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    祛邪膠囊治療晚期結(jié)直腸癌療效及安全性的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)

    2021-08-05 08:00:12張彤楊宇飛
    世界中醫(yī)藥 2021年8期
    關(guān)鍵詞:中西醫(yī)結(jié)合

    張彤 楊宇飛

    摘要 目的:對(duì)前期祛邪膠囊臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的數(shù)據(jù)進(jìn)行更新,驗(yàn)證祛邪膠囊治療晚期結(jié)直腸癌患者生存期的療效和安全性。方法:選取2014年4月1日至2015年7月31日中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腫瘤科門(mén)診和住院的有明確病理診斷的晚期結(jié)直腸癌患者60例作為研究對(duì)象,采用區(qū)組隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的方法將受試者分為觀察組和對(duì)照組,每組30例。觀察組采用祛邪膠囊聯(lián)合常規(guī)治療,對(duì)照組采用祛邪膠囊安慰劑聯(lián)合常規(guī)治療,治療3個(gè)月后長(zhǎng)期隨訪,觀察2組的總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期、安全性指標(biāo)和不良反應(yīng)。隨訪至2021年2月20日,全部受試者均達(dá)到了臨床終點(diǎn),最長(zhǎng)隨訪時(shí)間74個(gè)月。結(jié)果:觀察組中位生存期較對(duì)照組延長(zhǎng)了9.6個(gè)月(23.9比14.3,P=0.032),2組中位無(wú)進(jìn)展生存均為6個(gè)月,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.60)。在結(jié)腸亞組、左半結(jié)腸亞組、二線及二線以上治療亞組、非靶向治療亞組、RAS野生型亞組中,觀察組與對(duì)照組的OS差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.018,0.037,0.007,0.022,0.019);在化療亞組中,觀察組總生存期較對(duì)照組延長(zhǎng)了9.7個(gè)月,臨床獲益明顯,趨勢(shì)有差異( P=0.072)。祛邪膠囊安全性良好。結(jié)論:祛邪膠囊可以延長(zhǎng)晚期結(jié)直腸癌患者的生存期且安全性良好。

    關(guān)鍵詞 祛邪膠囊;晚期結(jié)直腸癌;陰陽(yáng)攻積丸;隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn);中西醫(yī)結(jié)合

    Abstract Objective:Update the RCT data of Quxie Capsules in early stage, and verify the efficacy and safety of Quxie Capsules in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC). Methods:From April 1, 2014 to July 31, 2015, a total of 60 patients with advanced colorectal cancer and clear pathological diagnosis in the outpatient and inpatient Department of Oncology Department of Xiyuan Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences were selected as the research objects. The subjects were divided into a treatment group and a control group by a randomized, double-blind, placebo-controlled method, with 30 cases in each group. The treatment group was treated with Quxie Capsules combined with conventional treatment, and the control group was treated with Quxie Capsules placebo combined with conventional treatment. Long-term follow-up was after 3 months of treatment, the overall survival, progression-free survival, safety indicators and adverse reactions of the 2 groups were observed.Results:Follow-up until February 20, 2021, all subjects reached the clinical endpoint. The longest follow-up time was 74 months. The median survival time of the treatment group was 9.6 months longer than that of the control group (23.9 vs. 14.3, P=0.032). The median progression-free survival in both groups was 6 months, and the difference was not statistically significant (P=0.60). In the colon subgroup, left colon subgroup, second-line and above second-line treatment subgroup, non-targeted therapy subgroup, and RAS wild-type subgroup, the difference in OS between the treatment group and the control group was statistically significant (P=0.018, 0.037, 0.007, 0.022, 0.019); in the chemotherapy subgroup, the overall survival of the treatment group was prolonged by 9.7 months compared with the control group, the clinical benefit was obvious, and the difference was trending (P=0.072). Quxie capsules are safe. Conclusion:Quxie Capsules can prolong the survival and safety of patients with advanced colorectal cancer with good safety.

