伴中危風(fēng)險因素ⅠB～ⅡA期宮頸鱗癌輔助化療與同步放化療預(yù)后的前瞻隨機(jī)對照研究

潘忠勉，陳琦，李力

0 引言

早期宮頸癌的治療模式以手術(shù)治療為主，放療、化療等綜合治療為輔。宮頸癌術(shù)后經(jīng)病理證實(shí)為腫瘤最大直徑（largest tumor diameter,LTD）＞4 cm、淋巴脈管間隙浸潤（lymphatic vascular space infiltration，LVSI）陽性和宮頸間質(zhì)深層受侵（DI≥2/3）[1]是影響術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的中危風(fēng)險因素。根據(jù)NCCN指南，術(shù)后伴中危風(fēng)險因素的ⅠB～ⅡA期宮頸癌患者，建議行輔助盆腔放療±順鉑同期化療。研究表明，同步放化療在復(fù)發(fā)率、PFS、OS等結(jié)局指標(biāo)上均優(yōu)于單純放療[2]。

但有部分學(xué)者不贊同把同步放化療作為中?；颊叩某Ｒ?guī)治療方案，這部分學(xué)者的研究顯示中?；颊咝g(shù)后采用單純輔助化療也能達(dá)到同步放化療的效果[3]，且并發(fā)癥少，治療相關(guān)不良反應(yīng)可耐受，有利于改善中?；颊叩纳钯|(zhì)量，符合生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式，更高層次上實(shí)現(xiàn)了對患者健康的醫(yī)療保障。然而，中?；颊邌渭冚o助化療的預(yù)后，未獲得廣泛認(rèn)可。因此,我們開展了早期宮頸癌中危患者輔助化療與同步放化療預(yù)后的前瞻性隨機(jī)對照研究，以了解中?；颊卟扇⌒g(shù)后化療是否安全有效。

1 資料與方法

1.1 病例資料

2009年1月—2015年10月共有190例ⅠB1～ⅡA期宮頸鱗癌患者入組本研究。

入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床分期ⅠB～ⅡA 期（FIGO2009）;（2）無生育要求，且在我院行宮頸鱗癌廣泛根治性切除術(shù)（QM-C1或C2），術(shù)后恢復(fù)好；（3）術(shù)后病理滿足：宮頸鱗狀細(xì)胞癌，且術(shù)后病理提示含有一種或一種以上中危因素，無高危因素者；（4）術(shù)后美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能評分0～2分；（5）術(shù)后腫瘤標(biāo)志物在正常范圍內(nèi)；（6）肝、腎、骨髓功能正常。

排除標(biāo)準(zhǔn)如下:（1）臨床分期是ⅠA、ⅡB、Ⅲ及Ⅳ期（FIGO2009）；（2）二重癌，或既往有放療、化療史；（3）有骨髓貯備不足、肝腎功能異常、一般情況衰竭、嚴(yán)重感染等放療、化療禁忌證；（4）術(shù)后病理：宮頸非鱗狀細(xì)胞癌或有復(fù)發(fā)高危因素；（5）合并妊娠、冠心病、先天性心臟病、中重度貧血等合并癥；（6）精神障礙，不能配合者；（7）術(shù)后患者恢復(fù)差，或未能按時返院繼續(xù)治療者。

所有患者均簽署知情同意書。本研究經(jīng)廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 隨機(jī)分組及治療方案

滿足入組標(biāo)準(zhǔn)的患者按1:1比例被隨機(jī)分為二個治療組：（1）同步放化療組（concurrent chemoradiotherapy,CCRT）：術(shù)后4～6周開始盆腔外放射，界限：上界在L4椎體下緣，下界在閉孔下緣，兩側(cè)為真骨盆外2 cm，前界在恥骨結(jié)節(jié)后1 cm，后界在骶骨前平面。采用醫(yī)學(xué)直線加速器6 MV常規(guī)分割法外照射：2 Gy/次，每天1野1次，5次/周，共23次，盆腔劑量為46 Gy?；煵捎勉K類單藥，在放療第l天開始，間隔7天，共4個療程，順鉑35 mg/m2;（2）單純化療組（chemotherapy group,CT）：術(shù)后4～6周開始行TP（紫杉醇135 mg/m2d1+順鉑75 mg/m2）方案全身化療，間隔21天，共4個療程。

