異基因造血干細胞移植治療結外NK/T細胞淋巴瘤療效分析*

彭印印， 王 欣， 肖 青， 唐曉瓊， 張紅賓

重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科，重慶 400016

結外NK/T細胞淋巴瘤(extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKL)是一種原發(fā)淋巴結外部位的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，約占NHL的2%～10%，是鼻腔NHL中最常見的一種類型，具有獨特的地理分布，西方國家少見，但常見于中國、日本、韓國等亞洲國家，與EB病毒(EBV)感染具有明顯的相關性。其臨床表現(xiàn)呈進行性、破壞性的鼻或面中線病變，并以結外表現(xiàn)為主，尤其是鼻腔及鼻旁竇區(qū)域，也少見于皮膚、上呼吸道、胃腸道、睪丸及前列腺等部位。盡管在臨床初期，多數(shù)患者病變呈局限病灶，但該疾病惡性程度高、侵襲性強，進展迅速，可累及骨髓，也可表現(xiàn)為噬血細胞綜合征，預后差、復發(fā)率高。常規(guī)治療療效不佳，且目前仍沒有統(tǒng)一的治療方案。

常規(guī)的CHOP等化療方案治療晚期或復發(fā)性ENKL效果并不理想。含L-門冬酰胺酶的化療方案如SMILE、AspaMetDex、GELOX對晚期或復發(fā)的ENKL有一定的療效，但晚期ENKL多進展迅速且多藥耐藥，含L-門冬酰胺酶的治療療效仍然欠佳。異基因造血干細胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)具有移植物抗腫瘤(graft versus lymphoma，GVL)效應，是一種潛在的治療高危淋巴瘤的方法。此外，由于ENKL幾乎總是表達EBV抗原，因此EBV抗原在腫瘤細胞上的表達提供了一個異源反應靶點，進一步增強了GVL效應[1]。本文回顧分析我院2014年1月～2018年12月收治住院的2例行allo-HSCT獲得長期生存的ENKL病例，總結其臨床資料及生存狀況，探討此方案的安全性及有效性。

1 病例資料

病例1，女，28歲，因“鼻阻1月，發(fā)熱7 d”于2015年2月11日入院。入院1月前反復鼻衄，7 d前出現(xiàn)發(fā)熱，無其他感染表現(xiàn)，自服抗生素效果欠佳。于我院行鼻竇CT提示右側鼻腔軟組織影。鼻腔軟組織活檢提示：結外NK/T細胞淋巴瘤；免疫表型示：CD3、CD45-RO、CD56、CD38、EBER陽性，而CD16、CD20、CD79a均陰性。血EBV-DNA定量>107/mL。PET-CT提示：右側鼻腔軟組織考慮淋巴瘤，全身多發(fā)淋巴結腫大，雙肺、雙側乳腺、肝臟亦考慮淋巴瘤浸潤。骨髓涂片及免疫分型提示：淋巴瘤浸潤。肝功能檢查顯示LDH明顯升高。診斷為：結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型，Ⅳ期B組PINK-E評分3為高危組。給予2個療程的CHOP+L-門冬酰胺酶方案化療無效，改為2次改良SMILE方案[甲氨蝶呤2 g/m2，持續(xù)靜脈滴注24 h，d1；地塞米松40 mg/d，d2～d4；異環(huán)磷酰胺1.5 g/(m2·d)，d2～d4；依托泊苷100 mg/(m2·d)，d2～d4；培門冬酶3750 U/d，d8]化療后復查達到完全緩解(complete remission，CR)。遂給予伊達比星+改良BUCY方案[伊達比星12 mg/m2×3 d(-11 d、-10 d、-9 d)，白消安0.8 mg/kg/次q6h×3 d(-5 d、-4 d、-3 d)，環(huán)磷酰胺50 mg/kg×2 d(-2 d、-1 d)]預處理后行同胞全相合allo-HSCT。

