瘤體、瘤周水腫區(qū)DCE-MRI對彌漫性膠質(zhì)瘤分級的應(yīng)用價值

王茹，王少彧，張華鵬，高陽*

彌漫性膠質(zhì)瘤是常見的成人原發(fā)性顱內(nèi)惡性腫瘤之一，膠質(zhì)瘤的血管生成與腫瘤生長、浸潤、惡性程度及病理分級有重要關(guān)系，級別不同膠質(zhì)瘤有不同的治療方法，臨床術(shù)前進(jìn)行精確分級對于膠質(zhì)瘤治療方案的制定和預(yù)后判斷具有重要作用。瘤周水腫(per it umor al bain edema，pTBE)在常規(guī)MRI上定義為無強(qiáng)化的腫瘤周邊區(qū)域，T2WI呈高信號、T1WI呈低信號[1]。瘤周水腫是膠質(zhì)瘤常見并發(fā)癥，是腫瘤細(xì)胞向正常腦組織浸潤和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，因為無法確定腫瘤的邊界，所以瘤周水腫的存在是導(dǎo)致腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的重要因素。常規(guī)的MRI檢查方法無法精確地對膠質(zhì)瘤進(jìn)行分級，不足以滿足臨床對腫瘤的血供生長方式的了解需求。本研究采用的動態(tài)對比增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)可定量分析微血管通透性相關(guān)參數(shù)，反映彌漫性膠質(zhì)瘤的微循環(huán)灌注及新生血管分布信息。

本研究將高級別膠質(zhì)瘤(high gr ade gl iomas，HGG)、低級別膠質(zhì)瘤(l ow-gr ade gl ioma，LGG)分為瘤體區(qū)、瘤周1 cm水腫區(qū)、1～2 cm水腫區(qū)進(jìn)行測量，探討對比容積轉(zhuǎn)運常數(shù)(tr ansf er const ant，Ktrans)、血管外細(xì)胞外間隙容積分?jǐn)?shù)(ext r avascul ar ext r acel l ul ar space vol ume f r act ion，Ve)值是否存在差別，分析其在膠質(zhì)瘤高、低級別鑒別中的價值，為臨床分級及指導(dǎo)臨床手術(shù)可切除范圍提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2016年6月至2019年4月在內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院病理證實為彌漫性膠質(zhì)瘤的患者44例，術(shù)前均行MRI檢查。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①MRI檢查前均未接受手術(shù)、放射治療及化學(xué)治療；②所有患者均經(jīng)病理證實為彌漫性膠質(zhì)瘤；③所有患者腫瘤外周水腫范圍大于1 cm。因患者躁動影響圖像質(zhì)量及數(shù)據(jù)分析的患者排除在外。最終納入膠質(zhì)瘤患者44例，其中男19例、女25例；年齡23～72(45.7 ±1.9 )歲。根據(jù)2016年WHO膠質(zhì)瘤分類和分級標(biāo)準(zhǔn)將患者分組，WHOⅡ級膠質(zhì)瘤為LGG組(17例)，其中星形細(xì)胞瘤12例(WHOⅡ級)，少突星形細(xì)胞瘤(WHOⅡ級)5例，WHOⅢ、Ⅳ級膠質(zhì)瘤為HGG組(27例)，其中間變性星形細(xì)胞瘤(WHOⅢ級)9例，間變性少突星形細(xì)胞瘤(WHOⅢ級)3例，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(WHOⅣ級)15例。所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 檢查設(shè)備及方法

采用德國Siemens公司skary 3.0 T磁共振掃描儀，頭頸聯(lián)合線圈。所有患者均行常規(guī)平掃及增強(qiáng)MRI和DCE-MRI掃描。主要掃描參數(shù)如下：軸位T1-FLAIR：TR 1650 ms，TE 23.7 ms，TI 720 ms，層厚5 mm，層間距1.5 mm；T2WI：TR 2860 ms，TE 119.2 ms，TI 720 ms，層厚5 mm，層間距1.5 mm。DCE-MRI用三維T1WI梯度回波序列，TR 1650 ms，TE 23.7 ms，翻轉(zhuǎn)角度15°，層厚/層間距4 mm/2 mm，矩陣為512×512，視野為350 mm×350 mm，層數(shù)40層。連續(xù)掃描40個期相，每期6 s，第4期圖像掃描結(jié)束后立即使用高壓注射器注射對比劑，對比劑采用釓噴替酸葡甲胺(Gd-DTPA，4 mmol/L)，用量0.2 mL/kg，使用專用高壓注射器經(jīng)肘靜脈注射，注射速度2.5 mL/s，然后以相同速度注射20 mL生理鹽水沖管。然后再行常規(guī)T1WI對比增強(qiáng)掃描。