    Keywords Quxie Capsules; Metastatic colorectal cancer; Yinyang Gongji Pills; Randomized controlled clinical trial; Integrated traditional Chinese and Western medicine

    中圖分類(lèi)號(hào):R289.5;R735.3文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:Adoi:10.3969/j.issn.1673-7202.2021.09.004

    最新的流行病學(xué)資料顯示,全球范圍內(nèi)結(jié)直腸癌在男性、女性中均為第3大常見(jiàn)惡性腫瘤,死亡率居所有惡性腫瘤第2位[1-2]。在我國(guó),結(jié)直腸癌的發(fā)病率逐年攀升,現(xiàn)居我國(guó)惡性腫瘤第3位,死亡率居第5位[3-4]。中醫(yī)在治療結(jié)直腸癌方面有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn),在延長(zhǎng)患者生存、提高患者生命質(zhì)量等方面發(fā)揮著重要作用。祛邪膠囊出自明代醫(yī)家李中梓所設(shè)古方“陰陽(yáng)攻積丸”,結(jié)合我科楊宇飛主任醫(yī)師多年臨床經(jīng)驗(yàn)化裁而成。祛邪膠囊在我科臨床應(yīng)用已經(jīng)10余年,在前期的臨床試驗(yàn)中我們發(fā)現(xiàn),祛邪膠囊可以降低Ⅱ-Ⅲ期結(jié)腸直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率[5]。早在10年前,我們?cè)_(kāi)展一項(xiàng)小樣本的祛邪膠囊治療晚期結(jié)直腸癌的隨機(jī)對(duì)照研究,結(jié)果顯示觀察組中位生存期(Median Survival Time,MST)較對(duì)照組延長(zhǎng)了4個(gè)月(P<0.05)。但是由于樣本量太少(40例)、沒(méi)有設(shè)置盲法和安慰劑對(duì)照、治療混雜因素過(guò)多等問(wèn)題,使得最終結(jié)論的可信度降低[6]。在2014年,我們?cè)O(shè)計(jì)了祛邪膠囊治療晚期結(jié)直腸癌的隨機(jī)對(duì)照臨床研究,將樣本量擴(kuò)大至60例,前期的研究數(shù)據(jù)表明,祛邪膠囊觀察組的總生存期較對(duì)照組延長(zhǎng)了約9個(gè)月(95%CI為11~22,P=0.060)[7]。2018年報(bào)告本研究數(shù)據(jù)時(shí)仍有36例受試者未達(dá)到臨床終點(diǎn),至2021年2月20日,全部受試者均達(dá)到了臨床終點(diǎn)?,F(xiàn)報(bào)道如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    選取2014年4月1日至2015年7月31日中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腫瘤科門(mén)診和住院的有明確病理診斷的晚期結(jié)直腸癌患者60例作為研究對(duì)象。

    1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

    1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)組織病理學(xué)確診,符合第7版美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(American Joint Committee on Cancer,AJCC)分期診斷標(biāo)準(zhǔn)的晚期(Ⅳ期)結(jié)直腸癌患者。

    1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照原中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部1997年頒布《中藥新藥治療結(jié)直腸癌的臨床研究指導(dǎo)原則》,國(guó)家中醫(yī)藥管理局1994年發(fā)布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》,中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合研究會(huì)老年病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)制定的《虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)》,結(jié)合“國(guó)家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)專(zhuān)科協(xié)作組結(jié)直腸癌診療方案”擬定中醫(yī)證型。

    1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)明確病理診斷的晚期結(jié)直腸癌患者;2)卡氏評(píng)分在60分以上;3)年齡18~80歲;4)預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月;5)受試者同意并簽署知情同意書(shū)。

    1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)既往或合并其他惡性腫瘤病史,但已治愈的皮膚基底細(xì)胞癌和宮頸原位癌除外;2)有急性臟器衰竭或其他需要搶救的情況,預(yù)計(jì)不能接受中醫(yī)治療者;3)患者已出現(xiàn)腸梗阻不能服用藥物,需要靜脈內(nèi)高能營(yíng)養(yǎng);患有吸收不良綜合征或其他影響胃腸道吸收的疾病,或患有活動(dòng)性消化性潰瘍病;4)預(yù)計(jì)生存期少于3個(gè)月。