病例2，男，46歲，因“反復鼻塞6月”于2016年3月3日入院。入院6個月前反復鼻塞、分泌物增多，伴發(fā)熱，外院抗感染效果欠佳，遂入我院。入院后查鼻竇CT提示鼻腔軟組織影。行鼻部軟組織活檢提示：結外NK/T細胞淋巴瘤；免疫表型示：CD3、CD45-RO、CD56、CD43、EBER均陽性，而CD16、CD20、CD79a均陰性。血EBV-DNA定量>107/mL。PET-CT提示：雙側鼻腔軟組織考慮淋巴瘤，全身多發(fā)淋巴結腫大，左側腎上腺、右側睪丸考慮淋巴瘤浸潤。骨髓涂片及免疫分型未見明顯異常。肝功能檢查示LDH正常。診斷：結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型，Ⅳ期B組PINK-E評分3分，高危組。行GLIDE+MTX[吉西他濱1 g/(m2·d)，d1、d8；異環(huán)磷酰胺1 g/(m2·d)，d1～d3；依托泊苷100 mg/(m2·d)，d1～d3；地塞米松20 mg/d，d1～d4；培門冬酶3750 U/d+甲氨蝶呤2 g/m2，d4]方案化療4次后仍為部分緩解，遂予以FLAG+改良BUCY方案[氟達拉濱30 mg/m2×4 d(-10 d、-9 d、-8 d、-7 d)，阿糖胞苷2 g/m2×4 d(-10 d、-9 d、-8 d、-7 d)，白消安0.8 mg/(kg·6 h)×3 d(-6 d、-5 d、-4 d)，環(huán)磷酰胺50 mg/kg×2 d(-3 d、-2 d)]預處理后行同胞全相合allo-HSCT。

2例allo-HSCT患者均順利造血重建，移植后30 d復查骨髓提示骨髓未見腫瘤浸潤，且行骨髓短串聯(lián)重復序列檢測顯示均為完全供者的基因型?；颊咴谝浦策^程中未發(fā)生肝靜脈閉塞綜合征、植入綜合征、間質(zhì)性肺炎等并發(fā)癥，移植過程中及移植后均未發(fā)生嚴重的細菌、病毒及真菌感染。2例患者移植后均常規(guī)給予霉酚酸酯、他克莫司及短程甲氨蝶呤處理預防移植物抗宿主病(GVHD)。移植100 d內(nèi)均無急性GVHD的發(fā)生，移植后隨訪至2019年9月20日，2例患者亦均無慢性GVHD發(fā)生。

這2例患者移植后前半年內(nèi)每月復查血EBV-DNA定量、淋巴結B超、鼻部CT、骨髓，后每3～6個月復查骨髓、CT、MRI和(或)PET-CT。病例1于移植后4個月復查骨髓，免疫分型提示0.19%的細胞(占全部有核細胞)為異常NK/T細胞，考慮疾病復發(fā)，遂予以GLIDE方案化療2療程，并行供者淋巴細胞輸注(donor lymphocyte infusion，DLI)治療3次，截至2019年9月20日，已隨訪至移植后52個月，疾病仍處于CR狀態(tài)，目前繼續(xù)隨訪中。病例2于移植后達到CR，移植后90 d出現(xiàn)多漿膜腔積液，考慮毛細血管滲漏綜合征，予以激素治療后好轉，截至2019年9月20日，已隨訪至移植后36個月，患者處于持續(xù)CR狀態(tài)，目前仍繼續(xù)隨訪中。

2 討論

ENKL是一種侵襲性非霍奇金淋巴瘤，其特點是具有侵襲性的臨床過程，預后通常不理想。治療策略和結局都取決于疾病的分期。對于表現(xiàn)為局限性(Ⅰ/Ⅱ 期)疾病的患者，放療作為首選治療，5年生存率在42%至83%之間[2-3]。相比之下，晚期疾病(Ⅲ/Ⅳ期)的患者并沒有從單純放療中獲益，需接受全身靜脈化療。ENKL的總體預后較差，有報道5年的總體生存率小于20%[4]。雖然以L-門冬酰胺酶為基礎方案的化療具有較好的療效，然而，由于ENKL的原發(fā)耐藥及初次治療后仍然有將近30%[5-6]的病例復發(fā)，故替代治療仍需進一步探索。造血干細胞支持下大劑量的化療可望成為一種有效的治療方法，目前自體造血干細胞移植報道多見，而allo-HSCT報道相對較少，多為個案報道。

allo-HSCT因其相關的GVL效應，是一種潛在的治療高危淋巴瘤的方法。美國血液和骨髓移植協(xié)會最近發(fā)表的一項建議表明，allo-HSCT治療ENKL應限于晚期和(或)復發(fā)、難治性ENKL[7]。目前allo-HSCT治療ENKL的較大規(guī)模報道為Kanate等[8]報道了82例、Tse等[9]報道了18例、Ennishi等[10]報道了12例、Suzuki等[11]報道了6例、Yokoyama等[12]報道了5例，其余多見個案報道。

allo-HSCT治療ENKL預處理方案多采用經(jīng)典BUCY(白消安+環(huán)磷酰胺)方案，在此基礎上分別加上全身放射(total body irradiation，TBI)、依托泊苷[13]、司莫司汀[14]、阿糖胞苷[14]，部分報道僅單用環(huán)磷酰胺+TBI或在此基礎上加用氟達拉濱或阿糖胞苷[10，12]，也有報道氟達拉濱+TBI[15]、氟達拉濱+白消安[16]、氟達拉濱+馬法蘭[9]、氟達拉濱+馬法蘭+TBI[17]，還有報道采用BEAM(卡莫司汀、阿糖胞苷、依托泊苷、馬法蘭)方案+阿倫單抗[18]、依托泊苷+TBI[9]進行預處理。