1.3 數(shù)據(jù)處理

將所有數(shù)據(jù)導(dǎo)入Siemens Syngo.via后處理工作站，使用Tissue 4D軟件進(jìn)入Tof t s模式進(jìn)行后處理。Tof t s模式下動脈輸入函數(shù)(ar t er y input f unct ion，AIF)選擇chi2最小的模式，得到腦組織時間-信號強(qiáng)度曲線，經(jīng)過計算得到與T1WI增強(qiáng)圖像自動相匹配的Ktrans圖及Ve圖；畫ROI自動匹配到對應(yīng)的Ktrans圖與Ve圖中，進(jìn)而得到感興趣區(qū)域的定量值。共選擇4個ROI，選擇方式如下：ROI 1：腫瘤瘤體區(qū)，T1WI增強(qiáng)為高信號區(qū)域，擴(kuò)散加權(quán)成像(dif f usion-weighted imaging，DWI)呈高或稍高信號；ROI 2：瘤周1 cm水腫區(qū)，緊鄰瘤體強(qiáng)化區(qū)域1 cm以內(nèi)的水腫區(qū)域；ROI 3：瘤周1～2 cm水腫區(qū)，緊鄰瘤體強(qiáng)化區(qū)域1～2 cm以內(nèi)的水腫區(qū)域；ROI 4：對側(cè)正常腦白質(zhì)區(qū)。由兩位高年資磁共振醫(yī)師獨立測量記錄各個ROI的Ktrans值、Ve值，每個區(qū)域分別取3個不同的ROI進(jìn)行測量，取平均值，進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計。ROI面積大小為25～40 mm2，選取ROI時注意避開壞死、囊變及出血區(qū)域。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

本試驗的所有資料和數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 22.0 軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，試驗數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗。

2 結(jié)果

LGG與HGG組間比較，HGG組瘤體區(qū)、瘤周1 cm水腫區(qū)、瘤周1～2 cm水腫區(qū)Ktrans、Ve分別高于LGG組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.0 5)。

HGG組內(nèi)比較，瘤體區(qū)Ktrans、Ve高于瘤周1 cm水腫區(qū)、瘤周1～2 cm水腫區(qū)、正常白質(zhì)區(qū)，且從瘤體區(qū)至正常白質(zhì)區(qū)呈遞減趨勢，瘤體區(qū)Ktrans、Ve與瘤周1 cm水腫區(qū)、瘤周1～2 cm水腫區(qū)、正常白質(zhì)區(qū)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.0 5)，瘤周1 cm水腫區(qū)與瘤周1～2 cm水腫區(qū)、正常白質(zhì)區(qū)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.0 5)，瘤周1～2 cm水腫區(qū)與正常白質(zhì)區(qū)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.0 5)。

LGG組內(nèi)比較，瘤體區(qū)Ktrans、Ve高于瘤周1 cm水腫區(qū)、瘤周1～2 cm水腫區(qū)、正常白質(zhì)區(qū)，且從瘤體區(qū)至正常白質(zhì)區(qū)呈遞減趨勢，瘤體區(qū)Ktrans、Ve與瘤周1 cm水腫區(qū)、瘤周1～2 cm水腫區(qū)、正常白質(zhì)區(qū)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.0 5)，瘤周1 cm水腫區(qū)與瘤周1～2 cm水腫區(qū)、正常白質(zhì)區(qū)兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.0 5)。見表1及圖1、2。

圖1 男，30歲，星形細(xì)胞瘤Ⅱ級。A：T2WI示左側(cè)額葉不均勻混雜信號瘤灶伴片狀高信號水腫區(qū)；B：增強(qiáng)掃描病灶呈不均勻結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化；C：Ktrans偽彩圖；D：Ve偽彩圖 圖2 男，37歲，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤Ⅳ級。A：T2WI示左側(cè)額葉不均勻混雜信號瘤灶伴大片狀高信號水腫區(qū)；B：增強(qiáng)掃描病灶呈不均勻明顯強(qiáng)化；C：Ktrans偽彩圖；D：Ve偽彩圖

表l HGG與LGG組瘤體區(qū)、瘤周水腫區(qū)、正常白質(zhì)區(qū)Ktrans值、Ve值比較(±s)

表l HGG與LGG組瘤體區(qū)、瘤周水腫區(qū)、正常白質(zhì)區(qū)Ktrans值、Ve值比較(±s)

