吲哚菁綠熒光腹腔鏡下根治性前列腺切除術5例報告并文獻復習

柯鑫文 陳博文 韓偉偉 萬志華 昌磊 李忠遠 朱晨曦 舒博

前列腺癌是老年男性泌尿生殖系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤，外科手術是目前公認可能治愈早、中期前列腺癌最有效的方式之一。隨著微創(chuàng)技術的發(fā)展，腹腔鏡下根治性前列腺切除術(laparoscopic radical prostatectomy, LRP)逐漸替代傳統(tǒng)的開放手術成為治療前列腺癌的主流術式。其中盆腔淋巴結清掃是LRP的重要組成部分，它有助于明確淋巴結的疾病狀態(tài)，指導術后是否需要輔助治療。目前臨床上檢測淋巴結轉移常用的方法包括CT、MRI及PET/CT，通過淋巴結的直徑(通常以8 mm作為標準)來判斷是否發(fā)生轉移，其準確率有限。即使是PET/CT，可以將盆腔淋巴結轉移的檢出率提高到69.7%，仍然有30%的淋巴結會漏檢[1]。而且這些影像學手段僅用于術前的臨床分期，對于術中實時評估淋巴結的狀態(tài)作用有限，導致LRP術中可能存在陽性淋巴結的遺漏。

吲哚菁綠(indocyanine green, ICG)是一種水溶性的近紅外熒光造影劑，于1955年由美國柯達公司研發(fā)，最初主要用于醫(yī)療影像，隨著研究和認識的深入，于1959年由美國FDA批準用于疾病的診斷[2]。ICG在水溶液中可自然分解為無色的衍生物，在人體內可與血液或組織中的蛋白結合，通過波長600～900 nm的近紅外光激發(fā)照射下發(fā)出綠色熒光，在組織中的穿透深度為1～5 cm，其擁有吸光度高、安全性好、無輻射及價格便宜的優(yōu)勢，目前常用于眼底血管造影、評估肝功能、確定心輸出量及淋巴結活檢等，近年來在泌尿外科內鏡手術中也逐漸顯示出它的優(yōu)勢。

ICG在實體瘤中既具有熒光效果，又具有高通透性和滯留效應，特別是對于前列腺癌的轉移淋巴結示蹤效果較好[3]。利用這些特性，LRP術中將ICG注射到前列腺組織中，通過淋巴引流，ICG可與轉移的淋巴結快速結合，并在熒光腹腔鏡模式下發(fā)射綠色熒光。

現(xiàn)回顧性分析武漢市中心醫(yī)院泌尿外科2020年5月至2020年6月使用ICG引導的熒光腹腔鏡下行LRP+超擴大盆腔淋巴結清掃(super extended pelvic lymphadenectomy, sePLND)治療的5例局部晚期前列腺癌患者的臨床資料，探討熒光腹腔鏡在盆腔淋巴結清掃中的應用價值，并結合相關文獻總結該顯影技術的特點。

對象與方法

一、研究對象

本研究共納入5例患者，年齡62～75歲，平均69.4歲；體重指數(shù)19.3～26.2 kg/m2，平均22.6 kg/m2；初診PSA值10.7～48.0 ng/ml，平均23.7 ng/ml。所有患者術前均在全麻直腸超聲引導下經(jīng)會陰前列腺穿刺活檢，且病理證實為前列腺腺泡腺癌，Gleason評分7～9分，平均7.6分。術前常規(guī)影像學檢查(CT、MRI及骨掃描)均未發(fā)現(xiàn)遠處淋巴結、骨及內臟轉移。

二、ICG的配制及熒光腹腔鏡系統(tǒng)

將1支ICG染料(丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責任公司生產(chǎn)，25 mg)溶于10 ml滅菌注射用水中配制成濃度為25 mg/ml的ICG溶液備用(術前行ICG皮試均陰性)。PINPOINT熒光腹腔鏡系統(tǒng)(加拿大Novadaq Technologies Inc公司生產(chǎn))主要由熒光攝像頭、視頻處理器、顯示器及錄放機等部分組成，可同時提供實時內鏡可見光和近紅外熒光成像。

三、手術步驟

與常規(guī)LRP+sePLND的手術順序不同，本組病例術中先在熒光腹腔鏡白光模式下充分分離、暴露前列腺，然后用腹腔鏡專用的G27注射針頭抽取0.4 ml ICG溶液，經(jīng)Trocar進入腹腔內，在前列腺的2、3、9、10點方向向腺體內分別緩慢注射0.1 ml顯影劑(圖1)，針尖進入深度為1～2 cm，拔針時用雙極電凝鉗對穿刺點行局部電凝，防止染料外溢污染視野(圖2)，片刻后淋巴結即可顯示綠色熒光，采用常規(guī)與ICG引導相結合的方式行sePLND，即先在白光模式下行超擴大淋巴結清掃(髂內、髂外、閉孔、骶前及髂總)，每隔5 min切換成熒光模式觀察顯影情況，約30 min后，將熒光腹腔鏡模式從白光模式轉換成綠色熒光模式，對顯影的可疑陽性淋巴結(圖3)逐個清掃。

