急性心肌梗死后冠狀動脈微循環(huán)障礙認識進展

郭慧慧，郭文玲，2

急性心肌梗死后冠狀動脈微循環(huán)障礙認識進展

郭慧慧1，郭文玲1，2

摘要：綜述缺血-再灌注損傷導(dǎo)致冠狀動脈微循環(huán)功能障礙的潛在機制、診斷技術(shù)和治療策略，以期為急性心肌梗死后冠狀動脈微循環(huán)障礙的治療提供參考依據(jù)。直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療是目前急性ST段抬高心肌梗死病人首選的再灌注治療方式，目的是恢復(fù)心外膜梗死相關(guān)動脈的血流，限制心肌損傷及心室重塑。然而，相當多的病人由于存在冠狀動脈微循環(huán)功能障礙，梗死動脈遠端微循環(huán)的灌注沒有完全恢復(fù)，與臨床心血管事件的發(fā)生相關(guān)。

關(guān)鍵詞：心肌梗死；冠狀動脈微循環(huán)障礙；機制；綜述

作者單位：1.山西醫(yī)科大學(xué)研究生院(太原 030000)；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院

通訊作者郭文玲，E-mail：guowenling26@163.com

引用信息郭慧慧，郭文玲.急性心肌梗死后冠狀動脈微循環(huán)障礙認識進展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2021，19(14)：2356-2360.

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2021.14.011

隨著介入技術(shù)的進展，急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的治療有了很大改善，95%以上行直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術(shù)可成功恢復(fù)心外膜冠狀動脈血流。然而，盡管血管造影證明心外膜冠狀動脈完全通暢，但50%的病人中，冠狀動脈遠端微血管的灌注沒有完全恢復(fù)，持續(xù)的微血管功能障礙預(yù)示遠期不良結(jié)果，減少病人從PCI中的獲益[1]。與沒有冠狀動脈微循環(huán)功能障礙(coronary microvascular dysfunction，CMD)病人相比，合并CMD的病人直接PCI術(shù)后心絞痛復(fù)發(fā)率、不良心血管事件發(fā)生率也更高[2]。目前，CMD已成為臨床治療關(guān)注的靶點。現(xiàn)綜述缺血-再灌注損傷導(dǎo)致CMD的潛在機制、診斷技術(shù)和治療策略，以期為急性心肌梗死后CMD的治療提供參考依據(jù)。

1 CMD的認識

冠狀動脈系統(tǒng)由心外膜大的冠狀動脈(>400 μm)及前小動脈(100～400 μm)、小動脈(<100 μm)、冠狀動脈毛細血管床(<10 μm)組成，后三者構(gòu)成冠狀動脈微循環(huán)，前小動脈和小動脈是主要的阻力血管，通過調(diào)節(jié)直徑維持冠狀動脈血流量恒定。隨著在冠狀動脈造影中越來越多沒有明顯心外膜梗阻的胸痛病人被發(fā)現(xiàn)[3]，以及無創(chuàng)負荷試驗診斷率的下降，人們將目光轉(zhuǎn)移到包括微循環(huán)在內(nèi)的冠狀動脈循環(huán)的結(jié)構(gòu)和功能上，發(fā)現(xiàn)CMD廣泛存在于有多種心血管危險因素和疾病的病人中，且與不良臨床事件的風(fēng)險增加相關(guān)[4]。

2 缺血-再灌注前受損的冠狀動脈微循環(huán)

STEMI是在各種危險因素的作用下，動脈粥樣硬化斑塊繼發(fā)侵蝕、破裂，急性血栓形成并導(dǎo)致冠狀動脈血管完全閉塞。合并心外膜冠狀動脈斑塊或狹窄的病人，冠狀動脈微血管中也可能存在閉塞性病變或微血管稀疏等形態(tài)學(xué)改變。既往存在的心血管病危險因素如高血壓、高血脂、糖尿病等不僅對心外膜血管產(chǎn)生作用，還會導(dǎo)致微血管重塑及內(nèi)皮功能障礙、血管運動反應(yīng)減弱[5]。這些結(jié)構(gòu)和功能變化會引起即使沒有心外膜梗阻情況下的冠狀動脈血流儲備(coronary flow reserve，CFR)受損，加重心外膜動脈的內(nèi)皮功能障礙，并可能促進血栓的形成。因此，CMD可以與心外膜血管梗阻共存，并可能參與了急性冠脈綜合征的發(fā)病機制。同時合并有心外膜動脈粥樣硬化斑塊和CMD的冠狀動脈也更容易在心肌缺血-再灌注中受損。

