華法林預(yù)防膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢靜脈血栓形成及對(duì)凝血參數(shù)、血細(xì)胞參數(shù)水平的影響

田瑩珺 劉娟娟 常 遠(yuǎn) 范忠臣 朱文明 張宏光

1保定市第二醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北 保定 071051

2保定市第二醫(yī)院血管外科，河北 保定 071051

3保定市第二醫(yī)院骨科，河北 保定 071051

膝關(guān)節(jié)置換術(shù)是臨床治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎的常用術(shù)式，可改善關(guān)節(jié)疼痛、畸形，進(jìn)而改善患者的生存質(zhì)量。但術(shù)后下肢靜脈血栓形成是膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的常見嚴(yán)重并發(fā)癥之一，不但可引起患肢疼痛、腫脹，而且在栓子脫落時(shí)可引起肺栓塞而危及患者生命[1]。靜脈壁損傷、血液高凝狀態(tài)、靜脈血流緩滯是引起下肢靜脈血栓形成的三大病理基礎(chǔ)，良好的抗凝治療是防治下肢靜脈血栓的關(guān)鍵[2]。理想的抗凝藥物應(yīng)兼顧有效性和安全性，既要達(dá)到良好的抗凝效果，又不應(yīng)引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。那屈肝素鈣是一種低分子量肝素制劑，屬于強(qiáng)效抗凝藥物，但其可能存在出血風(fēng)險(xiǎn)[3]。華法林的抗凝效果確切，但安全范圍狹窄，其抗凝效果易受食物、藥物、基因多態(tài)性等多因素的影響[4]。本研究比較了那屈肝素鈣注射液和華法林對(duì)膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢靜脈血栓形成的預(yù)防效果，并分析華法林對(duì)患者凝血功能、血細(xì)胞指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年3月至2020年12月在保定市第二醫(yī)院接受膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18周歲；（2）符合膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的適應(yīng)證；（3）無心、肺功能異常等嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）膝關(guān)節(jié)存在感染；（2）合并凝血功能異常；（3）臨床資料不完整。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入60例接受膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，并根據(jù)所用抗凝藥物的不同將其分為華法林抗凝治療組和那屈肝素鈣注射液治療組，各30例。華法林抗凝治療組中，男性19例，女性11例；年齡59～76歲，平均（64.35±4.19）歲；那屈肝素鈣注射液治療組中，男性20例，女性10例；年齡57～75歲，平均（64.39±4.23）歲。兩組患者的年齡、性別比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均于術(shù)后48 h內(nèi)拔除引流管，預(yù)防性抗感染3～5 d，并給予護(hù)胃、止痛、維持電解質(zhì)平衡、補(bǔ)液等對(duì)癥治療。華法林抗凝治療組患者于術(shù)后12～24 h內(nèi)口服華法林鈉片，起始劑量為2.5 mg/d，頓服。用藥期間，監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR），并根據(jù)INR調(diào)整華法林劑量，每次加減華法林1/4量，維持INR為2～3。連續(xù)治療14 d。那屈肝素鈣注射液治療組患者于術(shù)后12～24 h內(nèi)皮下注射那屈肝素鈣注射液，每次4100 IU，連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者術(shù)后的下肢靜脈血栓發(fā)生情況、并發(fā)癥（皮下瘀斑、切口出血）發(fā)生情況、引流量和總輸血量，比較兩組患者治療前后的血清學(xué)指標(biāo)（血紅蛋白水平、血小板計(jì)數(shù)）和凝血功能指標(biāo)[活化部分凝血活酶時(shí)間（activited partial thomboplastin time，APTT）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、D-二聚體濃度]。于治療前、治療3 d后抽取兩組患者空腹靜脈血1 ml，采用C-反應(yīng)蛋白全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)血紅蛋白水平、血小板計(jì)數(shù)。于治療前、治療3 d后抽取兩組患者空腹靜脈血5 ml，采用全自動(dòng)血凝分析儀檢測(cè)APTT、PT、D-二聚體濃度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后下肢靜脈血栓發(fā)生情況、引流量和總輸血量的比較

那屈肝素鈣注射液治療組有1例患者發(fā)生下肢靜脈血栓，華法林抗凝治療組無患者發(fā)生下肢靜脈血栓，兩組患者的下肢靜脈血栓發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。那屈肝素鈣注射液治療組患者的術(shù)后引流量和總輸血量分別為（105.89±6.49）ml和（113.06±3.75）ml，與華法林抗凝治療組患者的（106.02±5.27）ml和（113.11±4.03）ml比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況的比較

那屈肝素鈣注射液治療組患者術(shù)后發(fā)生皮下瘀斑1例，切口出血1例；華法林抗凝治療組發(fā)生皮下瘀斑1例。兩組患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 凝血功能的比較

治療前，兩組患者的凝血功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的PT、APTT均長(zhǎng)于本組治療前，D-二聚體水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，華法林抗凝治療組患者的PT、APTT均長(zhǎng)于那屈肝素鈣注射液治療組患者，D-二聚體水平低于那屈肝素鈣注射液治療組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝5.003、2.799、7.427，P＜0.05）。（表1）

表1 治療前后兩組患者凝血功能指標(biāo)的比較（）

表1 治療前后兩組患者凝血功能指標(biāo)的比較（）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與華法林抗凝治療組比較，bP＜0.05

華法林抗凝治療組（n＝30）PT（s） 治療前 7.98±1.05 8.02±1.02治療后 12.63±2.13a b 15.48±2.28 a APTT（s） 治療前 26.89±2.71 26.92±2.95治療后 33.65±2.98a b 36.22±4.05a D-二聚體（μg/L）指標(biāo) 時(shí)間 那屈肝素鈣注射液治療組（n＝30）治療前 238.15±9.16 238.19±10.03治療后 205.68±10.12a b 187.45±8.85a