    1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤納入的患者;2)雖被納入但從未接受治療的患者;3)觀察記錄嚴(yán)重不全者。

    1.6 脫落標(biāo)準(zhǔn)

    1)受試者依從性差;2)發(fā)生嚴(yán)重不良事件、并發(fā)癥和特殊生理變化不宜繼續(xù)接受研究;3)受試者被破盲;4)受試者自行退出。

    1.7 研究方法

    1.7.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

    采用區(qū)組隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照臨床試驗(yàn)的方法,由伯澳通(北京)醫(yī)藥科技有限公司專(zhuān)業(yè)統(tǒng)計(jì)人員以SAS(Proc Plan)統(tǒng)計(jì)軟件隨機(jī)種子發(fā)生器產(chǎn)生隨機(jī)種子,制定區(qū)組個(gè)數(shù)為5,區(qū)組長(zhǎng)度為12,將60例患者按1∶1的比例分為觀察組和對(duì)照組,每組30例。所選擇的區(qū)組長(zhǎng)度和隨機(jī)初值種子參數(shù)等作為保密數(shù)據(jù)一起密封在盲底中,隨機(jī)表及應(yīng)急信封均封藏在不透光的信封中,該表交第三方北京岐黃藥品臨床研究中心妥善保管,確保在揭盲之前患者、研究人員及結(jié)局評(píng)估者均不知曉患者組別。此研究通過(guò)西苑醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)(倫理審批號(hào):2013XL071-1),并在中國(guó)臨床試驗(yàn)中心注冊(cè)(注冊(cè)號(hào):ChiCTR-IOR-16009733),北京岐黃藥品臨床研究中心負(fù)責(zé)課題的監(jiān)察。本臨床試驗(yàn)的方案可通過(guò)電子郵件向作者或通信作者獲取。

    1.7.2 樣本量

    樣本量估算的依據(jù)如下:按Epicalc2000樣本估算程序計(jì)算,取α=0.05,β=0.2,δ=15%,根據(jù)文獻(xiàn)及前期小樣本研究結(jié)果,取觀察組1年生存率為70%,中位生存期17個(gè)月,對(duì)照組55%,中位生存期13個(gè)月,按1∶1入組分配設(shè)計(jì),上式計(jì)算并考慮10%的脫落率,臨床實(shí)際情況及經(jīng)費(fèi),確定觀察組和對(duì)照組每組30例,共60例。

    1.7.3 治療措施及隨訪

    1)觀察組:采用祛邪膠囊聯(lián)合常規(guī)治療(放療、化療、靶向治療、對(duì)癥治療、營(yíng)養(yǎng)支持治療、中醫(yī)治療)。祛邪膠囊由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院制劑科加工生產(chǎn),每次0.05 g/kg,2次/d口服,連服20 d,停用10 d,30 d為1個(gè)療程,共服用3個(gè)療程。

    2)對(duì)照組:采用同觀察組相同的常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用安慰劑膠囊。安慰劑膠囊由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院制劑科加工生產(chǎn),外觀、重量、顏色與祛邪膠囊一致。每次0.05 g/kg,2次/d口服,連服20 d,停用10 d,30 d為1個(gè)療程,共服用3個(gè)療程。

    3個(gè)療程治療結(jié)束后進(jìn)入長(zhǎng)期隨訪,每3個(gè)月門(mén)診或電話隨訪患者生存及疾病進(jìn)展情況。

    1.8 觀察指標(biāo)

    主要療效指標(biāo):1)總生存期(Overall Survival,OS)。2)無(wú)進(jìn)展生存期(Progression Free Survival,PFS)。計(jì)算入組后OS和PFS,數(shù)據(jù)截止到2021年2月20日。次要療效指標(biāo):中醫(yī)癥狀評(píng)分、腫瘤標(biāo)志物,治療前后均記錄1次,觀察變化。安全性指標(biāo):血常規(guī),肝功能、腎功能。如發(fā)生不良事件及時(shí)記錄及處理。