3 缺血-再灌注加重CMD

缺血時間是心肌梗死范圍的主要決定因素，早期再灌注是限制心肌梗死面積和心室重塑最有效的方法。然而，缺血-再灌注不僅對心肌細胞造成損害，也會對冠狀動脈循環(huán)造成不可逆損傷。長時間缺血引起冠狀動脈毛細血管密度降低、內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)和功能受損，并且隨著再灌注的延遲損害更加明顯。再灌注引起的冠狀動脈循環(huán)損傷表現(xiàn)為：①內(nèi)皮細胞腫脹突起，阻塞毛細血管管腔，內(nèi)皮細胞上的糖萼丟失，促進白細胞與內(nèi)皮細胞的黏附；②細胞內(nèi)鈣水平升高，再灌注刺激線粒體產(chǎn)生自由基，導(dǎo)致線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeability transition pore，mPTP)開放，引起鈣超載，線粒體腫脹，細胞破裂；③心肌水腫，壓迫毛細血管和小動脈；④血液淤滯，血小板活化，中性粒細胞-血小板聚集進一步堵塞血管腔，并產(chǎn)生大量血管收縮劑和炎癥介質(zhì)，引起冠狀動脈微血管阻塞和無復(fù)流；⑤嚴重的毛細血管破壞和紅細胞外滲進入心肌，引起心肌內(nèi)出血(intra myocardial hemorrhage，IMH)；⑥內(nèi)皮細胞釋放可溶性因子，冠狀動脈斑塊碎片釋放血管收縮物質(zhì)，栓子脫落引起微栓塞及炎癥反應(yīng)，加重冠狀動脈循環(huán)損害。mPTP的開放在再灌注損傷中起主要作用，引起線粒體腫脹和細胞死亡。再灌注損傷過程中大量活性氧(ROS)產(chǎn)生引起氧化應(yīng)激和血管損傷。

無復(fù)流和心肌內(nèi)出血為缺血-再灌注損傷最嚴重的形式。根據(jù)不同診斷技術(shù)，STEMI后有10%～60%的病人觀察到“無復(fù)流”現(xiàn)象[5]，即閉塞的冠狀動脈重新開放后，先前缺血的區(qū)域內(nèi)不能實現(xiàn)冠狀動脈微循環(huán)的再灌注。無復(fù)流為微血管灌注缺損的血管造影表現(xiàn)，其檢出率并不高，心臟磁共振成像(cardiac magnetic resonance，CMR)可以利用高組織對比度和高空間分辨率顯示心肌灌注缺損的區(qū)域，定義為冠狀動脈微血管阻塞(microvascular obstruction，MVO)。大多數(shù)評估STEMI病人MVO發(fā)生率的研究中，由CMR定義的MVO在50%病人中是可逆的[6]，MVO的存在和程度是左室重構(gòu)不良的重要獨立預(yù)測因子，也是STEMI后短期和長期主要不良心臟事件的預(yù)后標志物，有Meta分析證實了MVO對1年內(nèi)心力衰竭死亡率和住院率的預(yù)后價值超過心肌梗死面積[7]。MVO在實踐指南中也被確定為治療靶點，PCI早期對再灌注進行干預(yù)可以減輕MVO。IMH是嚴重的不可逆的微血管損傷。在永久性冠狀動脈閉塞的動物中沒有觀察到IMH，提示IMH是由再灌注引起的。多項研究表明，MVO與IMH密切相關(guān)，CMR定義的MVO和組織學(xué)證實的IMH在大小和位置上有很大的重疊[8]；另一方面，MVO通常在沒有IMH的情況下發(fā)生。MVO和IMH的關(guān)系仍有爭議。IMH是主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)的獨立預(yù)測因子。在一項對STEMI病人兩年隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，與MVO相比，IMH與全因死亡和心力衰竭的關(guān)系更密切。IMH導(dǎo)致血紅蛋白破壞，心肌內(nèi)鐵釋放，殘余鐵沉積引起長期慢性炎癥，可能促進左室重塑，并且影響心臟的電穩(wěn)定性，增加心肌梗死后室性心律失常和心臟猝死的可能性。

