球囊擴(kuò)張碎栓聯(lián)合導(dǎo)管接觸性溶栓對下肢深靜脈血栓形成的治療效果

郭松林 劉 霞 王 磊 雷世雄 張 章

1空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院普通外科，陜西 西安 710038

2解放軍第九三五一四部隊八十分隊，河北 遵化 064200

導(dǎo)管接觸性溶栓（catheter directed thrombolysis，CDT）是用于治療下肢深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）的重要方法，但病程越長，溶栓效果越差。急性下肢DVT每年有0.1%的發(fā)生率[1]，易發(fā)生肺栓塞和血栓形成后綜合征（post-thrombotic syndrome，PTS），抗凝治療、穿彈力襪能夠防止PTS的發(fā)生[2]。盡管進(jìn)行嚴(yán)格的抗凝治療可以減少血栓播散、栓塞和血栓再形成，但仍然有20%～50%的中央型DVT發(fā)展為PTS[3]。選擇合適的治療方式是改善急性下肢DVT患者預(yù)后的關(guān)鍵。目前，CDT和機(jī)械性血栓清除（percutaneous mechanical thrombectomy，PMT）是應(yīng)用較多的微創(chuàng)介入治療方法[4-7]，可以達(dá)到早期開通血管、清除血栓、緩解癥狀及降低PTS發(fā)生率的目的[8-12]。AngioJet是PMT裝置的主要代表[13]，空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院普通外科自2015年10月引進(jìn)該裝置用于急性期DVT的治療，取得了良好的效果，但因費用高而在臨床中應(yīng)用相對受限。CDT仍然是應(yīng)用最廣泛的消栓方法。本研究探討了改良CDT（球囊擴(kuò)張碎栓聯(lián)合CDT）對病程較長的急性下肢DVT的治療效果，以期進(jìn)一步提高血栓清除效率，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2017年3月至2020年6月空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院收治的病程≤14 d的急性下肢中央型或混合型DVT患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病程≤14 d；（2）所有患者均經(jīng)下肢深靜脈彩色超聲檢查或順行造影確診；（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病程＞14 d；（2）3個月內(nèi)有腦出血史，1個月內(nèi)有消化道及其他內(nèi)臟出血史；（3）患肢存在較嚴(yán)重的感染；（4）難治性高血壓[血壓＞180/110 mmHg (1 mmHg＝0.133 kPa)]；（5）年齡＞75歲。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入82例病程≤14 d的急性下肢中央型或混合型DVT患者，按照治療方法的不同將患者分為單純CDT治療組（n＝48，行單純CDT方法治療）和改良CDT治療組（n＝34，行改良CDT方法治療）。若術(shù)中導(dǎo)絲導(dǎo)管通過閉塞段血管較為困難，或通過髂靜脈段導(dǎo)絲成襻，則行改良CDT治療；若術(shù)中導(dǎo)絲導(dǎo)管輕松通過閉塞段血管，則行單純CDT治療。單純CDT治療組中，男性28例，女性20例；中位年齡為46.5（20.0，66.0）歲；患肢為左側(cè)者37例，患肢為右側(cè)者11例；血栓位置為髂-股靜脈者34例，股-腘靜脈者14例；血液高凝狀態(tài)者2例；婦科或外科術(shù)后者13例；有創(chuàng)傷史者9例；合并腫瘤者5例；骨折術(shù)后制動者8例；口服避孕藥者1例；病因不明者10例。改良CDT治療組中，男性19例，女性15例；中位年齡為47.9（23.0，69.0）歲；患肢為左側(cè)者28例，患肢為右側(cè)者6例；血栓位置為髂-股靜脈者24例，股-腘靜脈者10例；血液高凝狀態(tài)者1例；婦科或外科術(shù)后者9例；有創(chuàng)傷史者6例；合并腫瘤者4例；骨折術(shù)后制動者7例；口服避孕藥者1例；病因不明者6例。兩組患者臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 可回收下腔靜脈濾器置入