    1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    本研究統(tǒng)計(jì)工作由中國(guó)人民大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)院完成,采用R 3.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,不符合的用中位數(shù)、四分位間距、最小值、最大值描述,計(jì)數(shù)資料(如人口學(xué)和基線資料)用χ2檢驗(yàn),樣本量不滿(mǎn)足χ2檢驗(yàn)的用Fisher精確檢驗(yàn)。主要指標(biāo):OS和PFS生存曲線繪制用Kaplan-Meier法,采用log-rank檢驗(yàn)2組差異。亞組分析按照年齡、左右半結(jié)腸、KRAS基因狀態(tài)、是否化療為依據(jù)分組討論OS、PFS的差異。次要療效指標(biāo):中醫(yī)癥狀定性分析采用χ2檢驗(yàn),腫瘤標(biāo)志物、安全性指標(biāo)采用治療前后差值的配對(duì)t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 一般情況

    在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中,共有121例患者進(jìn)入篩選,篩選失敗61例,入組60例,首例入組時(shí)間2014年4月4日,最后1例入組時(shí)間2015年7月27日,末次隨訪時(shí)間2021年2月20日,最長(zhǎng)隨訪時(shí)間74個(gè)月。篩選入組患者60例,剔除3例,脫落3例。其中,010號(hào)因自行退出試驗(yàn),012、049號(hào)失訪,023、041、060號(hào)因未按照方案完成服藥而剔除。至研究結(jié)束最終納入分析的為54例,觀察組25例,對(duì)照組29例。篩選過(guò)程見(jiàn)圖1,2組患者人口學(xué)資料及基線資料比較見(jiàn)表1。

    表1表明2組在年齡、原發(fā)部位、轉(zhuǎn)移部位、病理類(lèi)型、基因類(lèi)型、分化程度、是否放化療等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),具有可比性。對(duì)照組較觀察組中男性偏多、女性偏少,存在組間不均衡的情況。盡管性別因素對(duì)晚期結(jié)直腸癌預(yù)后的影響仍存在一定爭(zhēng)議,但是從近年來(lái)幾個(gè)國(guó)際大型臨床試驗(yàn)的結(jié)果看來(lái),男性晚期結(jié)直腸癌患者整體預(yù)后可能略?xún)?yōu)于女性患者[8-9],因此擁有更多男性患者的對(duì)照組的整體預(yù)后可能更有優(yōu)勢(shì),所以不會(huì)夸大觀察組的治療作用。

    2.2 OS和PFS

    觀察組和對(duì)照組的MST分別為23.9個(gè)月和14.3個(gè)月,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.032)。見(jiàn)圖2。進(jìn)展生存期均為6個(gè)月,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.60)。見(jiàn)圖3。

    2.3 亞組分析

    在結(jié)腸亞組、左半結(jié)腸亞組、二線及二線以上治療亞組、非靶向治療亞組、RAS野生型亞組中,觀察組與對(duì)照組OS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;在化療亞組中,觀察組與對(duì)照組OS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2,圖4~9。

    2.4 中醫(yī)癥狀評(píng)分

    將中醫(yī)癥狀評(píng)分治療前后改善情況做配對(duì)t檢驗(yàn),結(jié)果顯示2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。大便干結(jié)、稀便、畏寒、乏力、氣短、耳鳴等中醫(yī)相關(guān)癥狀,治療前后2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    2.5 安全性指標(biāo)

    對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn),若滿(mǎn)足正態(tài)性檢驗(yàn),則進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn),若方差齊,則進(jìn)行t檢驗(yàn);若方差不齊,則進(jìn)行非參數(shù)檢驗(yàn);若不服從正態(tài)分布,則采用非參數(shù)檢驗(yàn)的方法(Wilcoxon檢驗(yàn))。其中血小板、AST、CREA采用t檢驗(yàn);血白細(xì)胞、血紅蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(Alanine Aminotransferase,ALT)采用Wilcoxon檢驗(yàn)。定量及定性分析2組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4~5。

