用最好的“武器”進(jìn)行藥物研發(fā)

祝傳海

關(guān)于核磁共振，人們印象中使用最多的地方是醫(yī)院。醫(yī)療磁共振成像已經(jīng)成為人體內(nèi)各類系統(tǒng)的獨(dú)立影像手段：腦神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)獨(dú)特的三維影像采集，方便快捷、圖像清晰。很顯然，核磁共振在研究疾病、生物大分子等結(jié)構(gòu)和功能中發(fā)揮著不小的作用，是人類探索結(jié)構(gòu)生物學(xué)的有力武器。

事實(shí)上，從20世紀(jì)50年代至今，核磁共振領(lǐng)域的科學(xué)家已經(jīng)獲得了5次諾貝爾獎(jiǎng)，分別代表了核磁共振發(fā)展的三個(gè)階段：第一個(gè)階段是核磁共振波譜原理與方法的發(fā)明時(shí)期，該領(lǐng)域的科學(xué)家獲得了兩次諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng);第二個(gè)階段是核磁共振在化學(xué)學(xué)科中的廣泛應(yīng)用，被大多數(shù)的化學(xué)家所掌握和認(rèn)可，并獲得了兩次諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng);第三個(gè)階段是核磁共振在生物學(xué)和醫(yī)學(xué)中的廣泛應(yīng)用，使其成為醫(yī)學(xué)界一種無(wú)損的影像診斷工具，在2003年，核磁共振再一次獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

從物理原理、技術(shù)方法的建立，到化學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)的應(yīng)用研究，核磁共振的學(xué)科跨度越來(lái)越大，但科學(xué)家創(chuàng)新的步伐從未停止過(guò)。在這背后是無(wú)數(shù)科學(xué)家不懈努力的結(jié)果，北京大學(xué)藥學(xué)院研究員宇文泰然也是其中的一員。目前，他利用核磁共振等實(shí)驗(yàn)和計(jì)算方法，對(duì)蛋白質(zhì)等生物大分子的結(jié)構(gòu)，以及微觀動(dòng)態(tài)性質(zhì)展開(kāi)研究，期待能為相關(guān)疾病的藥物開(kāi)發(fā)做出自己的貢獻(xiàn)。

結(jié)構(gòu)

什么是生物學(xué)的“結(jié)構(gòu)”？通俗來(lái)說(shuō)，不同的組裝序列會(huì)帶來(lái)不一樣的結(jié)構(gòu)，畢竟變形金剛和普通機(jī)器人就是不同的結(jié)構(gòu)。然而在生物學(xué)中，這個(gè)結(jié)構(gòu)遠(yuǎn)比變形金剛更復(fù)雜、更變化多端。著名的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家施一公是這樣解釋的：“結(jié)構(gòu)生物學(xué)是研究生命科學(xué)的結(jié)構(gòu)，研究生命科學(xué)中的最后一個(gè)組成單位，是打開(kāi)蛋白質(zhì)和生物大分子的結(jié)構(gòu)之門?！?/p>

這似乎也是宇文泰然選擇結(jié)構(gòu)生物學(xué)的初衷。宇文泰然在北京大學(xué)的4年本科學(xué)習(xí)，讀的是生命科學(xué)專業(yè)，但比起動(dòng)植物這樣的宏觀生物，微觀的生物大分子研究更能吸引他的目光。2008年，宇文泰然本科畢業(yè)，他決定前往美國(guó)普渡大學(xué)攻讀博士學(xué)位，繼續(xù)追逐自己對(duì)生物大分子研究的夢(mèng)想。

“在普渡大學(xué)的第一年，研究生需要在幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行輪轉(zhuǎn)，了解不同的研究方向?！庇钗奶┤蝗チ?個(gè)不同的實(shí)驗(yàn)室，最后他選擇了使用核磁共振方法研究生物大分子結(jié)構(gòu)和微觀動(dòng)態(tài)性質(zhì)的科研方向。在他看來(lái)，結(jié)構(gòu)決定了生物大分子的功能，所以解析高分辨率結(jié)構(gòu)是理解生物大分子工作機(jī)理最有力的工具。掌握核磁共振技術(shù)，是研究生物大分子最好的辦法之一。