圖1 進針注射ICG溶液圖2 注射完ICG溶液后準備拔針圖3 在不同模式熒光腹腔鏡下可疑盆腔淋巴結圖像，左側從上到下依次為白光模式、黑白模式、熒光模式

結 果

本組5例患者均順利完成手術，其中有1例術中發(fā)現(xiàn)直腸前壁受侵犯，在完全切除前列腺、精囊及直腸前壁腫物后請胃腸外科會診，行乙狀結腸造口術。5例患者術中均成功顯影，其中有1例淋巴結顯影者術后病理提示為淋巴結陽性。

術前臨床分期cT3a期3例，cT3b期2例；術后病理分期pT3a期1例，pT3b期3例，pT4N1期1例。手術時間240～360 min，平均294 min；清掃的淋巴結數(shù)量14～23枚，平均17枚，其中淋巴結陽性1例，陽性淋巴結個數(shù)占清掃總數(shù)的5.9%(5/85)。5例患者均未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，有1例患者術后出現(xiàn)淋巴漏，經(jīng)保守治療后好轉。所有患者均未出現(xiàn)ICG相關的并發(fā)癥，術后均接受輔助ADT治療。隨訪6個月，1例患者出現(xiàn)生化復發(fā)，繼續(xù)內分泌治療，均未出現(xiàn)臨床復發(fā)。

討 論

淋巴結轉移是前列腺癌根治術(radical prostatectomy, RP)后生化復發(fā)的主要原因之一。有研究者統(tǒng)計，T3b～T4期前列腺癌RP術后有56.7%的患者發(fā)生淋巴結轉移，而同期行擴大盆腔淋巴結清掃(extended pelvic lymphadenectomy, ePLND)可清除77%的陽性淋巴結[4]。根據(jù)2020年歐洲泌尿外科協(xié)會(EAU)前列腺癌診治指南，對于淋巴結轉移風險>5%的中危和所有高危前列腺癌推薦行RP+ePLND，可以獲得更準確的病理分期，更好地控制腫瘤病灶，可能改善患者的遠期預后。Abdollah等[5]報道對于中、高危前列腺癌，RP+ePLND能顯著改善患者腫瘤特異性生存率，降低生化復發(fā)率。有研究指出，對于部分前列腺癌患者，ePLND可以達到治愈目的[6-7]。近些年來，隨著PSA篩查的普及，更多的局部晚期前列腺癌被發(fā)現(xiàn)，腫瘤分期較高，淋巴結轉移風險也隨之升高，因此對于局部晚期前列腺癌，部分學者建議行sePLND。清掃范圍的擴大可以最大限度清除陽性淋巴結，但同時也會增加尿失禁、淋巴漏及周圍臟器或血管損傷的發(fā)生幾率[8]。為了精確清除足夠多的陽性淋巴結，同時盡可能減少術后淋巴漏的發(fā)生，術中實時動態(tài)顯示淋巴結的疾病狀態(tài)有可能達到這一目的。

ICG是一種無毒無輻射的三碳菁染料，其在人體內半衰期較短，為3～4 min，主要經(jīng)肝臟代謝并由膽道排出體外。它具有良好的安全性，鮮有不良反應報道，因此廣泛應用于各種疾病的臨床診斷和治療。在國內，ICG目前已廣泛應用于肝膽外科手術，它可以輔助外科醫(yī)生實現(xiàn)更精準的組織分離和切除，減少不必要的副損傷，提高手術效率，近年來在泌尿外科手術中也逐漸受到重視。劉承宗等[9]嘗試在ICG引導下行機器人輔助腹腔鏡下腎腫瘤的保留腎單位的腎部分切除術，術中靜脈注射ICG水溶液，1 min內通過近紅外熒光攝像頭可探測到熒光，腫瘤組織在紅外視野下顯示低熒光，而周圍正常腎實質顯示高熒光。在動脈分支選擇性阻斷時，紅外熒光的顯影可以評估腎臟缺血范圍和明確阻斷效果，其中腎缺血區(qū)表現(xiàn)為暗區(qū)，充盈良好的腎實質表現(xiàn)為熒光區(qū)；此外，ICG應用于陰莖癌前哨淋巴結活檢[10]、腎上腺腫瘤切除[11]及腎移植[12]等也有相關報道。