    2.6 不良事件

    對(duì)不良事件采用最新版國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)辭典(Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities,MedDRA)中文版進(jìn)行編碼,嚴(yán)重程度參照國(guó)家癌癥研究所(National Cancer Institute,NCI)分級(jí),總結(jié)2組患者全部不良事件、相關(guān)的不良事件、嚴(yán)重不良事件、導(dǎo)致脫落的不良事件。結(jié)果顯示,觀察組出現(xiàn)1例相關(guān)的不良事件,無(wú)嚴(yán)重和導(dǎo)致脫落的不良事件發(fā)生。見(jiàn)表6。

    按照系統(tǒng)器官分類(lèi)(System Organ Classification,SOC)和首選術(shù)語(yǔ)(Preferred Terms,PT),列出所有不良事件清單并做頻數(shù)分析,包括(例數(shù)、例次、發(fā)生率)。觀察組022號(hào)受試者出現(xiàn)1次“上腹痛”癥狀,在停藥后癥狀緩解,結(jié)合臨床實(shí)際情況考慮與實(shí)驗(yàn)藥物相關(guān),其余不良事件考慮與實(shí)驗(yàn)藥物無(wú)關(guān)。見(jiàn)表7。

    3 討論

    在真實(shí)世界中,Ⅳ期結(jié)直腸癌患者的中位生存期約為18個(gè)月[10]。我科前期完成的中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者預(yù)后影響的隊(duì)列研究結(jié)果顯示,中西醫(yī)結(jié)合隊(duì)列的中位總生存期(Median Overall Survival,mOS)為18個(gè)月(95%CI為15~21),西醫(yī)隊(duì)列的mOS為16個(gè)月;在女性、右半結(jié)腸、一線治療亞組中,中西醫(yī)結(jié)合隊(duì)列的OS和PFS均優(yōu)于西醫(yī)隊(duì)列,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]??紤]到本研究54例患者中僅有9例是一線治療,說(shuō)明針對(duì)大部分整體體質(zhì)狀況已經(jīng)下降的接受二線及二線以上治療的患者,2組仍然接近甚至超過(guò)了18個(gè)月的真實(shí)世界中位生存期,體現(xiàn)出祛邪膠囊聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者的整體生存優(yōu)勢(shì)。

    本研究的數(shù)據(jù)更新與2018發(fā)表在中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志(英文版)的數(shù)據(jù)(以下簡(jiǎn)稱(chēng)第一版)相比較,有以下幾點(diǎn)意義:1)OS的延長(zhǎng)更精確,更新后觀察組中位生存期較對(duì)照組延長(zhǎng)了9.6個(gè)月,而第一版中的中位生存期延長(zhǎng)為9.0個(gè)月。原因是第一版數(shù)據(jù)的觀察組生存期較好,95%置信區(qū)間上限未達(dá)到,長(zhǎng)期隨訪后,觀察組的患者全部達(dá)到臨床終點(diǎn),觀察組的中位生存期也隨之延長(zhǎng)。進(jìn)一步說(shuō)明祛邪膠囊能夠延長(zhǎng)晚期結(jié)直腸癌患者的生存期。2)觀察組總生存期有延長(zhǎng),但是無(wú)進(jìn)展生存期在組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這說(shuō)明近期療效并不能完全反映中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn),而延長(zhǎng)“帶瘤生存”的時(shí)間是中醫(yī)藥治療晚期結(jié)直腸癌的優(yōu)勢(shì),具有更高的現(xiàn)實(shí)意義。3)從基線分析中可以看出,在觀察組患者中僅有3例是一線治療,7例接受了化療,3例接受了靶向治療,均少于對(duì)照組,觀察組中接受二線及二線以上治療和接受單純中醫(yī)治療的患者更多,而觀察組更優(yōu)的生存獲益進(jìn)一步驗(yàn)證祛邪膠囊治的療效。4)本研究數(shù)據(jù)更新與第一版在各亞組分析中的結(jié)論一致,在結(jié)腸亞組、左半結(jié)腸亞組、二線及二線以上治療亞組、非靶向治療亞組、RAS野生型亞組中,觀察組與對(duì)照組的OS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;在化療亞組中,觀察組OS較對(duì)照組延長(zhǎng)了9.7個(gè)月,臨床獲益明顯,而且上述亞組中接受西醫(yī)治療的患者比例觀察組均小于對(duì)照組,說(shuō)明祛邪膠囊在各亞組的患者中療效更加明顯。5)2組在改善中醫(yī)癥狀方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這可能是因?yàn)?組患者的基礎(chǔ)治療中都含有中醫(yī)治療,而辨證論治指導(dǎo)下的中醫(yī)治療對(duì)改善癥狀更具優(yōu)勢(shì),可能反而弱化了祛邪膠囊對(duì)癥狀的改善,使得2組中醫(yī)癥狀積分差異不大。6)祛邪膠囊服用安全性良好,未出現(xiàn)Ⅲ級(jí)以上血液血毒性和肝腎功能損傷。觀察組有1例患者出現(xiàn)1次腹痛考慮可能與祛邪膠囊相關(guān)。祛邪膠囊的主要成分中,除巴豆外其他中藥均為臨床常見(jiàn)藥物,患者服用后極少出現(xiàn)腹痛,而巴豆除了有強(qiáng)烈的致瀉作用外,其所含的巴豆毒素還可以導(dǎo)致惡心、嘔吐、上腹部疼痛、頭痛、頭暈等癥狀。盡管祛邪膠囊中使用的是巴豆霜,而且嚴(yán)格控制在藥典規(guī)定的安全劑量范圍內(nèi),但仍不可避免個(gè)別敏感體質(zhì)的患者對(duì)其產(chǎn)生不良反應(yīng)。