但其實(shí)，宇文泰然在去美國(guó)之前對(duì)核磁共振領(lǐng)域并沒(méi)有多少了解，一切于他而言，都是從零開(kāi)始。“我在普渡大學(xué)的導(dǎo)師是一名俄羅斯人，在核磁理論基礎(chǔ)方面有很深的造詣?！倍砹_斯導(dǎo)師開(kāi)了兩門和核磁共振有關(guān)的理論課，宇文泰然一節(jié)課都沒(méi)有落下，聽(tīng)完了整個(gè)學(xué)期的課程，他慢慢對(duì)核磁共振領(lǐng)域有了初步的了解。

“因?yàn)楹舜琶}沖序列是所有核磁實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)，如果要研究一個(gè)蛋白質(zhì)的性質(zhì)，首先需要有寫好的脈沖序列才能夠做實(shí)驗(yàn)?！币粋€(gè)核磁共振的儀器如果只是放在那里，是不會(huì)幫助研究人員分析出蛋白質(zhì)內(nèi)部結(jié)構(gòu)的，要有寫好的核磁脈沖序列才能夠讓儀器按照人們的想法進(jìn)行分析。

就這樣，宇文泰然開(kāi)始了主攻核磁脈沖序列開(kāi)發(fā)的研究。在普渡大學(xué)的6年時(shí)間里，他開(kāi)發(fā)了用于研究天然無(wú)序蛋白（intrinsically disordered proteins）的幾類核磁共振實(shí)驗(yàn)方法。無(wú)序蛋白，指的是那些沒(méi)有穩(wěn)定三維結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)。因?yàn)闆](méi)有絕對(duì)穩(wěn)定的構(gòu)象，此類蛋白經(jīng)常參與調(diào)控細(xì)胞內(nèi)各組分的相互作用，例如參與DNA的轉(zhuǎn)錄等。然而，它們的錯(cuò)誤表達(dá)也可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的變化，引起癌癥等嚴(yán)重的疾病。宇文泰然在博士期間開(kāi)發(fā)出的基于15N探針的質(zhì)子去耦CPMG實(shí)驗(yàn)（proton-decoupled CPMG）極大地提高了對(duì)于天然無(wú)序蛋白15N探針位點(diǎn)橫向弛豫速率測(cè)量的準(zhǔn)確度，從而對(duì)此類蛋白皮秒至納秒時(shí)間尺度分子動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的了解有了明顯改善。宇文泰然通過(guò)核磁共振實(shí)驗(yàn)方法了解天然無(wú)序蛋白的結(jié)構(gòu)性質(zhì)，可以為研究相關(guān)藥物、治療相關(guān)疾病提供新的思路。

發(fā)現(xiàn)

2014年，宇文泰然順利博士畢業(yè)，一年后他前往加拿大多倫多大學(xué)生物化學(xué)系從事博士后工作。

在多倫多大學(xué)的4年時(shí)間里，宇文泰然繼續(xù)圍繞核磁共振實(shí)驗(yàn)方法的開(kāi)發(fā)做了很多工作。在這里，對(duì)他影響最深的是他的博士后導(dǎo)師?！八偸悄芎臀覀円黄鹩懻?，數(shù)據(jù)應(yīng)該怎么分析，實(shí)驗(yàn)應(yīng)該怎么設(shè)計(jì)，論文應(yīng)該怎么寫，給出過(guò)許多具體的建議。”導(dǎo)師的盡心盡力讓宇文泰然覺(jué)得如果自己以后做了老師，也應(yīng)該是這個(gè)樣子。

2019年12月，宇文泰然回國(guó)，父母對(duì)他的牽掛，讓他選擇回到自己的母?！本┐髮W(xué)，成為藥學(xué)院的一名教師。

“回國(guó)之前，我主要做的是核磁實(shí)驗(yàn)方法的開(kāi)發(fā)，回國(guó)后我想盡量多做一些核磁共振在藥物開(kāi)發(fā)方面的應(yīng)用研究?！睘榇?，宇文泰然選擇生物大分子別構(gòu)調(diào)節(jié)效應(yīng)機(jī)制的研究作為自己目前的主要研究方向。