1.3 評估及隨訪

主要研究終點(diǎn)為3 年無進(jìn)展生存率（progression-free survival,PFS），次要研究終點(diǎn)包括總生存率（overall survival,OS）、局部復(fù)發(fā)率/遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率、輔助治療的相關(guān)不良反應(yīng)。PFS定義為從入組至最初出現(xiàn)影像學(xué)和（或）病理學(xué)疾病進(jìn)展證據(jù)、因其他原因所致死亡或末次聯(lián)系的時間間隔。OS定義為從入組至死亡或末次聯(lián)系的時間間隔。盆腔及陰道復(fù)發(fā)/進(jìn)展為局部復(fù)發(fā)/進(jìn)展，局部之外的其他部位復(fù)發(fā)/進(jìn)展均為遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)/進(jìn)展。術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)腫瘤為未控，1年后出現(xiàn)腫瘤為復(fù)發(fā)。根據(jù)美國國立癌癥研究所常見毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria,NCI-CTC）評估輔助治療的不良反應(yīng)，即0～4分評價?；颊哂谥委熃Y(jié)束后2年內(nèi)，每3～6月進(jìn)行一次隨訪，2年后每6～12月進(jìn)行一次隨訪。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

生存數(shù)據(jù)均根據(jù)意向性治療原則進(jìn)行分析?；颊邔πg(shù)后輔助治療的臨床反應(yīng)及不良反應(yīng)則根據(jù)實(shí)際接受的治療及檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS16.0軟件，χ2檢驗(yàn)分析計(jì)數(shù)資料。成組t檢驗(yàn)分析連續(xù)性數(shù)據(jù)（年齡、腫瘤大?。ann-Whitney U檢驗(yàn)分析不滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料（腫瘤大?。Ｉ媛视?jì)算和生存曲線比較采用Kaplan-Meier生存分析法，生存率差異比較采用Log rank檢驗(yàn)。采用Cox回歸分析評估影響生存的獨(dú)立預(yù)后因素。本研究中所有P值均為雙側(cè)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。死亡病例均標(biāo)記為完全數(shù)據(jù)，對隨訪期間失訪病例、末次隨訪時仍存活病例，統(tǒng)計(jì)分析時均按截尾數(shù)據(jù)處理。

2 結(jié)果

2.1 基線評估

兩組患者的基線數(shù)據(jù)分布均衡，見表1。兩組臨床參數(shù)、病理參數(shù)均有可比性。患者年齡31～70歲，平均年齡47歲。

表1 180例ⅠB～ⅡA期宮頸鱗癌患者臨床病理參數(shù)Table 1 Clinicopathological parameters of 180 patients with stage ⅠB-ⅡA cervical squamous cell carcinoma

2.2 不良反應(yīng)

主要的近期不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性及胃腸道不良反應(yīng)。CCRT組易出現(xiàn)G3/4期的不良反應(yīng)，其中CCRT組發(fā)生率為10.11%，CT組為3.30%，經(jīng)對癥治療后可逐漸恢復(fù)，總體而言血液學(xué)不良反應(yīng)可以接受，但胃腸道反應(yīng)較重，患者生活質(zhì)量差，5例因反應(yīng)劇烈暫停放療1周，CCRT組出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率為17.98%，CT組為4.4%。兩組血液學(xué)及胃腸道不良反應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.019,P=0.000），見表2。化療相關(guān)的惡心、嘔吐及神經(jīng)毒性較輕微且易于處理，未出現(xiàn)化療相關(guān)的腎毒性、肝損害及過敏反應(yīng)。CCRT組出現(xiàn)放療相關(guān)反應(yīng)，包括直腸炎、皮炎、膀胱炎、下肢水腫，發(fā)生率分別為11.24%、5.62%、3.37%、2.25%。

表2 CT和CCRT組近期不良反應(yīng)Table 2 Recent side effects of CT and CCRT groups

2.3 生存情況

隨訪4～83月，中位隨訪36.7月，失訪10例，共180例（隨訪率94.7%）患者可評估療效。29例復(fù)發(fā)，24例死亡。兩組間局部復(fù)發(fā)率（P=0.317）及遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率（P=0.224）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。CCRT組及CT組的3年P(guān)FS分別為89.6%及84.5%；5年P(guān)FS分別為80.2%及77.0%（P=0.562），見圖1A。3年OS分別為92.9%、89.1%，5年OS分別為83.1%、77.8%（P=0.712），見圖1B。PFS及OS在兩組間亦無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表4。

表3 兩組患者復(fù)發(fā)率比較Table 3 Comparison of recurrence rates between two groups

表4 兩組生存時間的比較Table 4 Comparison of survival time between two groups

圖1 兩組無進(jìn)展生存期(A)和總生存時間(B)的對數(shù)曲線Figure 1 Logarithmic curves of PFS(A) and OS(B) of CT and CCRT groups

