng)運(yùn)動改善時間更長。另一項名古屋大學(xué)的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)[21]，接受常規(guī)分割放療的腫瘤中，放射敏感的腫瘤治療效果更好。研究發(fā)現(xiàn)對傳統(tǒng)常規(guī)分割放療敏感的脊柱轉(zhuǎn)移腫瘤主要來源于乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤、精原細(xì)胞瘤和骨髓瘤，而肉瘤、腎細(xì)胞癌、黑色素瘤、和胃腸道來源的脊柱轉(zhuǎn)移瘤對常規(guī)放療并不敏感，因此，對放療抵抗且預(yù)后良好的患者最有可能受益于SBRT的大劑量分割治療模式。對于具有嚴(yán)重的硬膜外受侵和放療抵抗的腫瘤，可先行硬膜外減壓手術(shù)，以保證SBRT的安全實施。放療部位之前是否接受過放療也是腫瘤學(xué)評估的一個重要方面。如果當(dāng)前靶區(qū)以前接受過放療，應(yīng)更加注意放療區(qū)域脊髓的保護(hù)，此時可考慮行SBRT，當(dāng)然，也可以選擇常規(guī)姑息放療，但最好用于預(yù)期生存期比較短的患者[22]。

機(jī)械穩(wěn)定性(mechanical)是脊柱轉(zhuǎn)移瘤評估的一個獨(dú)特方面。由于脊柱具有重要的承重功能，因此需要關(guān)注脊柱機(jī)械不穩(wěn)定性疼痛。脊柱必須在機(jī)械上穩(wěn)定，疼痛才能緩解，放療不能使不穩(wěn)定的脊柱穩(wěn)定，通?？梢酝ㄟ^微創(chuàng)手術(shù)如椎體后凸成形術(shù)、經(jīng)皮放置椎弓根螺釘或開放手術(shù)來實現(xiàn)脊柱穩(wěn)定。在行脊柱穩(wěn)定手術(shù)后，患者再接受SBRT治療。由于類金屬制造的人工制品可能會干擾脊髓的辨別，模擬時的脊髓造影圖有助于術(shù)后脊髓或馬尾的勾畫。

NOMS決策框架最終考慮的是患者的全身疾病狀況和預(yù)后。目前由于全身治療方案的多樣性和整體生存率的提高，評估Ⅳ期患者的預(yù)后變得越來越困難。但對于預(yù)期生存較短的患者(3～6個月)，常規(guī)姑息放療可能更合適。

2 兩種不同模式SBRT的選擇

單次高劑量SBRT的理想患者是神經(jīng)學(xué)評估中脊髓損傷較輕(Bilsky評分0～1b)、腫瘤放療不敏感且無機(jī)械不穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)移局限的患者或預(yù)后良好至少超過6個月的患者。無論腫瘤組織學(xué)類型如何，單次高劑量的SBRT在疼痛和局部控制方面都非常有效，疼痛的改善率為85%左右(疼痛緩解通常是即時的，在治療后的幾天內(nèi)就可以緩解)，長期局部控制率可達(dá)90%[8，12，16]。對于單次高劑量SBRT，在單變量分析中，腫瘤大小、組織學(xué)類型和放療質(zhì)量等都與腫瘤局部控制率無關(guān)，只有放療劑量與局部控制率顯著相關(guān)。由于放射生物效應(yīng)不同，單次高劑量放療對無論是放療抗拒還是敏感的腫瘤療效都很好。對常規(guī)分割放療不敏感的腫瘤，可通過單次高劑量SBRT進(jìn)行治療。同樣，當(dāng)放療劑量足夠大時，體積大的腫瘤治療效果也很好[23]。有研究發(fā)現(xiàn)，對放療抵抗的高級別肉瘤的脊柱轉(zhuǎn)移瘤(88位患者，120處病變)，分別給予大劑量分割放療(28.5 Gy/3 F或30 Gy/5 F，n=52)或單次高劑量放療(24 Gy/1 F，n=68)，單次高劑量放療中位計劃靶區(qū)體積明顯小于大劑量分割放療，同時局部控制率優(yōu)于大劑量分割放療且耐受性良好[24]。

大劑量分割SBRT不但可以提供高劑量治療的好處，同時正常組織可以在分次之間進(jìn)行修復(fù)，因此危及器官可耐受更高的劑量。當(dāng)腫瘤與重要正常組織毗鄰時，放療劑量需要急劇減少，單次高劑量SBRT很難滿足上述條件，同時，當(dāng)腫瘤復(fù)發(fā)需要再程放療時，會更加嚴(yán)格地控制脊髓受量，此時可選擇大劑量分割SBRT的治療模式。當(dāng)存在硬膜外受侵時，與單次高劑量SBRT相比，大劑量分割SBRT時脊髓的耐受劑量更高。NOMS建議可考慮對1c級硬膜外腫瘤采用大劑量分割SBRT，這些腫瘤具有放療抵抗和機(jī)械穩(wěn)定性，同時可耐受治療。脊柱轉(zhuǎn)移瘤SBRT放療劑量-分割方式見表2。