“生物大分子發(fā)揮自己的活性作用，一般都有相應(yīng)的活性位點(diǎn)，這個(gè)位點(diǎn)可以起到特定的催化作用?！笨蒲腥藛T發(fā)現(xiàn)，很多生物大分子具有一種別構(gòu)調(diào)節(jié)效應(yīng)，他們?cè)O(shè)計(jì)出的小分子結(jié)合到生物大分子上可以直接影響生物大分子活性，但是其結(jié)合位點(diǎn)并非位于活性位點(diǎn)，而是在另外的某個(gè)位置。這個(gè)位點(diǎn)可能離活性位點(diǎn)很遠(yuǎn)，也可能很近，但只要小分子結(jié)合上去，就能夠影響生物大分子的活性，從而發(fā)揮一定的作用。

“如果能夠基于此類小分子開(kāi)發(fā)出藥物，它實(shí)際上會(huì)比直接結(jié)合到活性位點(diǎn)的藥物具有更多的優(yōu)勢(shì)?！庇钗奶┤唤忉尩?，這樣的藥物產(chǎn)生的抗藥性會(huì)更少，并且具有更好的選擇性?！斑x擇性更好是指，對(duì)蛋白質(zhì)這樣的生物大分子來(lái)說(shuō)，它們往往是一個(gè)家族，如果只想影響其中的某一個(gè)成員，這種基于別構(gòu)調(diào)節(jié)效應(yīng)的小分子往往是更好的選擇。”

但現(xiàn)在生物大分子別構(gòu)調(diào)節(jié)研究的難點(diǎn)是，研究人員很難確定別構(gòu)調(diào)節(jié)位點(diǎn)究竟在哪里?！叭绻f(shuō)別構(gòu)調(diào)節(jié)位點(diǎn)和活性位點(diǎn)之間是存在著某種聯(lián)系的，那我可不可以用核磁共振實(shí)驗(yàn)方法來(lái)研究？”宇文泰然的猜想是，核磁共振方法可以用于檢測(cè)分子內(nèi)部的動(dòng)態(tài)性質(zhì)，即分子各個(gè)部位都有哪些特定的運(yùn)動(dòng)方式，進(jìn)而能夠找到別構(gòu)調(diào)節(jié)位點(diǎn)和活性位點(diǎn)之間存在的關(guān)聯(lián)，這對(duì)基于別構(gòu)調(diào)節(jié)位點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)會(huì)帶來(lái)很重要的幫助。

除此之外，做天然無(wú)序蛋白相關(guān)的藥物開(kāi)發(fā)研究是宇文泰然的另一個(gè)研究方向。“核磁共振實(shí)驗(yàn)方法相比于其他很多實(shí)驗(yàn)方法，是更適合研究無(wú)序蛋白的，可以獲得關(guān)于無(wú)序蛋白很多方面的信息。”

現(xiàn)在比較有名的阿爾茨海默病和帕金森病，導(dǎo)致它們產(chǎn)生的病變蛋白——β-淀粉樣蛋白和α-synuclein都是無(wú)序蛋白。由此可見(jiàn)無(wú)序蛋白作為藥物開(kāi)發(fā)的應(yīng)用價(jià)值是很大的，這也是宇文泰然選擇無(wú)序蛋白作為研究對(duì)象的重要原因。

如今，距離宇文泰然回國(guó)一年多的時(shí)間，招收學(xué)生和建立實(shí)驗(yàn)室也才剛剛步入軌道，他還有很多的研究尚未真正展開(kāi)。但多年來(lái)的學(xué)習(xí)和研究經(jīng)歷讓宇文泰然非常清楚，對(duì)于結(jié)構(gòu)生物學(xué)來(lái)說(shuō)，最重要的是理解生命，做出生物學(xué)發(fā)現(xiàn)。因此，面對(duì)如此眾多的生物未解之謎，科學(xué)技術(shù)手段的進(jìn)步和應(yīng)用都是離未知更近一步的契機(jī)。對(duì)宇文泰然而言，如何把核磁共振技術(shù)更好地應(yīng)用到生物學(xué)發(fā)現(xiàn)和藥物開(kāi)發(fā)中，去探索更有價(jià)值的事物，就是他最大的樂(lè)趣。