本文中2例病例均病變廣泛，Ⅳ期，分期晚，根據(jù)NCCN指南PINK-E預后指數(shù)進行預后分層均屬于高危組，未行局部放療，診斷明確后即開始全身靜脈化療。病例1予以CHOP+L-門冬酰胺酶方案化療無效，改為2次含培門冬酶的SMILE方案化療后復查達到CR。病例2行含培門冬酶的GLIDE+MTX方案化療4次后仍未達到CR，僅為部分緩解。2例患者病變廣泛，均為高危、難治性淋巴瘤，有行allo-HSCT治療指征，在預處理方案選擇上，在經(jīng)典的BUCY方案的基礎上分別加上伊達比星、FLAG(氟達拉濱+阿糖胞苷)方案進行預處理。上述方案骨髓抑制更強、清髓效果更好，考慮到上述方案明顯的骨髓抑制作用，故BUCY方案中白消安較經(jīng)典BUCY方案中4 d用量減量為使用3 d，F(xiàn)LAG方案亦由5 d減量為4 d。由于條件限制，均未行TBI處理。目前明確列出預處理方案的文獻報道中，尚未發(fā)現(xiàn)BUCY+伊達比星、FLAG方案預處理治療ENKL的病例。本文報道的2例患者在移植后均未出現(xiàn)明顯毒副反應，且移植后造血干細胞均順利植活，未出現(xiàn)延遲植活現(xiàn)象，移植后分別連續(xù)隨訪52月、36月，疾病仍處于持續(xù)CR狀態(tài)。故在預處理方案選擇上，BUCY與伊達比星、FLAG的組合亦可作為allo-HSCT治療高危、復發(fā)/難治ENKL的預處理方案之一。

allo-HSCT后疾病復發(fā)、感染、GVHD是allo-HSCT后常見的死亡原因。目前文獻報道allo-HSCT治療Ⅳ期、復發(fā)/難治ENKL患者持續(xù)CR并存活時間最長的為Ennishi等[10]報道的1例鼻部、肝、脾、腹股溝淋巴結均有浸潤的Ⅳ期ENKL鼻型患者。給予CHOP、MEPP方案化療后仍未達到CR，遂給予環(huán)磷酰胺+TBI預處理后行同胞全相合allo-HSCT，截至allo-HSCT治療后隨訪的第168月，患者仍持續(xù)CR并存活。其次為Yokoyama等[12]報道的其中1例Ⅳ期ENKL患者，給予DeVIC方案化療后復發(fā)，換用L-門冬酰胺酶+長春地辛+潑尼松治療后達到CR，予以阿糖胞苷+環(huán)磷酰胺+TBI預處理后行臍帶血移植，截至移植后隨訪的第1911天，患者仍持續(xù)CR并存活。其他有詳細資料報道的allo-HSCT治療Ⅳ期ENKL患者隨訪均不到1年。

本文報道2例allo-HSCT治療ENKL患者，移植過程均順利，移植期間及移植后未發(fā)生不可控制的感染，且移植后未見明顯急性及慢性GVHD的發(fā)生。病例1于allo-HSCT后4個月出現(xiàn)骨髓微小復發(fā)，給予GLIDE方案化療2療程及DLI治療3次后再次達到CR，截至2019年9月20日，已隨訪至移植后52月，疾病仍處于持續(xù)CR狀態(tài)。病例2已隨訪至allo-HSCT后36月，疾病仍處于持續(xù)CR狀態(tài)。目前2例患者均已恢復正常工作，療效令人滿意。

allo-HSCT可作為晚期和(或)復發(fā)、難治性ENKL的一種治療方式。本文報道2例晚期、難治ENKL行allo-HSCT，移植過程順利且移植后持續(xù)CR狀態(tài)均超過3年，療效顯著，但由于ENKL發(fā)病率相對較低，目前allo-HSCT治療ENKL的文獻報道亦多為病例及個案報道，缺乏隨機對照臨床試驗，且目前文獻報道其有效率不一，故其廣泛應用尚需進一步探索。