4 CMD的診斷

4.1 侵入性診斷 在CMD侵入性診斷中，通常于冠狀動脈內(nèi)注入硝酸甘油充分擴張冠狀動脈，外周靜脈注射腺苷擴張微循環(huán)。微循環(huán)阻力指數(shù)(index of microvascular resistance，IMR)、冠狀動脈血流儲備(CFR)、充血微血管阻力(hyperemic microvascular resistance，HMR)這3項指標常用來評估冠狀動脈微循環(huán)功能。

IMR是對冠狀動脈狹窄病變遠端微血管功能的測量，使用壓力和溫度傳感導(dǎo)絲，分別在靜息狀態(tài)和注射腺苷后誘導(dǎo)的最大充血期間，通過記錄熱稀釋曲線計算3 mL室溫生理鹽水從注射器到傳感器平均通過時間(transit mean time，TMN)。IMR為冠狀動脈遠端壓力(distal coronary pressure，Pd)乘以充血時平均通過時間來定量。病情穩(wěn)定且無微血管病變的病人IMR值一般小于25。IMR>40與各種原因死亡或心力衰竭相關(guān)，目前，缺乏對病人進行輔助治療的最佳IMR范圍。此外，IMR可以較準確地識別出具有IMH高風(fēng)險的病人。IMR是微血管阻塞、大的梗死面積和不良臨床結(jié)果的獨立預(yù)測因子，有助于早期識別急性心肌梗死伴微循環(huán)障礙的病人[9]。與其他侵入性指標相比，IMR具有更多的實驗數(shù)據(jù)，更具重復(fù)性的微循環(huán)評估操作。將IMR作為CMD的生物標志物和再灌注成功的衡量標準進行研究具有一定可行性。

CFR可以使用冠狀動脈內(nèi)多普勒血流導(dǎo)絲或熱稀釋技術(shù)得出。利用多普勒血流導(dǎo)絲，CFR被定義為充血血流量除以靜息血流量的比率。使用熱稀釋，CFR是指靜息狀態(tài)下的平均通過時間除以充血期間的平均通過時間。使用多普勒和熱稀釋技術(shù)同時測量的CFR只有適度的相關(guān)性，多普勒測量的CFR與正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission computed tomography，PET)有更好的一致性，而熱稀釋技術(shù)可能會高估CFR。正常情況下CFR>2.0，CFR<2.0與10年內(nèi)MACE發(fā)生率增加有關(guān)。CFR不能區(qū)分心外膜和微血管的血流阻力，所以CFR只能用于評估除外心外膜梗阻的微血管阻力。在梗死相關(guān)的冠狀動脈中測量的CFR是急性心肌梗死后左心室功能恢復(fù)的一個標志，并與長期死亡率相關(guān)[10]。多普勒血流導(dǎo)絲測量CFR是評價冠狀動脈微血管功能的可靠方法，缺點是重復(fù)性差，受到全身血流動力學(xué)變化影響，此外，其忽略了側(cè)支循環(huán)的影響。

HMR也可以用于評估微血管阻力，HMR是指平均冠狀動脈遠端壓力與平均多普勒血流峰值速度的比值。HMR>2.5提示MVO可能性較大。HMR與左室不良重塑、室壁運動異常、臨床轉(zhuǎn)歸差相關(guān)[11]。HMR在STEMI中的作用研究較少，缺乏長期研究數(shù)據(jù)及正常范圍的界定，還面臨使用多普勒線獲取高質(zhì)量測量的技術(shù)挑戰(zhàn)，使其使用受到了限制。

4.2 無創(chuàng)性指標 與IMR反映微血管功能不同，CMR測量的MVO反映的是解剖損害。MVO在T1加權(quán)像中表現(xiàn)為高增強區(qū)域內(nèi)的低信號區(qū)域及延遲對比增強。由于藥代動力學(xué)影響，MVO的存在和范圍隨著時間的推移而減少，早期MVO對微血管損傷更敏感，而晚期MVO預(yù)測價值更高，反映了嚴重的微循環(huán)障礙，晚期釓增強CMR已成為檢測STEMI后微血管損傷的無創(chuàng)性成像的金標準[12]。不同成像技術(shù)、梗死后圖像采集的時間都會影響測量結(jié)果。CMR也用于對IMH的評估。在實驗動物模型中，CMR的T2加權(quán)圖像和組織學(xué)上的IMH顯示出良好的解剖學(xué)相關(guān)性。由于還原血紅蛋白的順磁效應(yīng)，出血梗死區(qū)域引起T2弛豫時間的縮短，形成IMH在T2加權(quán)成像上梗死核心內(nèi)的低信號區(qū)域[13]。