注：HGG：高級別膠質(zhì)瘤；LGG：低級別膠質(zhì)瘤。

3 討論

3.1 彌漫性膠質(zhì)瘤瘤周水腫的形成機(jī)制

病理學(xué)已證實，彌漫性膠質(zhì)瘤周水腫區(qū)內(nèi)不僅可以發(fā)現(xiàn)形態(tài)異常的毛細(xì)血管，還可以發(fā)現(xiàn)散在的腫瘤細(xì)胞沿著扭曲擴(kuò)張的新生血管浸潤生長，尤以高級別膠質(zhì)瘤明顯。因此膠質(zhì)瘤的瘤周水腫除血管源性水腫外還伴有因腫瘤細(xì)胞浸潤引起的細(xì)胞毒性水腫，血腦屏障在形成的過程中有著不可磨滅的作用。目前大多數(shù)研究認(rèn)為，血管內(nèi)皮生長因子(vascul ar endot hel ial gr owt h f act or，VEGF)在瘤周水腫產(chǎn)生時表達(dá)明顯增高，說明在瘤周水腫的發(fā)生過程中起了不能忽視的作用[2]。VEGF能破壞血腦屏障緊密連接，導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加，促進(jìn)機(jī)體內(nèi)水、電解質(zhì)和血漿蛋白等大量滲出，形成組織水腫，且可以順著濃度梯度不斷向周圍間隙進(jìn)行擴(kuò)散，其最終結(jié)果是導(dǎo)致瘤周組織產(chǎn)生嚴(yán)重水腫。

3.2 DCE-MRI原理及其在彌漫性膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用

DCE-MRI應(yīng)用動態(tài)的成像數(shù)據(jù)追蹤對比劑隨時間從血管內(nèi)間隙滲漏到血管外細(xì)胞外間隙(ext r avascul ar ext racel l ul ar space，EES)的過程，通過追蹤對比劑在血管腔和EES的動態(tài)分布狀況，對時間-信號強(qiáng)度曲線進(jìn)行分析，使用經(jīng)典的Tof t s兩室模型計算產(chǎn)生定量參數(shù)，可反映對比劑在彌漫性膠質(zhì)瘤的分布擴(kuò)散情況及膠質(zhì)瘤微血管的通透程度[3]。DCE能夠準(zhǔn)確顯示腫瘤組織新生毛細(xì)血管的密度和內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，評價腫瘤組織血腦屏障破壞的嚴(yán)重程度，從而為膠質(zhì)瘤術(shù)前分級提供可靠的影像學(xué)依據(jù)。DCE常用參數(shù)包括：①Ktrans代表對比劑從血管腔內(nèi)滲漏到EES的轉(zhuǎn)運系數(shù)，反映血腦屏障的破壞程度及新生血管的通透性。正常腦組織有血腦屏障存在，理論上Ktrans值為零，而病理情況下血腦屏障遭到不同程度的破壞，Ktrans值便會增加。②Ve表示EES體積在單位體積組織中所占的比例，可受血管通透性的影響，血管通透性越大，Ve值越大。腫瘤級別越高，血管的血腦屏障破壞越嚴(yán)重，對比劑進(jìn)入腫瘤血管周圍間隙越多，Ve值越高。③速率常數(shù)(r ate const ant of backf l ux，Kep)，對比劑從EES回滲至血管腔內(nèi)的速率常數(shù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，HGG組瘤體區(qū)Ktrans值及Ve值均分別高于LGG組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.0 5)，并且Ktrans值及Ve值與膠質(zhì)瘤的分級明顯正相關(guān)，預(yù)示隨著膠質(zhì)瘤級別的升高，膠質(zhì)瘤微血管越不成熟，對血腦屏障破壞越嚴(yán)重，致使膠質(zhì)瘤微血管通透程度增高，也間接反映了腫瘤組織的病理生理特點。這證實了DCE灌注在膠質(zhì)瘤的術(shù)前分級的有效性，與迄今為止發(fā)表的大部分相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)果一致[4-8]，Choi等[9]的研究發(fā)現(xiàn)Ktrans與Ve值在膠質(zhì)瘤分級中具有重要的價值。HGG具有快速增殖特征，現(xiàn)有的微血管可能無法滿足腫瘤的進(jìn)一步生長，因此有必要形成新的微血管為其提供更多的營養(yǎng)支持以增加腫瘤中的內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂活性。新的微血管通常伴有內(nèi)皮增生和VEGF的表達(dá)，不僅促進(jìn)血管生成，并可以增加微血管的滲透能力[10]，使得Ktrans和Ve值明顯增加。反之，現(xiàn)有的微血管可以提供LGG中的血液和營養(yǎng)供應(yīng)，使得細(xì)胞增殖較少，不成熟的微血管數(shù)量較少，而且血腦屏障破壞程度較輕，因此，對比劑從微血管中滲漏出來較少，導(dǎo)致Ktrans和Ve值增加不明顯。Lin等[11]發(fā)現(xiàn)Ktrans和Ve均可用于區(qū)分低級和高級膠質(zhì)瘤，但是只有Ktrans可以區(qū)分Ⅱ級和Ⅲ級，這提示在今后的工作中可以將膠質(zhì)瘤分級進(jìn)一步細(xì)化。