表2 脊柱轉(zhuǎn)移瘤SBRT：首次、術(shù)后、再程放療劑量-分割方式Table 2 Spine SBRT：De Novo，Postseparation Surgery，and Salvage Reirradiation Settings

3 SBRT靶區(qū)勾畫建議

不同機(jī)構(gòu)的分析顯示高度適性的靶區(qū)邊緣腫瘤容易復(fù)發(fā)，因此靶區(qū)的精確勾畫十分重要。以下介紹首次SBRT時靶區(qū)的勾畫。首先，為了方便勾畫，可用改良的Weinstein-Boriani系統(tǒng)對脊柱椎體進(jìn)行解剖分類[32](圖2)。這是一種標(biāo)準(zhǔn)化的分類系統(tǒng)，已廣泛應(yīng)用于神經(jīng)外科和骨科。該改良系統(tǒng)將椎體分為6個部分，第1部分代表椎體，第2部分代表左側(cè)椎弓根，第3部分代表左側(cè)橫突和椎板，第4部分代表棘突，第5部分代表右側(cè)橫突和椎板，第6部分代表右側(cè)椎弓根。

圖2 國際脊柱放射外科聯(lián)合會關(guān)于脊柱放射治療椎體的解剖分類Fig.2 International Spine Radiosurgery Consortium anatomical classification for consensus target volumes for spine radiosurgery

3.1 腫瘤靶區(qū)(GTV)的勾畫

GTV包含了臨床信息、CT、MRI、脊髓造影術(shù)、X光片及PET-CT能提供的腫瘤轉(zhuǎn)移部位。包括全部大體腫瘤以及硬膜外和椎旁侵犯病變。

3.2 臨床靶區(qū)(CTV)的勾畫

CTV的勾畫較為復(fù)雜。CTV應(yīng)包含一個骨性CTV邊界，包含腫瘤附近異常骨髓信號部分，同時CTV應(yīng)外擴(kuò)包含相鄰的骨髓間隙組織，因研究證實該部位可能局部復(fù)發(fā)[33]。通常情況下，如果椎體、椎弓根、橫突、椎板或棘突的任何部分被包含到GTV時，則整個椎體、椎弓根、橫突、椎板或棘突都應(yīng)該包括在CTV中。當(dāng)僅骨質(zhì)受累時，不必行骨外CTV擴(kuò)張。應(yīng)避免環(huán)繞脊髓的環(huán)周CTV，除非椎體、雙側(cè)椎弓根/椎板和棘突都累及或者硬膜外腔周圍有轉(zhuǎn)移性病灶累及且無脊髓壓迫。CTV勾畫的具體細(xì)節(jié)和建議見表3。

表3 脊柱轉(zhuǎn)移瘤SBRT骨性CTV勾畫建議Table 3 Guidelines for spinal SBRT bony CTV delineation

3.3 計劃靶區(qū)(PTV)的勾畫

考慮到目前不同機(jī)構(gòu)中運(yùn)動管理技術(shù)、治療平臺、固定方法和處方劑量分次計劃存在顯著差異，沒有明確PTV勾畫建議。有專家建議PTV在CTV基礎(chǔ)上均勻外擴(kuò)3 mm或更少。PTV應(yīng)包含整個GTV和CTV，不要覆蓋脊髓或馬尾。硬腦膜邊緣和關(guān)鍵正常組織應(yīng)留有間距?？傊?，PTV應(yīng)根據(jù)具體情況進(jìn)行勾畫，以確保包含CTV同時排除鄰近正常組織(表4)。

表4 脊柱轉(zhuǎn)移瘤SBRT GTV、CTV和PTV勾畫共識Table 4 Summary of contouring guidelines for GTV，CTV，and PTV in spinal stereotactic radiosurgery