    觀察組成為:巴豆霜、川烏、吳茱萸、干姜、官桂、人參等。本方以巴豆為君藥。巴豆性辛熱,有大毒,《本經(jīng)》謂:“主傷寒溫瘧寒熱,破癥瘕結(jié)聚堅(jiān)積,留飲痰癖,大腹水腫。蕩練五臟六腑,開(kāi)通閉塞,利水谷道。去惡肉?!北痉接弥∑錅仃?yáng)而通下,則邪有出路,其積可消。《本草通玄》:“巴豆性熱,臟病多寒者宜之。東垣治五積屬臟者多用巴豆。”自秦漢以來(lái),醫(yī)家根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論,對(duì)于巴豆用作治積之主藥是很明確的,而且對(duì)巴豆的作用特點(diǎn)也有深刻的認(rèn)識(shí)。川烏為烏頭之母根,性味辛苦熱,有大毒,較之附子,短于溫陽(yáng)而長(zhǎng)于通絡(luò)散寒。《本經(jīng)》謂“破癥堅(jiān)積聚血瘕”,在本方中合巴豆以辛苦熱之性以治寒濕所成之積。吳茱萸味辛苦,性熱,歸肝、脾、胃、腎經(jīng),《景岳全書(shū)》言其“能助陽(yáng)健脾,除陰毒疼痛,止痛瀉血痢,厚腸胃,去濕氣腸風(fēng)痔漏”。干姜味辛,性熱,歸脾、胃、腎、心、肺經(jīng)。官桂味辛甘,性大熱,歸腎、脾、心、肝經(jīng),《醫(yī)學(xué)啟源》言其“補(bǔ)下焦火熱不足,治沉寒瘤冷之病”。以上四味,皆辛熱之品,輔助巴豆助陽(yáng)散寒,使陽(yáng)氣足而陰寒消。人參味甘,微苦,性微溫,歸脾、肺經(jīng)。本方用之,是為補(bǔ)五臟之虛,更可防全方攻伐太過(guò),寓補(bǔ)于攻之中。因病位在大腸,本方用藥多走氣分而少走血分。大腸屬手陽(yáng)明,性質(zhì)屬陽(yáng),而其所傷為純陰之寒濕,因此治療用藥多用辛溫通氣分的藥物。