2.4 血清學(xué)指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的血小板計(jì)數(shù)均高于本組治療前，血紅蛋白水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者的血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清學(xué)指標(biāo)的比較（）

表2 治療前后兩組患者血清學(xué)指標(biāo)的比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05

華法林抗凝治療組（n＝30）血紅蛋白（g）指標(biāo) 時(shí)間 那屈肝素鈣注射液治療組（n＝30）治療前 127.98±7.23 128.02±6.79治療后 93.01±10.05* 92.99±9.73*血小板計(jì)數(shù)（×109/L）治療前 225.16±11.52 225.22±7.98治療后 270.91±7.89* 270.95±8.03*

3 討論

隨著人工關(guān)節(jié)置換技術(shù)的發(fā)展，人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)已成為治療膝關(guān)節(jié)病變的重要手段，但膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的并發(fā)癥問題尚未得到完全解決，對(duì)患者的術(shù)后康復(fù)造成不利影響[5]。下肢深靜脈血栓是下肢骨科手術(shù)后的常見并發(fā)癥，也是影響患者康復(fù)的重要原因[6]。除了在圍手術(shù)期引起下肢腫脹、疼痛、肺栓塞外，還可能引起遠(yuǎn)期血栓形成后綜合征[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，33%～50%的下肢深靜脈血栓患者在術(shù)后1～2年后發(fā)展為深靜脈血栓綜合征[8]。目前，臨床對(duì)于下肢深靜脈血栓的處理以預(yù)防為主，抗凝、溶栓是其基本治療藥物，必要時(shí)還需接受手術(shù)治療，其中，抗凝是整個(gè)治療過程中的重要環(huán)節(jié)[9-10]。

目前，臨床對(duì)于膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢深靜脈血栓的預(yù)防和治療尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案。那屈肝素鈣是由普通肝素解聚而成的一種分子量較低的肝素，平均分子量為4500 Da，已被廣泛應(yīng)用于血栓性疾病、手術(shù)后下肢深靜脈血栓的預(yù)防和治療，防治效果安全、有效[11]。與肝素相比，那屈肝素鈣的半衰期長(zhǎng)，生物利用度高，使用期間無需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)凝血功能指標(biāo)[12]。但那屈肝素鈣僅能通過注射給藥，且無特異性拮抗劑，長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)可引起出血、注射部位皮膚壞死、肝功能異常、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)[13]。

華法林是一種香豆素類抗凝劑，通過抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶的活性，阻止無活性的氧化型維生素K向有活性的還原型維生素K轉(zhuǎn)化，使依賴于維生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等不能活化而發(fā)揮抗凝作用[14]。華法林起效慢，作用時(shí)間長(zhǎng)。有研究認(rèn)為，在手術(shù)后，使用華法林的優(yōu)勢(shì)在于抗凝作用的延遲發(fā)生，為外科止血操作留出時(shí)間[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，采用那屈肝素鈣抗凝治療和采用華法林抗凝治療患者的下肢靜脈血栓發(fā)生情況、術(shù)后引流量、總輸血量及術(shù)后出血性并發(fā)癥發(fā)生情況均無差別，提示華法林對(duì)膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢靜脈血栓形成具有與那屈肝素鈣相當(dāng)?shù)牧己妙A(yù)防效果。

PT是臨床用于篩查外源性凝血功能異常的指標(biāo)，APTT是用于篩查內(nèi)源性凝血功能異常的指標(biāo)。PT、APTT縮短提示患者存在血栓前狀態(tài)或患有血栓性疾病[16-17]。D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶降解后的最終產(chǎn)物，反映纖溶系統(tǒng)被激活[18]。本研究通過檢測(cè)上述凝血功能指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，治療后，采用華法林抗凝治療的患者的PT、APTT均長(zhǎng)于采用那屈肝素鈣注射液治療的患者，D-二聚體水平低于采用那屈肝素鈣注射液治療的患者，提示華法林可明顯改善患者的凝血功能，糾正血液高凝狀態(tài)。維生素K參與凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟的合成，華法林可通過抑制維生素K的活性轉(zhuǎn)化而抑制上述凝血因子的水平，延長(zhǎng)凝血時(shí)間[19-20]。

本研究還發(fā)現(xiàn)兩組患者治療后第3天的血紅蛋白水平、血小板計(jì)數(shù)無明顯差別，提示華法林與那屈肝素鈣抗凝治療對(duì)血清學(xué)指標(biāo)的影響均較小。

既往認(rèn)為華法林抗凝治療通常需要3～6個(gè)月甚至更長(zhǎng)的時(shí)間才能發(fā)揮穩(wěn)定的療效。本研究發(fā)現(xiàn)華法林在預(yù)防膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢靜脈血栓形成方面具有較好的治療效果，但治療期間需要定期檢測(cè)INR。盡管實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果提示華法林糾正血液高凝狀態(tài)的效果優(yōu)于那屈肝素鈣，但在下肢靜脈血栓發(fā)生率方面并未見顯著差異，推測(cè)與本研究納入的樣本量有關(guān)。本研究的不足之處是樣本量較小。膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)較高，影響患者預(yù)后。在臨床實(shí)踐中，加強(qiáng)術(shù)后康復(fù)與護(hù)理又可進(jìn)一步降低肢靜脈血栓的發(fā)生率。但是，作為臨床先導(dǎo)性研究，從小樣本量開始觀察，今后會(huì)積累大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步的研究與觀察。

綜上所述，華法林對(duì)膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢靜脈血栓形成具有較好的預(yù)防效果，可明顯改善患者的凝血功能，且對(duì)血清學(xué)指標(biāo)的影響較小，具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。