全部患者均經(jīng)健側(cè)股靜脈或經(jīng)頸內(nèi)靜脈穿刺置管，行下腔靜脈造影明確下腔靜脈是否通暢，有無血栓累及、阻塞；測量下腔靜脈管徑；使用豬尾或C2導(dǎo)管確定腎靜脈開口位置。將下腔靜脈濾器上端置于腎靜脈開口下1.0～1.5 cm處，濾器釋放完成后，再次通過造影確認(rèn)下腔靜脈是否通暢、濾器位置及濾器展開是否完全，完成操作后，穿刺部位加壓包扎，防止血腫。

1.2.2 單純 CDT

足背靜脈扎留置針進(jìn)行患肢深靜脈順行造影，根據(jù)造影檢查結(jié)果提示的血栓范圍、部位決定溶栓導(dǎo)管的工作長度和置入位置，同時決定穿刺置鞘部位。入路包括腘靜脈、膝下靜脈或?qū)?cè)股靜脈?；紓?cè)腘靜脈較常使用，若腘靜脈段有血栓形成，穿刺沒有血栓形成的膝下段深靜脈，或經(jīng)健側(cè)股靜脈入路。選擇合適側(cè)孔長度的溶栓導(dǎo)管（20～40 cm），沿著導(dǎo)絲將溶栓導(dǎo)管置入，使導(dǎo)管有效灌注段完全覆蓋血栓，尾端插入金屬內(nèi)芯，固定鞘管和溶栓導(dǎo)管，避免滑脫。

1.2.3 球囊擴(kuò)張碎栓

在置入溶栓導(dǎo)管前，首先選用合適的球囊進(jìn)行碎栓：對于髂靜脈段血栓閉塞，使用直徑為8～10 mm球囊進(jìn)行擴(kuò)張；股、腘靜脈使用直徑為6～8 mm的球囊進(jìn)行擴(kuò)張。一般自遠(yuǎn)心端至近心端順序依次擴(kuò)張。球囊擴(kuò)張碎栓完成后，置入合適長度的溶栓導(dǎo)管。

1.2.4 術(shù)后抗凝、溶栓治療

術(shù)后，溶栓導(dǎo)管、鞘管分別接微量泵，溶栓導(dǎo)管內(nèi)泵注尿激酶，根據(jù)體重每天累積用量100～150萬U，鞘管內(nèi)泵注普通肝素。治療過程中監(jiān)測活化部分凝血活酶時間（activited partial thomboplastin time，APTT）和纖維蛋白原水平。調(diào)整肝素藥量，使APTT值控制在正常參考值的1.5～2.5倍，當(dāng)纖維蛋白原＜1.0 g/L時，立即停用尿激酶。CDT維持2～4 d后再次行數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA），根據(jù)造影檢查結(jié)果調(diào)整導(dǎo)管位置繼續(xù)溶栓，效果滿意予以拔除導(dǎo)管；若管腔殘留血栓或髂靜脈狹窄，行經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）和支架成形術(shù)。CDT治療結(jié)束后，口服利伐沙班（前3周每次15 mg，2次/天；3周后改為每次20 mg，1次/天）或華法林抗凝治療至少3個月，同時建議穿彈力襪治療24個月。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 即時療效

記錄兩組患者的總置管時間、尿激酶使用量、置入溶栓導(dǎo)管的側(cè)孔區(qū)域平均長度，以及改良CDT治療組患者的球囊使用個數(shù)等指標(biāo)。總置管時間指的是自接好微量泵開始泵入尿激酶起至拔管結(jié)束。尿激酶使用量按每小時泵入量詳細(xì)進(jìn)行統(tǒng)計。

通過計算血栓溶解率[14]評價手術(shù)即時療效。靜脈完全通暢為0分，部分閉塞為1分，完全閉塞為2分。比較兩組患者的血栓溶解率。血栓溶解率＝[（溶栓前得分－溶栓后得分）/溶栓前得分]×100%。根據(jù)血栓溶解率的不同將溶栓療效分為3級：Ⅰ級溶解，血栓溶解率＜50%；Ⅱ級溶解，血栓溶解率≥50%且＜95%；Ⅲ級溶解，血栓溶解率為95%～100%。血栓溶解率≥50%定義為成功溶解。