4 脊柱分離術(shù)后SBRT的靶區(qū)勾畫

在NOMS評估決策框架中，以下幾種情況可考慮手術(shù)干預(yù)。潛在可逆的脊髓病應(yīng)先手術(shù)減壓。在高級別硬膜外受侵尤其是放療抵抗的情況下，分離手術(shù)可在硬膜外腫瘤侵犯和脊髓之間提供足夠的空間為脊柱轉(zhuǎn)移瘤SBRT提供條件。分離手術(shù)采用脊柱內(nèi)固定和脊髓周圍骨組織及腫瘤的周向切除使脊柱穩(wěn)定，確保脊髓減壓和為瘤床放療提供有利條件。機(jī)械不穩(wěn)定性是脊柱轉(zhuǎn)移瘤的一個獨(dú)特方面。隨著腫瘤的進(jìn)展并破壞部分脊柱骨性成分，脊柱可能無法承擔(dān)和分配施加在其上的機(jī)械負(fù)荷。必須解除機(jī)械不穩(wěn)定，否則不能完全解決脊柱問題。機(jī)械不穩(wěn)定性是外科手術(shù)治療的獨(dú)立適應(yīng)證。不管硬膜外脊髓受壓程度和腫瘤放射敏感性如何，放療劑量多高多有效，都不能穩(wěn)定一個不穩(wěn)定的脊柱。脊柱腫瘤不穩(wěn)定評分(SINS評分)可以用來評估脊柱穩(wěn)定性[34](表5)，包含6個方面：定位、疼痛、骨病損、脊柱力線的放射學(xué)、椎體塌陷和后部受累(范圍0～18分)。

表5 脊柱腫瘤不穩(wěn)定性評分(SINS評分)Table 5 Spinal tumor instability score

分離手術(shù)(腫瘤和脊髓之間的2 mm分離)的目的包括恢復(fù)脊柱的機(jī)械穩(wěn)定性和脊髓減壓，以保護(hù)神經(jīng)功能，并使高劑量放療照射到腫瘤，同時減輕脊髓毒性。大多數(shù)脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者都需要術(shù)后放療。對于術(shù)后患者，劑量分割越大局部控制率越高，在多變量分析中，更高的放射生物學(xué)有效劑量與局部控制相關(guān)，而先前的放療史、腫瘤組織學(xué)、ESCC分級或手術(shù)減壓程度與局部進(jìn)展顯著相關(guān)[27]。治療計劃包含術(shù)前和術(shù)后T1加權(quán)MRI的比對以及T2加權(quán)MRI和(或)CT脊髓造影上脊髓的勾畫。在MRI成像基礎(chǔ)上，GTV勾畫術(shù)后殘留腫瘤，CTV勾畫術(shù)后瘤床，包括術(shù)前腫瘤的整個侵及范圍以及相關(guān)的解剖部位。硬膜外腔的周向治療是有爭議的。術(shù)后靶區(qū)勾畫見表6。

表6 基于術(shù)前硬膜外受侵和術(shù)前術(shù)后骨質(zhì)受累的術(shù)后SBRT CTV勾畫建議Table 6 Guidelines for CTV contouring for postoperative radiosurgery based on preoperative epidural involvement and bothpreoperative and postoperative osseous involvement

以上6個項目積分總和，分值為0～18分，如總分為0～6分，脊柱穩(wěn)定；如7～12分，潛在不穩(wěn)；如13～18分，不穩(wěn)；當(dāng)分值7～18分，建議手術(shù)干預(yù)。

5 再程放療

常規(guī)放療后腫瘤復(fù)發(fā)常見于長期存活者，2年復(fù)發(fā)率為50%～80%[21]。此外，由于腫瘤會產(chǎn)生適應(yīng)性反應(yīng)和表觀遺傳變化，腫瘤復(fù)發(fā)后可能產(chǎn)生放療抵抗，導(dǎo)致獲得性放療不敏感。復(fù)發(fā)的情況下，在保證有效的腫瘤放療劑量的同時應(yīng)盡量減少對以前照射過正常組織的劑量。目前，在再程放療中，沒有前瞻性隨機(jī)研究比較單次高劑量SBRT和大劑量分割SBRT的療效和安全性。有研究表明在再程放療中，劑量是局部治療失敗唯一的重要預(yù)后因子[29]。同時有研究認(rèn)為再程治療后時間(≤12個月，非劑量)是局部治療失敗的重要獨(dú)立預(yù)測因子[35]。迄今為止，唯一一項關(guān)于脊柱轉(zhuǎn)移瘤再程放療(大劑量分割SBRT)的前瞻性研究是MD安德森癌癥中心進(jìn)行的，其研究提示腫瘤進(jìn)展與腫瘤組織學(xué)無關(guān)[16]。最近，一項大型多機(jī)構(gòu)回顧性分析顯示，215例患者在接受傳統(tǒng)放射治療(30 Gy/10 F，間隔13.5月)后接受脊柱SBRT(其中，約60%患者接受單次高劑量SBRT，其余40%患者接受大劑量分割SBRT)，多變量分析顯示單次高劑量SBRT是腫瘤局控重要的預(yù)測因子[36]?？傊谠俪谭暖熤型炀刃許BRT的最佳劑量和分次方式尚不清楚，最終需要隨機(jī)對照試驗來確定?？梢钥隙ǖ氖?，高劑量的脊柱再程放療是可行的，其具有良好的局部控制率和疼痛緩解率。