    關(guān)于祛邪膠囊作用機(jī)制的研究,楊宇飛教授團(tuán)隊(duì)獲得了多項(xiàng)包括國(guó)家自然科學(xué)基金等課題或項(xiàng)目的資助。在前期基礎(chǔ)研究中我們得知,祛邪膠囊的作用機(jī)制可能與抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的自噬和凋亡有關(guān)。現(xiàn)代藥理研究表明,巴豆中的提取物Ent-Kaurane Diterpenoids可通過(guò)由活性氧介導(dǎo)的JNK信號(hào)通路的磷酸化而誘導(dǎo)結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞的凋亡,從巴豆中提取的生物堿還可以抑制黑色素瘤K23細(xì)胞和人結(jié)腸癌HT29細(xì)胞[12-13]。吳茱萸堿能夠抑制大腸癌細(xì)胞株HT29的增殖過(guò)程并下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix Metalloproteinase,MMP)的表達(dá),吳茱萸堿可誘導(dǎo)結(jié)腸癌Lovo細(xì)胞發(fā)生自噬[14-15],同時(shí)吳茱萸對(duì)腸道功能還有雙向調(diào)節(jié)作用,能夠拮抗巴豆的致瀉作用。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)祛邪膠囊含藥血清對(duì)腸癌細(xì)胞HCT-116的顯著抑制作用,優(yōu)于其他組織來(lái)源的3種腫瘤細(xì)胞,并且可以通過(guò)凋亡通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡,而對(duì)于正常來(lái)源的人外周血單個(gè)核細(xì)胞具有促增殖作用,表明祛邪膠囊體外可能具有較高的生物學(xué)效應(yīng)[16]。通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),祛邪膠囊可抑制CT-26移植瘤小鼠腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng),通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組比較祛邪膠囊促進(jìn)了Th1/Th2向Th1漂移,Th17/Treg平衡向Th17漂移,促進(jìn)了體內(nèi)的腫瘤免疫反應(yīng)。通過(guò)對(duì)影響Th1/Th2比值及Th17/Treg比值的上游蛋白T-bet,F(xiàn)oxp3分析發(fā)現(xiàn),在觀察組T-bet及Foxp3蛋白的表達(dá)增加。此外,祛邪膠囊促進(jìn)了凋亡相關(guān)蛋FasL,Bim,Cleavd Caspse-3,Bcl-2等分子的表達(dá),說(shuō)明在發(fā)揮抗腫瘤免疫的同時(shí)還可發(fā)揮細(xì)胞毒作用,而這些作用是通過(guò)對(duì)Foxo1的調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)的。體外沉默F(xiàn)oxo1后,相應(yīng)蛋白的表達(dá)水平降低,且祛邪膠囊的作用減弱,這也論證了上述結(jié)論[17]。而在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,經(jīng)祛邪膠囊干預(yù)的小鼠糞便具有抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用,證實(shí)了祛邪膠囊可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群發(fā)揮抗腫瘤作用。

    基于本研究的結(jié)論,祛邪膠囊在晚期結(jié)直腸癌的治療中安全有效,進(jìn)一步豐富了晚期結(jié)直腸癌的綜合治療手段,值得在臨床中推廣應(yīng)用。但是我們?nèi)匀荒軌蚩吹奖狙芯看嬖诘膯?wèn)題。1)因受限于研究時(shí)間和經(jīng)費(fèi),本研究樣本量較小,出現(xiàn)了個(gè)別亞組中有臨床意義但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的情況。2)祛邪膠囊干預(yù)時(shí)間較短,恐不能充分體現(xiàn)其治療作用。3)2組中的基礎(chǔ)治療均為中西醫(yī)結(jié)合治療,包括常規(guī)的中醫(yī)辨證治療和西醫(yī)的化療、放療、靶向治療。盡管2組間西醫(yī)治療的基線均衡具有可比性,但是由于基于“辨證論治”的中醫(yī)治療是個(gè)體化治療,因此很難將各組患者接受的中醫(yī)治療進(jìn)行量化比較。由于每組都混雜了中醫(yī)治療,干預(yù)因素較多,使得祛邪膠囊的療效不能得到充分清晰的驗(yàn)證。在未來(lái),我們準(zhǔn)備進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,減少其他中醫(yī)干預(yù)因素,延長(zhǎng)祛邪膠囊干預(yù)時(shí)間,通過(guò)高質(zhì)量的多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證祛邪膠囊治療晚期結(jié)直腸癌的療效和安全性。

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    (2021-03-10收稿 責(zé)任編輯:徐穎)

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