據(jù)文獻報道，在RP術中ICG實時顯影技術可用于追蹤可疑陽性淋巴結，有助于術中前哨淋巴結的活檢及指導盆腔淋巴結的清掃[13]。目前RP術中注射ICG指導盆腔淋巴結清掃有3種方式：術前經(jīng)直腸超聲引導下經(jīng)會陰注射、膀胱鏡引導經(jīng)尿道注射和腹腔鏡術中經(jīng)皮注射。Jeschke等[14]在探討ICG在LRP中對于盆腔淋巴結顯影的應用研究中描述了經(jīng)直腸超聲引導下經(jīng)會陰將ICG注射到膀胱后壁與直腸前壁之間，順著淋巴結引流，顯影劑30 min可到達髂血管平面，不僅可以實時顯示潛在轉移淋巴結，而且可以顯示淋巴管，提高了淋巴結清掃的效率。Manny等[3]通過研究對比了3種注射ICG的方式，結果顯示，在成本、手術時間、手術效率及染料外溢方面，腹腔鏡術中經(jīng)皮注射明顯優(yōu)于另外兩種方式。本研究中，所有患者的注射方式采取的也是腹腔鏡術中經(jīng)皮注射，整體手術時間沒有明顯延長。因為前列腺注射ICG后約30 min盆腔淋巴結才能顯影，所以我們采取超擴大聯(lián)合ICG引導的盆腔淋巴結清掃，盡管顯影前清掃淋巴結的時間沒有變化，但顯影后在綠色熒光的導航下清掃的時間比常規(guī)白光腹腔鏡有所縮短。國內王喻等[15]單中心、前瞻性比較了熒光腹腔鏡與高清腹腔鏡LRP+ePLND治療局部高危前列腺癌的療效，該研究采用的是術前30 min經(jīng)直腸超聲引導下經(jīng)會陰注射ICG，術中所有患者均成功顯影。究竟哪種注射方式更優(yōu)，有待更多大樣本、多中心、前瞻性隨機對照研究進一步證實。

ICG在盆腔淋巴結清掃中對于淋巴結顯影的敏感度很高，盡管正常的淋巴結和淋巴管也可與ICG結合，在近紅外光激發(fā)下發(fā)出綠色熒光，但是轉移的淋巴結不會被漏掉。Manny等[3]報道了50例使用ICG引導的機器人輔助腹腔鏡前列腺根治性切除+盆腔淋巴結清掃術，所有患者均成功顯影，患者中位年齡為66歲，T3分期及以上的患者有21例，清掃的平均淋巴結數(shù)量為14.16枚，與術后病理結果進行比對，該技術的敏感度為100%、特異度為75%、陰性預測值為100%。國內王喻等[15]開展的前瞻性對照研究共納入51例局部高危前列腺癌患者，其中研究組(熒光腹腔鏡組)與對照組(高清腹腔鏡組)分別為21、30例，術中所有患者均成功顯影，清掃的淋巴結總數(shù)分別為583、663枚，其中每例患者清掃的淋巴結數(shù)量分別為(27.7±5.6)和(22.1±5.6)枚，研究組未發(fā)生淋巴漏，對照組有4例出現(xiàn)淋巴漏，兩組之間差異均有統(tǒng)計學意義。兩組清掃的陽性淋巴結例數(shù)分別為8例(占38.1%)和9例(占30.0%)。術后平均隨訪20個月，兩組生化復發(fā)率分別為4.7%、26.7%，研究組無臨床復發(fā)，對照組有4例(13.3%)出現(xiàn)臨床復發(fā)，兩組差異均無統(tǒng)計學意義。本研究共納入5例患者，術中盆腔淋巴結均成功顯影，清掃的淋巴結總數(shù)為85枚，每例平均清掃17枚，陽性淋巴結例數(shù)為1例(占20.0%)，陽性淋巴結個數(shù)占清掃總數(shù)的5.9%(5/85)，術后隨訪6個月，有1例患者出現(xiàn)生化復發(fā)，該患者術中發(fā)現(xiàn)直腸前壁侵犯，術后一直接受輔助內分泌治療，復查PSA為1.82 ng/ml，尚未發(fā)現(xiàn)臨床復發(fā)，仍在繼續(xù)接受內分泌治療。湯建兒等[16]回顧性分析了該機構開展的8例ICG引導的熒光腹腔鏡在根治性膀胱切除術+盆腔淋巴結清掃中的應用，8例中有6例淋巴結成功顯影，其中術后3例陽性淋巴結患者均有熒光顯影。綜上研究，可見ICG引導的熒光腹腔鏡在盆腔淋巴結清掃術中顯影的敏感度比較理想，陽性淋巴結均能成功顯影，但特異度還有待提高。

ICG引導的LRP+sePLND安全性較高，可以實時顯影盆腔淋巴結，尤其適合輔助可疑陽性淋巴結的清掃，一定程度上減少了不必要的淋巴結清掃，提高了手術效率，同時降低了淋巴漏的發(fā)生率。但該技術也有不足之處，如術中注射顯影劑時稍有不當，會不可避免地出現(xiàn)顯影劑外溢，造成熒光腹腔鏡下術野的污染。鑒于我們目前開展的ICG引導的熒光腹腔鏡下LRP+sePLND手術例數(shù)較少，還需后續(xù)大量的病例進一步驗證。