1.3.2 中遠(yuǎn)期療效

比較兩組患者的深靜脈再通率。對患者于出院后第1、6、12、24個月及后續(xù)每年進(jìn)行門診復(fù)查或電話隨訪，對患者進(jìn)行下肢深靜脈系統(tǒng)檢查，包括髂、股、腘靜脈的多普勒超聲檢查，檢查結(jié)果提示全段深靜脈有血流通過，無任何平面的功能性阻塞，即可認(rèn)為深靜脈再通。根據(jù)Villalta評分[15]評估PTS的發(fā)生情況，≥5分即可診斷為PTS，其中，5～14分為輕中度PTS，≥15分或出現(xiàn)靜脈性潰瘍?yōu)橹囟萈TS。

1.3.3 并發(fā)癥發(fā)生情況

觀察并比較兩組患者球囊碎栓過程中肺栓塞的發(fā)生情況、溶栓過程中出血的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，不符合正態(tài)分布的資料以[M（P25，P75）]表示，組間比較采用t檢驗或Kruskal-Wallis檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 即時療效

2.1.1 置管時間和尿激酶使用量的比較

單純CDT治療組中，33例患者經(jīng)腘靜脈入路，7例患者經(jīng)膝下靜脈入路，8例患者經(jīng)對側(cè)股靜脈入路；改良CDT治療組中，25例患者經(jīng)腘靜脈入路，5例患者經(jīng)膝下靜脈入路，4例患者經(jīng)對側(cè)股靜脈入路。單純CDT治療組患者置入溶栓導(dǎo)管的側(cè)孔區(qū)域平均長度為（36.2±12.6）cm，術(shù)后經(jīng)導(dǎo)管微泵尿激酶、肝素的平均時間為（52.0±9.0）h。

改良CDT治療組患者置入溶栓導(dǎo)管的側(cè)孔區(qū)域平均長度為（34.9±12.3）cm，術(shù)后經(jīng)導(dǎo)管微泵尿激酶、肝素的平均時間為（50.0±8.0）h。兩組患者置入溶栓導(dǎo)管的側(cè)孔區(qū)域平均長度和經(jīng)導(dǎo)管微泵尿激酶、肝素的平均時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。改良CDT治療組患者的球囊使用個數(shù)為（1.6±0.8）個。

2.1.2 血栓溶解情況的比較

單純CDT治療組中，溶栓前得分為（7.1±2.6）分，溶栓后得分為（1.2±0.9）分，平均血栓溶解率為（90.0±25.0）%；Ⅲ級溶解19例，Ⅱ級溶解24例，Ⅰ級溶解5例?？偝晒θ芙饴蕿?9.6%（43/48）。改良CDT治療組中，溶栓前得分為（7.5±2.7）分，溶栓后得分為（1.2±1.0）分，平均血栓溶解率為（91.0±28.0）%；Ⅲ級溶解14例，Ⅱ級溶解17例，Ⅰ級溶解3例；總成功溶解率為91.2%（31/34）。兩組患者的血栓成功溶解率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組中，共8例Ⅰ級溶解患者，其中，5例患者發(fā)生股腘靜脈段血栓，未行進(jìn)一步處理，行保守治療；3例患者發(fā)生髂靜脈段血栓，行球囊擴(kuò)張加支架成形術(shù)。兩組中，共11例Ⅱ、Ⅲ級血栓溶解患者殘余髂靜脈狹窄或局部閉塞，考慮髂靜脈壓迫綜合征，同時行支架成形術(shù)治療。8例患者（單純CDT組5例，改良CDT組3例）置入2枚支架（由近心端至遠(yuǎn)心端依次釋放），6例患者（每組3例）置入1枚支架。

2.2 中遠(yuǎn)期療效的比較

出院后，全部患者均獲得了1個月隨訪，其中，單純CDT治療組患者的深靜脈再通率93.7%（45/48），改良CDT治療組患者的深靜脈再通率為94.1%（32/34）。單純CDT治療組共46例患者獲得6個月隨訪，深靜脈再通率為87.0%（40/46）；33例患者獲得12個月隨訪，深靜脈再通率為72.7%（24/33）；15例患者獲得24個月隨訪，深靜脈再通率為53.3%（8/15），其中，2例患者被診斷為發(fā)生了PTS（13.3%）。改良CDT治療組共33例患者獲得6個月隨訪，深靜脈再通率為84.8%（28/33）；共22例患者獲得12個月隨訪，深靜脈再通率為72.7%（16/22）；9例患者獲得24個月隨訪，深靜脈再通率為55.6%（5/9），其中，1例患者被診斷為發(fā)生了PTS（11.1%）。兩組患者各隨訪月份的深靜脈再通率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 并發(fā)癥發(fā)生情況的比較