PET可以準確地測量CFR，通過放射性核素示蹤技術(shù)，記錄心肌攝取核素動態(tài)變化曲線來計算CFR[14]，然而由于其技術(shù)要求高、操作復(fù)雜、耗時、價格高等缺點，臨床上沒有廣泛開展，但具有很大發(fā)展前景。

直接PCI術(shù)后90 min抬高的ST段回落率與MVO相關(guān)，然而對診斷MVO的心電圖參數(shù)臨界值及分析時機仍存在爭議[15]。心肌聲學(xué)造影通過靜脈內(nèi)注射流變學(xué)與紅細胞相似的微泡造影劑，利用超聲觀察微泡的再灌注情況來間接反映心肌的微血管灌注。微血管阻塞會引起心肌內(nèi)缺乏造影劑充盈，預(yù)示STEMI病人恢復(fù)較差[16]。心肌聲學(xué)造影具有空間分辨率不高、易受操作者技術(shù)影響、左心室顯示不完全等局限性。

4.3 血管造影 MVO也可以在血管造影中從心外膜冠狀動脈顯影速度和心肌顯影速度兩方面進行初步的評價。心肌梗死溶栓治療臨床試驗(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)、校正TIMI血流計幀法(corrected TIMI frame count，CTFC)、心肌顯影密度分級(myocardial blush grade，MBG)可以快速、簡便地評估心肌灌注，但是預(yù)測能力有限，其正常值并不意味著足夠的微血管灌注，并且受到主觀視覺判斷與半定量分析的限制。

5 治 療

再灌注損傷引起的MVO和IMH擴大梗死面積，因此，在及時再灌注的基礎(chǔ)上需要額外的干預(yù)和治療。近年來，冠狀動脈微循環(huán)已經(jīng)成為減輕再灌注損傷的治療靶點，然而臨床實踐中仍然缺乏有效的方法來減輕再灌注損傷，一個主要的原因是再灌注損傷涉及多種復(fù)雜機制，使得靶向治療更加困難。

5.1 非藥物干預(yù) 缺血預(yù)適應(yīng)(ischemic preconditioning，IPC)是指在導(dǎo)致梗死的冠狀動脈閉塞之前反復(fù)短暫的心肌缺血-再灌注。由于急性心肌梗死的發(fā)生不可預(yù)測，所以缺血預(yù)適應(yīng)大多用于擇期PCI和冠狀動脈旁路移植術(shù)病人。缺血預(yù)處理可以減小梗死面積，保護冠狀動脈內(nèi)皮，有研究表明梗死前心絞痛通過誘導(dǎo)缺血預(yù)處理縮小梗死范圍。缺血后處理是指在導(dǎo)致梗死的冠狀動脈持續(xù)閉塞后，在再灌注一開始進行的冠狀動脈再閉塞-再灌注，常采用病變血管處球囊充氣的方式實現(xiàn)間歇性再灌注。在大多數(shù)小型的研究中，缺血后處理減少了接受介入治療的急性心肌梗死病人梗死范圍。一些其他臨床研究未能證明缺血后處理對梗死面積大小的影響。缺血后處理與1年隨訪時左室重塑改善有關(guān)，特別是在微血管阻塞的病人中[17]。缺血后處理還可以通過再灌注早期給予心臟保護藥物的方式進行，如磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑及抗凋亡藥物，可能有利于縮小梗死面積。

遠程缺血預(yù)處理(remote ischaemic preconditioning，RIPC)是在缺血癥狀出現(xiàn)后在介入再灌注之前的遠程調(diào)節(jié)，通常使用重復(fù)手臂或下肢缺血-再灌注的缺血預(yù)適應(yīng)方法。有研究證實遠程缺血預(yù)處理可改善微循環(huán)阻力和冠狀動脈血流儲備[18]，CONDI試驗指出接受直接PCI的STEMI病人4年內(nèi)的MACE事件發(fā)生率降低。一項單中心、隨機的臨床試驗也報道了遠程缺血預(yù)處理可顯著改善心血管死亡率和心力衰竭住院率[19]。然而在CONDI-2/ERIC-PPCI Ⅲ期試驗中，1年后隨訪結(jié)果顯示遠程缺血預(yù)處理既沒有減少梗死面積，也沒有降低急診PCI病人死亡率及心力衰竭再入院率，未能改善臨床結(jié)局[20]。遠程缺血預(yù)處理和缺血后處理的聯(lián)合應(yīng)用改善了心肌挽救指數(shù)，兩者的另一項聯(lián)合試驗CARIOCA試驗正在進行中。此外，血栓抽吸、遠端保護裝置、常規(guī)延遲支架植入和主動脈內(nèi)球囊反搏都未減少梗死面積和微血管阻塞，低溫治療既不能減少梗死面積，也不能減少無復(fù)流。