6 SBRT的并發(fā)癥及危及器官的劑量限制

單次高劑量SBRT放療的并發(fā)癥通常是急性和自我限制的，根據(jù)部位不同包括皮炎、口干、喉炎、食管炎、吞咽困難、肌炎、腹瀉、感覺異常和短暫性放射炎。晚期毒性雖然罕見，但仍需注意。表7顯示了單次高劑量SBRT和大劑量分割SBRT時危及器官的劑量限制。

表7 首次放療時危及器官的劑量限制Table 7 Dose constraints of organs at risk for the first-time radiation

續(xù)表7

QUANTEC：臨床工作中正常組織效應(yīng)定量分析；MSKCC：紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥中心；RTOG：美國腫瘤放射治療協(xié)作組織

晚期食管損傷(狹窄、瘺管和潰瘍形成)與醫(yī)源性操作以及與應(yīng)用放療回憶相關(guān)的全身藥物有關(guān)，報道的3級和4級損傷率分別為3%和2%。

椎體壓縮骨折是SBRT的另一種晚期并發(fā)癥。在對超過410個病灶的綜合多機(jī)構(gòu)分析中發(fā)現(xiàn)，1年和2年骨折發(fā)生率分別為12.35%和13.45%[37]。最近發(fā)現(xiàn)即使進(jìn)行24 Gy高劑量放射治療，需要干預(yù)的具有癥狀的壓縮性骨折的5年累積發(fā)病率也不到10%[38]。

脊髓損傷是最嚴(yán)重的并發(fā)癥，非常罕見，文獻(xiàn)中報道的病例很少，普遍認(rèn)為發(fā)生率<1%。脊髓劑量限制在不同文獻(xiàn)中有很大差異，據(jù)報道稱有超過59個脊髓劑量限制。放射治療器官限量國際指南認(rèn)為對于單次高劑量SBRT，脊髓最大劑量為13 Gy時，其損傷風(fēng)險<1%[39]。而其他機(jī)構(gòu)則認(rèn)為當(dāng)脊髓耐受的最大劑量為14Gy時損傷風(fēng)險相似[23，40]。

7 SBRT的聯(lián)合治療

新的全身治療如小分子靶向藥物治療或免疫療法與脊柱SBRT聯(lián)合越來越廣泛，是越來越重要的未知領(lǐng)域。放療可以刺激機(jī)體免疫反應(yīng)，在靶區(qū)內(nèi)和外均產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)。當(dāng)單純照射或與全身藥物聯(lián)合運(yùn)用時，需要考慮放療的最佳劑量和分次方式。

8 討論

NOMS決策框架是一種以多學(xué)科方式處理脊柱轉(zhuǎn)移瘤的非常好的工具，它對脊柱轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行神經(jīng)學(xué)、腫瘤學(xué)、機(jī)械穩(wěn)定性和系統(tǒng)的評估，為脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者提供最佳治療策略。

目前大約50%的放射腫瘤專家在治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤時采用SBRT技術(shù)。脊柱是僅次于肺的第二大SBRT治療部位[11]。隨著脊柱轉(zhuǎn)移瘤SBRT的廣泛應(yīng)用，靶區(qū)勾畫共識越來越重要。靶區(qū)勾畫的標(biāo)準(zhǔn)化可以使不同機(jī)構(gòu)、治療平臺、粒子形態(tài)和劑量-分割方式的結(jié)果進(jìn)行有意義的比較，從而改進(jìn)SBRT技術(shù)。目前進(jìn)行的脊柱轉(zhuǎn)移瘤SBRT的前瞻性臨床試驗并沒有采用標(biāo)準(zhǔn)化的靶區(qū)勾畫，一些試驗(包括RTOG0631)都沒有使用統(tǒng)一的國際放療單位命名，這可能會導(dǎo)致靶區(qū)創(chuàng)建的混亂和標(biāo)準(zhǔn)劑量的難以統(tǒng)一。我們相信，隨著脊柱轉(zhuǎn)移瘤SBRT技術(shù)的廣泛應(yīng)用，其標(biāo)準(zhǔn)化命名和劑量學(xué)統(tǒng)一都將會實現(xiàn)。

9 不足

以上靶區(qū)勾畫建議也有不足之處，目前尚不能取代臨床經(jīng)驗或判斷。靶區(qū)勾畫和治療計劃必須基于個體化治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)針對患者的個人臨床情況量身定制每一個治療計劃。