改良CDT治療組中，1例患者在球囊擴(kuò)張碎栓過程中出現(xiàn)一過性呼吸困難，予以吸氧對癥治療后緩解，碎栓及溶栓過程中無致死性肺栓塞發(fā)生。單純CDT治療組中，2例患者發(fā)生溶栓相關(guān)出血并發(fā)癥，其中，1例患者表現(xiàn)為膝下靜脈穿刺點血腫，1例患者出現(xiàn)血尿。改良CDT治療組中，1例患者發(fā)生穿刺點血腫。兩組均無嚴(yán)重出血并發(fā)癥發(fā)生。

3 討論

行DVT后，若不及時進(jìn)行血栓清除治療，可導(dǎo)致靜脈回流障礙、瓣膜破壞，形成下肢靜脈高壓，最終導(dǎo)致PTS發(fā)生[16]。傳統(tǒng)單純抗凝治療僅6%的急性下肢DVT患者10 d內(nèi)血栓可基本溶解，40%的患者有下肢血栓蔓延。有研究通過5年隨訪發(fā)現(xiàn)，95%的患者患肢肌肉泵功能衰竭和近心端靜脈瓣膜破壞[17]，因此，單純抗凝治療的血栓溶解率低，不能保護(hù)深靜脈瓣膜功能，更不能預(yù)防中期PTS的發(fā)生[18]。經(jīng)外周靜脈系統(tǒng)性溶栓在臨床中的應(yīng)用較早，但溶栓后的深靜脈通暢率低于50%，而且發(fā)生出血的風(fēng)險較高[19-20]。近年來，隨著介入技術(shù)的發(fā)展，CDT已經(jīng)成為比較成熟的治療手段，機(jī)械性血栓清除術(shù)是相對更新一代的消栓方法，而AngioJet作為其代表裝置，與CDT比較，不但保證了溶栓的效率和速度，而且較大程度地減少了溶栓藥物的用量和時間，可以有效避免全身纖溶狀態(tài)的出現(xiàn)，減少出血并發(fā)癥的發(fā)生[21]，但AngioJet價格昂貴，在一定程度上限制了其應(yīng)用，尤其是在未納入醫(yī)保報銷范圍的地區(qū)。因此，CDT仍然是使用廣泛的血栓清除方法。

與單純抗凝治療和系統(tǒng)性溶栓相比，CDT治療的早期血栓溶解效果和中遠(yuǎn)期深靜脈通暢率顯著提高，另外，CDT并未增加消化道出血、顱內(nèi)出血等嚴(yán)重手術(shù)并發(fā)癥，證實CDT治療一方面能夠提高溶栓效率和速度，快速開放阻塞靜脈，有利于保護(hù)瓣膜，促進(jìn)側(cè)支開放，從而避免持續(xù)靜脈高壓造成的“老爛腿”；另一方面減少了溶栓藥物的用量和時間，有利于減少全身纖溶狀態(tài)的出現(xiàn)，避免嚴(yán)重出血并發(fā)癥的發(fā)生。因此，CDT治療對于DVT患者是安全的，而且受益明顯[22]。Meissner等[8]進(jìn)行的一項多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，312例通過置管泵注入尿激酶進(jìn)行溶栓治療的DVT患者中，83%的患者達(dá)到了超過50%的血栓溶解率；主要并發(fā)癥為穿刺點出血，發(fā)生率為11%。Comerota等[23]根據(jù)生活質(zhì)量調(diào)查表比較了68例行CDT治療和30例行單純抗凝治療的患者的長期療效，提示行CDT治療的患者16～22個月后的生活質(zhì)量明顯提高。一項ATTRACT試驗發(fā)現(xiàn)，與單純藥物抗凝治療相比，CDT治療并不能降低PTS的發(fā)生率，但可有效降低PTS發(fā)生后的癥狀嚴(yán)重程度[24]。