目前，臨床上對膠質(zhì)瘤的治療取得了很大進(jìn)步，但高級別膠質(zhì)瘤的治療效果及預(yù)后仍然不夠理想，其存活期一般小于2年，究其原因主要是膠質(zhì)瘤具有向周圍組織浸潤性生長的特點，手術(shù)不易徹底切除干凈，導(dǎo)致術(shù)后容易復(fù)發(fā)。本研究發(fā)現(xiàn)，HGG瘤周1 cm水腫區(qū)、1～2 cm水腫區(qū)Ktrans值及Ve值均分別高于LGG組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.0 5)，這說明瘤周水腫區(qū)不同區(qū)域Ktrans值及Ve值的測量均有助于膠質(zhì)瘤高、低級別的鑒別。本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組膠質(zhì)瘤瘤體區(qū)至正常白質(zhì)區(qū)Ktrans值及Ve值呈遞減趨勢，除LGG組瘤周1 cm水腫區(qū)、瘤周1～2 cm水腫區(qū)、兩組腫瘤瘤周1～2 cm水腫區(qū)與正常白質(zhì)區(qū)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.0 5)，余兩兩比較差異分別有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.0 5)。以上研究結(jié)果原因可能為HGG瘤周區(qū)1 cm以內(nèi)存在腫瘤細(xì)胞的明顯浸潤，水腫區(qū)的微血管較豐富，腫瘤細(xì)胞沿著脈管系統(tǒng)浸潤腫瘤周圍正常腦組織，而LGG異型性程度較低，瘤周區(qū)未受腫瘤細(xì)胞的明顯浸潤或浸潤程度較輕，此區(qū)水腫為腫瘤受壓、推擠所致。這提示DCE能準(zhǔn)確地預(yù)測膠質(zhì)瘤瘤周區(qū)腫瘤細(xì)胞的浸潤范圍，在腫瘤手術(shù)范圍的切除及術(shù)后放射治療靶區(qū)的勾畫方面可以給予一定的參考價值。

目前DCE-MRI已被證明可以作為優(yōu)化膠質(zhì)瘤活檢靶點的有價值工具[12]，評估膠質(zhì)瘤等級和鑒別診斷[13]，預(yù)測患者預(yù)后[14]，監(jiān)測抗血管生成治療[15-18]和對放射治療的反應(yīng)[19]。Di等[20]通過點對點的立體定位活檢技術(shù)發(fā)現(xiàn)Ktrans在HGG組與VEGF表達(dá)呈顯著正相關(guān)，而LGG組則無此差異，Ktrans可以用作腦膠質(zhì)瘤中VEGF表達(dá)的替代物，這為以后的研究提供了更多的思路。Jia等[21]研究結(jié)果顯示HGG組Ktrans和Ve值與Ki-67指數(shù)顯著相關(guān)，這提示DCE-MRI參數(shù)對于非侵入性評估HGG中腫瘤細(xì)胞的增殖具有重要價值。在大鼠腦膠質(zhì)瘤模型中，DCE-MRI也有相應(yīng)的研究，Hou等[22]發(fā)現(xiàn)DCE-MRI是無創(chuàng)評估神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型中缺氧狀態(tài)的有用方法，已有研究開發(fā)了一系列腫瘤生長和血管生成的生物物理模型，這些模型已通過擴(kuò)散加權(quán)磁共振成像和DCE-MRI數(shù)據(jù)進(jìn)行了校準(zhǔn)，以提供個性化的腫瘤生長預(yù)測[23]。隨著近年來膠質(zhì)瘤基因檢測的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)DCE-MRI可以預(yù)測LGG IDH1突變狀態(tài)[24]。

綜上，本研究提示DCE-MRI的Ktrans和Ve可能有助于無創(chuàng)預(yù)測術(shù)前腫瘤細(xì)胞在彌漫性膠質(zhì)瘤中增殖。Ve和Ktrans是區(qū)分高級和低級膠質(zhì)瘤最好的參數(shù)。除腫瘤瘤體區(qū)外，瘤周水腫區(qū)也對膠質(zhì)瘤的分級有一定價值，可以從不同角度反映腫瘤的侵襲性，有助于更加準(zhǔn)確地評估腫瘤邊界，以最小程度的組織和神經(jīng)功能損傷獲得最大程度的腫瘤切除。

本研究的局限性：首先，這是一次回顧性研究，不排除存在抽樣誤差。其次，樣本量相對有限,需要進(jìn)行更大規(guī)模的前瞻性研究來驗證本研究結(jié)果。

綜上所述，隨著磁共振功能成像技術(shù)的發(fā)展，使膠質(zhì)瘤的診斷從形態(tài)學(xué)、解剖學(xué)發(fā)展到功能學(xué)領(lǐng)域。各種磁共振功能成像技術(shù)在腦膠質(zhì)瘤的診斷、分級和預(yù)后等方面具有不可替代的作用。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。