3 討論

早期宮頸癌經(jīng)根治術(shù)后可達(dá)到手術(shù)完全緩解，但仍有10%～20%患者術(shù)后未控或復(fù)發(fā)，因此有必要對宮頸鱗癌中?；颊哌M(jìn)行術(shù)后輔助治療[4]。唐秋等回顧性分析了行廣泛性子宮切除術(shù)＋盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)的早期（ⅠB～ⅡA 期）宮頸癌患者臨床資料，從中篩選出術(shù)后病理為鱗狀細(xì)胞癌，伴有以下2～3個中危因素（淋巴脈管間隙浸潤、腫瘤浸潤深度＞1/2或腫瘤大?。? cm）的患者，其中單純放療組80例，同步放化療組137例。分析結(jié)果認(rèn)為同步放化療能夠改善術(shù)后伴有2～3個中危因素的早期宮頸癌患者預(yù)后，且急性骨髓抑制可耐受[5]。吉維等比較不同治療方式對伴中危因素的Ⅰ～ⅡA期宮頸癌患者的生存差異，回顧性分析伴中危因素的323例宮頸癌術(shù)后患者，比較觀察（NT）、單純化療（CT）、放療（RT）及同步放化療（CCRT）方式對生存的影響，認(rèn)為僅有1個中危因素時，RT也能改善預(yù)后；伴有≥2個中危因素時，CCRT更能改善患者的預(yù)后[6]。

根據(jù)多項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，NCCN臨床實(shí)踐指南提倡對子宮頸癌根治術(shù)后具有中危因素患者行輔助放療或者含鉑類藥物的同步放化療。Sittidilokratna等[7]認(rèn)為早期宮頸癌術(shù)后存在兩個中危因素時需同步放化療。同步放化療的療效已被大多數(shù)學(xué)者認(rèn)可，并長期應(yīng)用于臨床，然而目前已有少量報(bào)道顯示，術(shù)后單純化療對早期宮頸癌伴中危因素患者亦安全有效[8]。研究早期宮頸癌中?；颊吆侠淼木C合治療模式是進(jìn)行規(guī)范化、個體化治療的基礎(chǔ)，對提高早期宮頸癌療效、降低復(fù)發(fā)概率及改善患者生活質(zhì)量有重要意義。本研究通過隨機(jī)對照比較180例早期中?；颊咝g(shù)后單純化療與同步放化療的預(yù)后，在臨床參數(shù)、病理參數(shù)、治療相關(guān)不良反應(yīng)、預(yù)后危險因素及治療模式等方面進(jìn)行分析，認(rèn)為宮頸癌手術(shù)及術(shù)后化療對于有復(fù)發(fā)中危因素的ⅠB～ⅡA期患者是一種可行的治療選擇，患者可耐受手術(shù)聯(lián)合單純化療的并發(fā)癥和不良反應(yīng)。

化療不但可縮小瘤體，有利于腫瘤的完整切除，而且能降低癌細(xì)胞活力、消滅微轉(zhuǎn)移灶、減少術(shù)中播散及術(shù)后轉(zhuǎn)移，有利于改善中?；颊叩男g(shù)后生存質(zhì)量、降低復(fù)發(fā)概率；術(shù)后同步放化療可改善局部控制率及提高無瘤生存率和總的生存趨勢[2-3]。本研究中，同步放化療組的生存率與輔助化療組無明顯差異（P＞0.05）。Hosaka等[9]獨(dú)立開展的臨床研究也發(fā)現(xiàn)中?；颊邌渭兓熍c放化療的預(yù)后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Song等[2]研究指出宮頸癌患者術(shù)后行同步放化療后Ⅲ、Ⅳ級的血液毒性明顯增加。Ryu等[10]認(rèn)為早期中?；颊咝行g(shù)后同步放化療可能導(dǎo)致過度治療，影響患者生活質(zhì)量。以上結(jié)論與本研究的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果一致。針對中危患者行根治術(shù)后輔助治療的方案，在保證療效的前提下，也需考慮到并發(fā)癥、不良反應(yīng)及患者意愿[11]。隨著患者對生活質(zhì)量要求的提高，選擇化療作為輔助治療越來越多，術(shù)后單純化療可以避免術(shù)后放療帶來的不良反應(yīng)（特別是陰道變窄、彈性降低，放射性腸炎及淋巴水腫等），而且化療后復(fù)發(fā)多為盆腔復(fù)發(fā)，盆腔復(fù)發(fā)可以通過放療完全緩解。相反，因?yàn)榉暖煹姆e累作用，導(dǎo)致宮頸癌CCRT后的復(fù)發(fā)患者，再次治療方案的選擇空間受限。

本前瞻隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示，ⅠB～ⅡA期宮頸鱗癌術(shù)后伴中危因素患者單純化療與同步放化療的療效無顯著差別，但不良反應(yīng)較同步放化療顯著減少。因此，術(shù)后單純化療可作為此類患者的一種輔助治療方案。