靜脈血栓與動脈不同，其血栓形成后迅速發(fā)生機(jī)化、粘連。對于超過急性期的血栓，無論使用何種血栓清除方法，效果均不佳，因此，早期進(jìn)行消栓治療具有重要意義[8]。本研究中，兩組患者的即時成功溶解率，出院后第1、6、12、24個月的深靜脈再通率及PTS發(fā)生率比較均無統(tǒng)計學(xué)差異，提示兩組患者的即時療效和中遠(yuǎn)期療效相當(dāng)。術(shù)中是否選擇球囊輔助碎栓與以下幾個因素有關(guān)：（1）導(dǎo)絲通過閉塞段較困難，考慮血栓較陳舊；（2）通過髂靜脈段導(dǎo)絲成襻，考慮發(fā)生髂靜脈壓迫綜合征的可能性大。血栓形成時間越長越不容易溶解，單純CDT治療方法的溶栓效果與患者病程的長短呈負(fù)相關(guān)，即病程越長，溶栓效果越差，遠(yuǎn)期后遺癥越重[2,8]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者取得了相似的治療效果，而行改良CDT治療患者的病程為7.9（1.0，14.0）個月，明顯長于行單純CDT治療患者的3.1（1.0，14.0）個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示在提高病程較長患者的溶栓效果和減少后遺癥的發(fā)生方面，改良CDT治療具有一定的意義。改良CDT組患者根據(jù)術(shù)中造影情況測量相應(yīng)血栓閉塞段靜脈直徑，決定使用球囊的規(guī)格，髂靜脈段血栓通常使用直徑為8 mm的球囊作為初始選擇，股腘靜脈段血栓通常使用直徑為6 mm的球囊作為初始選擇；若碎栓不完全，可逐漸選擇使用直徑更大的球囊。本研究的局限性：（1）本研究是一項回顧性研究，并未做到病例資料的完全均質(zhì)性，而是否需要進(jìn)行球囊擴(kuò)張主要根據(jù)術(shù)者的個人經(jīng)驗進(jìn)行考量；（2）對于病程較短的患者，能否進(jìn)行改良溶栓方法治療、是否會增加肺栓塞的發(fā)生風(fēng)險等問題并未得到解答，今后將開展前瞻性研究對此進(jìn)行更加詳細(xì)的分組設(shè)計，對病程長短的患者各自分組，分別進(jìn)行兩種方法的治療，以期總結(jié)其各自的適用人群和并發(fā)癥發(fā)生情況。

本研究的所有患者均置入了下腔靜脈濾器，而下肢深靜脈形成的患者在進(jìn)行置管溶栓治療前是否使用下腔靜脈濾器尚存在爭議。Greenfield等[25]對多中心的1191例植入濾器的DVT患者進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果顯示，下腔靜脈濾器的植入可以使肺栓塞的發(fā)生率下降至0%～6%，而致病性肺栓塞的發(fā)生率僅為0.7%～4.0%。然而，Protack等[26]對69例DVT患者進(jìn)行置管溶栓治療，其中，55例患者未置入下腔靜脈濾器，結(jié)果顯示，在溶栓過程中和隨訪過程中未有患者發(fā)生肺栓塞，因此，提出未聯(lián)合濾器植入的CDT治療也是安全有效的。本研究對經(jīng)球囊擴(kuò)張碎栓聯(lián)合CDT的患者置入濾器，理論上可以避免因碎栓過程中大塊血栓的脫落而發(fā)生致死性肺栓塞的發(fā)生，但濾器對于微小血栓不具備攔截功能，改良CDT治療組中，有1例患者發(fā)生一過性呼吸困難，經(jīng)對癥治療后緩解，未發(fā)生致死性肺栓塞，且所使用的濾器是可回收型濾器，于肺栓塞的發(fā)生風(fēng)險消失后，及時將濾器取出，避免濾器置入體內(nèi)，導(dǎo)致遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生。

綜上所述，球囊擴(kuò)張碎栓聯(lián)合導(dǎo)管接觸性溶栓治療較長病程的急性下肢DVT的療效與單純CDT治療較短病程患者的療效基本一致，但尚需大量前瞻性對比研究進(jìn)一步證實。