5.2 藥物治療 美托洛爾被認為是具有多靶點的心臟保護藥物，在STEMI病人中進行的METOCARD-CNIC試驗表明，直接PCI病人再灌注前靜脈注射β受體阻滯劑治療可以縮小梗死面積，可能通過中性粒細胞上的β1腎上腺素能受體減少中性粒細胞和血小板聚集來降低MVO的風(fēng)險[21]，然而在EARLY-BAMI試驗中并沒有發(fā)現(xiàn)直接PCI早期給予美托洛爾可以減小梗死面積[22]，對MVO的影響沒有報道。心鈉素可以抑制內(nèi)皮細胞中內(nèi)皮素-1的產(chǎn)生，對MVO可能有益[23]，但在臨床研究中未得到證實。胰高血糖素樣肽-1類似物艾塞那肽通過獨立于增加胰島素水平的機制來縮小心肌梗死面積，在心肌梗死動物模型中起心肌保護作用，但對MVO的影響是不確定的[24]，目前，艾塞那肽與遠程缺血預(yù)處理聯(lián)合應(yīng)用的COMBAT-MI試驗可能會有新的結(jié)論。再灌注期間mPTP的開放是細胞死亡的關(guān)鍵因素，有效抑制mPTP開放的環(huán)孢素A在動物急性心肌梗死模型中縮小心肌梗死面積[25]，而在大型的臨床試驗CIRCUS和CYCLE中，未能縮小梗死范圍和改善臨床結(jié)果，另一種mPTP抑制劑TRO40303也未能顯示出心臟保護作用，與安慰劑組相比，接受TRO40303治療的病人出現(xiàn)了更多的不良事件[26-27]。腺苷是一種強大的微循環(huán)擴張劑，同時具有抗炎及抑制血小板聚集特性。在REOPEN-AMI試驗中，與安慰劑或硝酸鈉相比，心肌梗死早期冠狀動脈內(nèi)給予高劑量腺苷可改善MVO，而在REFLO-STEMI試驗中并沒有減少MVO[28]。早期研究證實常規(guī)使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑如阿昔單抗、替羅非班可改善預(yù)后，在目前指南中被推薦用于無復(fù)流和血栓并發(fā)癥病人[29]。初次PCI期間冠狀動脈內(nèi)給予低劑量阿替普酶輔助溶栓，未能減少急性心肌梗死病人微血管阻塞[30]，冠狀動脈內(nèi)溶栓治療的療效有待確定。尼可地爾可以改善冠狀動脈血流，減少無復(fù)流的發(fā)生。靜脈和冠狀動脈內(nèi)注射亞硝酸鹽不能減少梗死面積[31]，冠狀動脈內(nèi)注射亞硝酸鹽可改善TIMI幀計數(shù)，降低1年內(nèi)MACE的發(fā)生率，被用于無復(fù)流的病人。再灌注損傷過程中觸發(fā)的炎癥反應(yīng)及心肌梗死后慢性期持續(xù)的炎癥過程可能促進MVO，并引起心室重構(gòu)，然而目前針對炎癥的治療既沒有減少梗死面積，也沒有改善微循環(huán)血流。

6 展 望

急性心肌梗死死亡率仍然很高，心肌梗死后心力衰竭的發(fā)病率呈上升趨勢，需要及時進行再灌注以外的心臟保護。目前的心臟保護策略基于進行短暫反復(fù)的缺血/再灌注，或者單一靶點藥物的應(yīng)用及一些物理措施，效果甚微。多靶點聯(lián)合治療可能是一種有希望的心臟保護策略，同時基于分子的靶向治療也受到青睞，外泌體和微囊泡促血管生成和心臟保護特性已被報道。當前的研究需求未得到滿足，應(yīng)該關(guān)注到對冠狀動脈微循環(huán)這一靶點的保護。

(收稿日期：2020-07-02)

(本文編輯 王麗)